医疗器械临床研究中性别相关数据的评估：行业与FDA工作人员指南

Evaluation of Sex-Specific Data in Medical Device Clinical Studies - Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff

发布日期：2025-03-31

状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket、Good Clinical Practice (GCP) 案卷号：FDA-2011-D-0817

官方来源

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/evaluation-sex-specific-data-medical-device-clinical-studies-guidance-industry-and-food-and-drug PDF：https://www.fda.gov/media/82005/download

INFO

本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。

官方文件全文

本指南代表了美国食品药品监督管理局FDA目前对这一专题的想法。它没有规定任何人的任何权利,对FDA或公众没有约束力。您可采取另一种方式,即满足适用的法规和条例的要求。为了讨论另一种办法,请与标题页所列FDA工作人员或负责本指南的办公室联系。

I. 简介

该文件为研究和评价医疗器械临床研究中按性别划分的数据提供了指导。本指南的目的是概述FDA对性别特定病人入学、数据分析和报告研究资料的期望。其主要意图是通过鼓励按性别适当注册参加医疗器械临床研究,提高关于男女医疗器械性能的现有数据的质量和一致性;此类研究的数据应按性别进行适当分析。这种信息可以对病人及其医疗提供者以及临床研究人员和其他人有益。 该指导的具体目标是:1)鼓励在研究设计阶段考虑性别和相关共变(如身体大小、形态形态等);2)为学习设计和行为提供了建议,以鼓励男女学生适当入学(例如:(b) 适当时,在比例上一般代表疾病分布的人口组成情况;3) 概述了建议对研究数据进行按性别区分的统计分析,并提供一个框架,用于在解释总体研究结果时考虑按性别区分的数据;4) 具体说明FDA期望在已核准或已结清的医疗器械的摘要和标签中报告按性别划分的资料。 总的来说,FDA的指南文件没有规定法律上可以执行的责任。 相反,本指南目前对一个专题的想法,只应视为建议,除非引述具体的规章或法规要求。在FDA的本指南中使用这个词意味着建议或建议某种东西,但并不要求。

II. 范围

本指南适用于需要临床信息以支持上市前申报的器械,包括上市前通知(510(k))、上市前批准(PMA)申请、De Novo分类请求或人道主义器械豁免(HDE)申请。本文所载建议(如适用)也适用于批准后研究(PAS)提交,以及依据《联邦食品、药品和化妆品法》(FD&C法)第522节开展的上市后监测研究。 1 咨询整个FDA在临床试验中收集种族和族裔数据的行业指南,该指南于2016年9月发布。 例如,某些OB/GYN和泌尿器械可能打算用于单一性别人口,因此,对这些器械的研究预计不会解决结果中性别差异的可能性。一些体外诊断(IVD)器械的临床研究对已查明的残留样本进行,因此可能无法获得人口资料,因此,在这种情况下,不可能评价按性别划分的数据。 FDA建议使用本指南文件作为FDA其他指导的补充,特别是任何具体器械的相关指导。建议与FDA主要审查司协商。

III. 背景

本指南所述的某些要素在过去的FDA条例和/或政策中都得到强调。近几十年来,FDA以及整个医疗界对妇女临床研究的看法已发生变化。 在制订本指南中阐述的政策之前,FDA公开征求各种专家和利益攸关方对医疗器械临床研究中妇女的研究和评价的意见。政府各机构、医生专业协会、病人倡导团体参加了一次公共讲习班,讨论如何克服障碍,了解性别差异对临床结果的影响,2008年12月9日FDA器械和放射健康中心(CDRH)和一家工业贸易协会共同主办了第二次公开会议,以促进讨论,预期FDA将就此发表准则。 2 本指南文件反映了这些论坛和其他公共论坛以及随后的机构内部讨论提出的建议。其目的是就设计和开展临床研究提供指导,以改进关于经批准的新医疗器械安全和有效性的性别信息。

A. 为什么考虑性别差异?

某些医疗产品在女性和男性之间得到了不同的反应。 差异可能归因于内在因素(例如遗传学、荷尔蒙、身体大小、性别生理特征)、外在因素(例如饮食、社会文化问题、社会-经济、经济、社会-经济、社会、经济、经济、社会、经济、经济、社会、社会、经济、经济、社会、社会、社会、经济、经济、社会、社会、或这些因素之间的相互作用。例如,可能存在某种性别特有的医疗条件,在学习招聘和报告结果时应考虑这些条件。 与女性性别相关的差异(例如,大小、年龄、同时发病、过去怀孕)可能造成安全性、有效性、有效性、性能、性、性能、性、性能、性与荷尔蒙变化有关的波动(例如青春期开始、月经周期、更年期、月经周期、月经期等)口服避孕或荷尔蒙替代疗法的使用)可与临床结果相互作用。此外,月经周期还伴有新陈代谢中由合流介导的差异或流体平衡的变化,这些变化可能导致受体内部的变异。 以下是性别差异影响FDA监管考虑的例子:

1. 通风辅助器械(VADs)提供机械循环支持 对下一代VAD的研究显示,在使用研究用器械治疗的病人中,发现与性别有关的女性或同性(身体表面,BSA)与女性的中风率高于男性(18%对6%)有关。与男子相比,妇女出血和感染率也呈上升趋势。存活的主要效果(心脏移植或180天支持,同时被列为器官共享联合网络1A/1B移植)似乎没有差别。这些结论的力度受到抽样规模的多少限制(150名男子和44名妇女)。 委员会建议进行批准后研究,包括充分收集性别和身体表面数据,以确定在器械性能方面是否存在差异。(轨道心电图二,安全和有效性摘要:[参见原文脚注])
2. 提供2台 功能。作为可植入的心血管除颤器,它能感应危险的异常心脏节奏,然后产生震荡以阻止异常的节奏,允许正常的节奏恢复。 作为心脏同步疗法,它可以产生小的电脉冲 来协调左、右心室的击打 以便它们能更有效地合作 在整个身体抽血在一项研究中仅在疾病综合防治之后,CRT-D疗法(其效益被定义为因所有原因死亡或第一次心脏病发病综合终点的减少)对妇女的益处就大于男子(77%对42%)。左套装分块块(LBBB)是心脏电导紊乱的标志,与接受CTT的病人受益更大有关;本研究中,女性的LBBB比例明显高于男性(87%对65%)。这些调查结果被认为是探索性的,因为针对不同性别的分析是临时性的。在植入后91天内,与系统有关的无并发症生存的主要安全结果似乎没有差别。FDA咨询委员会建议进行两项批准后研究,其中包括充分收集关于治疗对符合批准指示的病人的影响的数据。
3. 臀部恶化会导致疼痛、僵硬或走路困难。 这些症状与保守治疗不相适应,例如物理治疗,可以建议病人接受完全更换臀部(THR)或臀部再造。作为这种治疗的一部分病人可以接受“金属-金属”胸部植入,该器械的“球和插座”都是用金属制成的。 3 3 金属-金属臀部植入。 2012年6月(最新更新1/17/2013)矫形和康复器械咨询小组开会,讨论MM运动的臀部植入器的临床性能以及相关的不利事件,包括早期器械故障和需要做手术修改。 4 2012年4月,矫形和康复器械小组会议材料。0. 器械/医疗器械 咨询委员/矫形和康复咨询委员/意见小组/Ucm309184.htm (最新更新版03/30/2017) 发现性别修订率的THR和臀部再造研究显示,大多数研究显示,女性在植入3-5年之后的修改率较高。在THR研究中,按性别分类的修订率从妇女2.7%到19.8%不等,而男子为0和14.6%。在再生研究中,按性别划分的修改率在妇女为0-27.6%,男子为1.4%和8.97%。 5 FDA执行摘要备忘录。《金属金属内软膜植入系统》,2012年6月27日至28日。 302.pdf 按性别划分的修订率差异和这些差异的依据,是整个小组讨论中反复出现的关切问题。从这一信息来看,FDA对整形外科医生的建议包括,妇女可能面临增加器械磨损和(或)当地组织反应不良的风险,应更密切地予以关注。

B. 妇女参与临床研究

从历史上看,妇女在许多临床研究中的代表性不足或被排斥在外。这导致妇女及其医生缺乏关于许多治疗和诊断程序的风险和好处的信息。

1. 妇女缺乏可用数据 美国临床试验中妇女代表性问题最初出现在毒品方面。FDA和许多医学和科学界人士建议,将“有生育潜力”的妇女排除在毒品研究之外,以保护胎儿免受未知毒品的危害。卫生、教育和获益部,“对药物临床评估的一般考虑,HEW(FDA) 77-3040”(政府印刷局,华盛顿)(1977年9月)) 然而,这项政策有助于“损害妇女可获得的保健信息的质量以及她们得到的保健”。 7 妇女健康。《公共卫生服务工作队关于妇女健康问题的报告》,《公共卫生报告》,1985年1月至2月;第100(1):73至106页。 政府问责局(问责局)审计了提交给FDA的临床研究信息,以支持药物营销应用,1992年的一份报告指出,妇女代表人数严重不足,在不到50%的药物研究中进行了按性别划分的数据分析。2001年总署关于FDA审查的药物研究的一份报告发现,妇女占入学总人数的52%。但所审查的研究文件约有30%没有按性别报告结果,近40%没有报告入学人口。 8 8 美国总审计局,《妇女健康:妇女在新的药物试验中有足够的代表,但FDA监督需要改进。([参见原文脚注] 编辑:2001年) 此后,各项研究表明,在药物研究中纳入妇女和按性别分类的分析与报告方面有所改进。 9 Poon R, Khanijow K, Umarjee S, Fadiran E, Yu M, 9 Poon R, Khanijow K, Umarjee S, Fadiran E, Yu M, 5, 6,Zhang L,Parekh A. 妇女参与FDA2007年核准的新分子实体药物和生物学临床后期试验并进行性别分析
2. Js 妇女健康(Larchmt),2013年7月;22(7):604-16,Epub,2013年6月14日。 在医疗器械研究中,2009年对心血管PMAs进行的一次评价显示,一些关键性研究显示,据报告,性活动平均招收了33.9%的妇女。Mallis E、Zuckerman BD、Zimmerman BA、Maisel WH. 新心血管器械前期临床评估:提交美国食品药品监督管理局的《2000-2007年上市前临床研究质量分析》,Am J 治疗学,2009年。
3. 阻碍妇女入学的障碍 妇女接受临床研究的可能性较低。在某些产品领域,妇女参加临床研究的比例持续较低,原因很多。2008年6月FDA讲习班提出的一些关键原因包括:对妇女参与临床研究的主要障碍缺乏了解;

• 担心女参与者怀孕后会给胎儿带来后果(如放射评估或伴随的药物治疗的影响);
• 可能不需要确定研究对象的包容/排斥标准(例如年龄上限)可能无意中排斥妇女;缺乏对疾病病理学和病理生理学差异的了解,可能导致妇女诊断不足和转诊不足;
• 调查并赞助避免女性病人,因为人们认为征聘她们需要更多的时间和金钱;
• 家庭责任限制了妇女投入时间进行学习后续行动的能力。 妇女参与器械临床研究的比例较低,部分原因也可能是生产某些医疗器械以适应男女解剖差异的局限性;例如,可能尚未开发出制造较小尺寸或某些可增加妇女使用器械的某些配置的技术。 现有入学率数据表明,在这项研究中,女性入学人数不足;鼓励申办者调查未入学的原因,并考虑第四.B.1节中的办法,以提高入学率。评估人口分布在不同关键时间点(例如筛查、筛查、普查、在评估研究纳入/排除标准之后,在同意之后,以及在各种后续时间点)。如果在对包容/排斥标准进行筛选后,妇女的比例显著下降,这可能意味着可能需要审查研究标准,以减少不适当、无意地排斥妇女的现象。同样,不包括身体面积较小的病人的截断值,可能排除了可能从治疗中受益的很大一部分女性病人。消除这种排斥(全部或部分或通过平行群体研究)可以提高妇女在总体研究中的参与率。有关在研究筛选、入学、后续行动可深入了解如何大幅度减少妇女以及研究参与者的其他分组入学障碍(例如:在后续访问时间安排方面的灵活性,同时考虑到在任用期间提供儿童保育或老年护理服务)。可根据人口分布信息修改研究规程和知情同意,同时向IRB和FDA发出适当通知并得到其批准。必要时。 11 国家精神卫生研究所编写了一份资料文件(“在准备临床研究研究时考虑招聘和留用问题要点”),其中概述了可影响临床征聘和保留的共同问题,以及解决这些问题的战略。 或与学术和合同研究组织进行讨论,在确定最适于在人口群体方面实现适当入学的做法时,在确定这类做法时,要考虑高入学率的临床研究地点,并提供调查员关于这些技术的培训。 下文第四节B部分讨论了增加包容性战略的具体例子。

IV. 实现适当入学的建议

临床试验必须尽可能酌情包括反映预定人口的人口。为了对一般民众所受待遇的影响作出公正的估计,申办者应计划吸收具有代表性的男女比例(例如:然而,如果疾病科学或以前的临床研究结果表明治疗只对一种性别产生影响,申办者可能需要有意登记足够数量的数量,以支持有效分析(即样本规模足以满足性别特定要求)。 从历史上看,许多医疗器械临床研究没有录取反映受影响人口基本疾病分布的妇女比例。这可能是个问题,因为如果有关分组没有或有限的产品临床经验,检测治疗反应差异的能力就会明显下降。这导致严重缺乏有关妇女使用医疗器械的风险和益处的现有数据。

A. 考虑潜在的性别差异

了解可能与你的器械临床评估相关的潜在性别差异,我们建议您调查,对于您的器械打算治疗或诊断的疾病或状况,性别差异是否存在:12 12 目的是提供基于疾病科学的背景。申办者可考虑提供与年龄、种族、族裔、共同发病率等其他人口群体有关的类似信息。

• 按性别划分的流行率;
• 查明在安全或有效性方面,已知在临床上有意义的性别差异。 如能获得表明性别差异的资料,则应在你的研究和提交文件中列入这些资料,详情见下文各节。FDA认识到,在某些器械开发方案中(例如,那些基于对非识别非附加说明的标本进行测试的方案),这类信息有限。

1. 用于新研究或进行中研究(远程研究设计/早期入学阶段) 请将上述资料列入调查计划风险分析部分(见21 CFR 812.25(c))。我们还建议你在你的研究议定书和调查员培训材料中概述这一信息,解释适当比例妇女入学的重要性。 对于已经根据经批准(或有条件批准)的IDE注册的、妇女入学率不足的研究,FDA和申办者应讨论一条适当的途径,向调查人员传递这一新的信息,而不给研究带来偏见。
2. 完成学业(销售申请阶段) 现有背景资料或临床研究结果表明,存在临床上有意义的性别差异。您应在包含临床调查结果的章节中将此信息作为营销应用程序的一部分列入。这些资料的概要也应列入贵协会的《安全和有效性手册》草案,或510(k)摘要。并在你的标签中注明(详情见下文第六节)。
3. 后期市场研究(PAS或522个PS阶段) 现有背景资料或临床研究结果表明,存在临床上有意义的性别差异。请将这些资料列入临时报告和最后报告的成果部分。如有需要,您还应提交经修订的标签,以纳入这一信息。

B. 研究设计和行为

如第三.B节所述,在医疗器械临床研究中,妇女历来代表人数不足;因此,以下所述方法旨在增加女性在你的研究中的入学人数,然而,在男性代表人数不足的领域(例如:我们建议,如果预期人口也包括男子,则应修改这些方法或其他方法,以增加男子的入学率。

1. 用于新研究或进行中研究(远程研究设计/早期入学阶段) 您应根据第四节提供的背景资料,制定并描述您打算将每一性别的预期比例纳入您的研究的计划。a. (例如,与特定性别的疾病流行率或你所用器械打算治疗或诊断的疾病状况相一致)。为了提高妇女的入学率,可以考虑采取以下所述办法,但应谨慎行事,避免造成偏见或损害数据的有效性。 a. 更便于征聘妇女的目标调查地点(例如妇女诊所)。 b. 考虑替代性交流战略(如妇女健康倡议研究报告13 13 J.Hays等人所使用的,《妇女健康倡议征聘方法和结果》)。Ann Epidemiol 2003;13:S18-S77。 用于研究征聘、知情同意文件和病人材料。 c. 如果妇女可能受益于你的器械,但可能不符合某些入学标准,考虑酌情修订入学标准,或考虑平行组群,以收集妇女使用器械的数据。 d. 负责地让育龄妇女入学,并适当减少风险,以避免在临床试验参与期间怀孕。 e. 列入鼓励某些妇女目标入学的规定(例如,在达到预先规定的比例之前,保持妇女开放入学)。 f. 调查妇女或其他主要人口群体(例如:定期评估所有接受检查但最终未入学学习的病人的筛查日志)。 g. 计划重点努力让妇女接受一项持续访问研究。 14 14 见FDA关于研究用器械豁免临床调查的决定:申办者指南。临床调查员、机构审查委员会、食物和药品管理局工作人员可到 '0'查询关于IDE补充材料的更多信息。

h. 考虑普遍增加征聘和留用的因素,例如社区或地方保健从业人员参与招募或转诊病人,(例如,对运输费用)和介绍参加研究的好处(例如,向主题发送通讯,以保持兴趣)。 一. 一.考虑灵活安排后续访问,在任命期间提供儿童保育或老年护理服务,或允许有各种机会与对象时间表相符,包括夜间和周末。 j. 对于体外诊断检测和诊断器械,包括在截断选择和验证阶段的男女样本。 2. 完成学业(销售申请阶段) 如果现有证据表明,与你的器械在结果(与安全和/或有效性有关)方面可能存在临床上有意义的性别差异,然后应在你们的营销应用中讨论结果,并在现有替代治疗办法的背景下加以考虑,以确定是否需要(为男子和/或妇女)收集更多的数据,以便在该器械销售之前解决一个具有临床重要性的问题。还应考虑结果是否支持一种性别的市场批准,以及另外一种性别的上市前数据收集;或是否支持两性的市场批准,通过上市后研究获得关于观察到的任何性别差异的进一步资料。FDA小组可建议你考虑:a. 计划集中努力,在持续访问研究b中招收妇女和男子。包括鼓励女性或男性某些目标入学的规定(例如,在达到预定比例之前,保持女性开放入学)。 3. 后期市场研究(PAS或522个PS阶段) 您应制定并描述您计划在其研究中注册并保留与您的器械旨在治疗或诊断的疾病类型或条件的性别特定流行程度相一致的男女比例。关于为继续跟踪关键学习组群而设计的批准后研究(PAS),如果上市前研究数据表明存在临床上有意义的性别差异,FDA可以确定有必要对一种性别进行进一步研究。为提高男女入学率,我们建议你采取以下行动:考虑在只针对女性或仅针对男性的研究中,是否有必要对未决问题进行具体的上市后评价,例如:在上市前临床研究中观察到的针对特定性别的信号,或已知的基病或对可能影响安全或有效性的伴随治疗或疗法的反应的性别差异。 b. 目标调查地点,可以更容易地为征聘所需人口提供便利(例如妇女诊所)。 c. 考虑替代性传播战略(如妇女健康倡议研究报告15 15 J.Hays等人所使用的方式)。Ann Epidemiol 2003;13:S18-S77。 用于研究征聘、知情同意文件和病人标签。 d. 定期评估筛查记录,以确定男女或其他主要人口群体入学人数不足的原因。 e. 考虑增加招聘的因素,例如社区或地方保健从业人员参与招募或转诊病人、奖励或补偿(例如:介绍参加研究的好处(例如,向主题发送通讯,以激发兴趣)。 f. f.考虑灵活安排后续访问,在任命期间提供儿童保育或老年护理服务,或允许有各种机会与对象时间表相符,包括夜间和周末。 我们还建议申办者和临床研究调查人员考虑下述方法:它可以帮助避免或尽量减少对主体(不论性别)的跟踪损失。 a. 制定一项后续计划,详细规定后续目标、接触频率、缺少后续访问的患者的接触次数和类型。 b. 表明对主题的兴趣(例如向主题发送通讯以保持兴趣)。 c. 密切监测后续行动率,以便尽快查明和解决后续行动问题。 d. 在研究报告中报告主题问责数据。 a. 律师介绍了在知情同意和后续访问期间返回后续跟踪的重要性。 b. 提醒即将进行后续访问的主体注意即将进行的后续访问。 c. 试图找到/返回未能到定时诊所就诊的病人。 d. 在无法联系研究对象时获取代理信息。 e. 将询问在研究期间退出的主体,请其说明退出的理由,并询问他们,调查员是否可以在研究后续行动结束时再次与他们联系,以评估使用f器械的经验。表明对实验对象感兴趣(例如手术后电话跟踪,特别是如果该器械可以植入)。

V. 研究设计和数据解释中的考虑性别

男女之间的差异从明显的(例如性器官、身体脂肪分布)到较不明显的(例如骨头密度、血液粘度)不等。遗传性可以影响生物组织的所有层次(细胞、器官、器官系统和有机体),包括易受疾病影响。某些疾病发病率和严重程度的性别差异可能与接触、进入和处理外国代理人的路线和途径的差异有关。因此,除非研究用器械只用于一种性别(例如怀孕测试或PSA测试),重要的是,在研究设计和解释研究数据时,都要考虑性别之间数据的差异。

A. 评估不同性别群体差异统计概念

在安全性或有效性方面,一个器械在女性与男性之间如何运行方面可能存在很大差异。应当对不同性别群体之间的异质性进行彻底调查,特别是初级安全和有效性终点的调查。 这里的异质性是指男女结果的差异。可以进行统计假设测试,以检测异质性,还有统计推断方法来估计其规模。 在考虑多个治疗群体时,一种形式不同的是性互动治疗。衡量不同性别治疗结果与不同性别治疗结果差异的程度。按性别互动治疗的概念适用于研究终点(如存活概率、不良事件率),涉及两种治疗的比较。必须区分质和量的相互作用。参数的性别互动定性治疗是指一种治疗在一种性别中优于另一种性别的情况,而不是异性的情况。 按性别互动分列的定量治疗是指两种性别中一种治疗优于另一种治疗的情况,但数量不同(见下文图1)。 数量互动 0.00 0.00 0.10 0.30 040 0.40 0.50 0.60 0.60 0.70 0.80 男性控制治疗 女性控制治疗 定性互动 0.00 0.00 0.10 0.30 0.40 0.50 0.50 0.60 0.70 0.80 男性控制治疗 图1定量(左图)和定性(右图)相互作用的说明。 广泛利用了按性别互动方式进行治疗的统计假设测试,以发现不同性别的治疗效果差异。大部分常见互动测试都以缺乏性互动治疗为无效假设。作为统计测试,应在调查计划中预先规定其重要性水平,但请注意,这种测试的力量可能未具体说明。因此,对性互动治疗的测试缺乏统计意义,可能无法令人信服地证明缺乏临床相关互动。同样,统计意义不大,可能无法令人信服地证明存在与临床相关的互动。虽然将调查具有统计意义的相互作用的临床意义,还可以根据设计和终点特有的临床原因,对没有相关统计意义的相互作用进行检查。 对于涉及单一单一器械的单一治疗的研究(单臂研究),只有单一治疗和单一器械才能评估不同性别组别的差异。性互动处理概念在此类研究中不能直接适用。可以利用比较(单一)研究治疗下两个性别组的统计假设试验,在这种特定情况下,她们往往受到与上述性别互动治疗统计测试相类似的限制。 与性别相关的其他病人特征(如身体大小、共同发病率、年龄)有时可能解释临床结果中明显的性别差异。如果观察到男女之间的差异,FDA建议申办者调查其他病人特征对差异的可能解释。

1. 用于新研究或进行中研究(远程研究设计/早期入学阶段)

• 议定书中的《统计分析计划》(SAP)应包括处理下文各节所述问题的预先确定的计划。
• 临床试验必须尽可能酌情包括反映预定人口的人口。为了实现对一般民众所受待遇影响的无偏见估计,申办者应制定一项战略,使男女比例具有代表性(例如:(与疾病流行情况相符)。
• 申办者应努力事先确定任何可能解释两性之间可能的差异的关键共同变量,并计划收集有关这些共同变量的数据;并预先具体说明一种示范办法,以调查这些共差在多大程度上可以解释观察到的差异。

2. 完成学业(销售申请阶段) 一般而言,所有研究均应报告按性别分列的有关结果的描述性统计数据,详见下文C节。在对整体有效性和安全性进行调查之后,应评估性别对主要终点对安全和有效性的影响。如果根据预先指定的或探索性的事后特别分析,怀疑有任何临床上有意义的性别差异,申办者应与FDA讨论,以确定是否需要更多数据来处理任何剩余的针对特定性别的安全或有效性问题。
3. 后期市场研究(PAS或522个PS阶段) 对于涉及继续收集PMA组病人数据的国家考绩报告,我们建议你对所有后续时间点进行下文C节所述分析。 对于涉及新入院病人的PAS(或522个PS研究),请将下文C节所述分析作为议定书中事先指定的统计分析计划的一部分列入。如果对上市前数据进行性别分析的结果表明,结果在临床上可能存在有意义的差异,您应咨询流行病学司,以确定这是否也应纳入您的批准后研究(PAS)的研究设计和假设。 在分析来自批准后研究(PAS)或522个方案支助研究的数据时,在探讨与性别有关的差异时,我们建议你们解决通过使用根据病人特征调整的多变分析来混淆问题,这些分析可能会混淆性与学习结果之间的关系(例如:体积较小、糖尿病等)

B. 关于研究设计中性别统计要素的建议

• 如果根据以往的研究、文学或疾病科学,预计男女在医疗器械的获益-风险简介方面会有重大差异,临床研究设计应考虑到这一点。
• 适合男子和妇女使用的器械,如果背景资料或以前的临床研究结果表明可能存在按性别划分的具有临床意义的差异,研究可能需要有权力评价对两性群体的治疗效果,如果意图的主张是针对男女两性的。申办者可能需要有意使每个性别组的病人人数足够多,以便进行有效分析(即抽样规模足以满足性别特定要求);可能需要分层研究设计,并按性别进行结果分析。
• 可设计一项单一的研究,以支持男女人口或只对某一性别的男女人口进行市场审批。所有这类研究设计的一个共同关键要素是成功控制理想水平的1型误差率,考虑到由于两个要求学习成功的方法造成的多重性,正如任何具有复杂设计的研究一样,鼓励申办者尽早与FDA对话。
• 虽然很少做,但可以计划一项研究,同时调查总体治疗效果及其对妇女(或男子)等仅一个分组的影响。如果声称是针对全体人口或仅针对一个预先确定的性别,则会这样做。一种做法是,将整个类型一误差率(阿尔法)的f部分部分用于调查总体推论程序,其余部分用于调查特定分组。在假设测试框架中,如果总体测试在f乘以α或分组在(f)乘以α有效,那么研究就会成功。
• 研究的目的可以是调查综合人口的总体治疗效果,如果是肯定的,则对某一性别进行预先指定的二次分析。
• 除非所研究的器械只用于一种性别(例如怀孕测试、怀孕测试等),否则所研究的器械仅用于一种性别。PSA测试))))重要的是,在设计研究时应考虑不同性别群体之间数据的差异及其解释,即便在设计阶段预计不存在实质性的性别差异。
• 统计分析计划应包括一项评估两性差异的战略,由于FDA建议将这种评估作为每次提交材料解释研究结果的组成部分。异质性评估可以作为根据性别组群数据表示的预先确定的成功标准进行研究的可集中性条件的基础。这种可汇集性条件与通常用来确定数据是否可以适当地汇集起来,供不同临床地点分析的那些条件有些相似。可适用性条件可定为统计假设测试,对于涉及比较两种治疗的研究,统计假设测试:典型的将是性互动治疗测试。最理想的情况是,互动试验应能探测出以相关参数测量的有关数量具有相对高概率的相关数值的相互作用,这一目标应指导适当意义水平的选择。
• 单臂研究:申办者应提供战略,评估不同性别群体的差异。16 目前,进行这类分析是为了确定数据是否可适当地汇集起来进行分析。 具体方法可能各有不同;如果方法要求任何假设,应调查这些假设的有效性。 或 申办者也可考虑性别特定客观性能标准或性能目标,可用于性别特定声称。必须控制第1类总误差率,以根据假设测试支持任何多重声称。
• 比较研究:申办者应预先确定互动测试,对任何假设的有效性进行调查。 o 申办者可考虑在预期有性别分组差异时,对性别特定声称授权。如果根据假设测试要求多重声称,则必须控制第1类总体误差率。 o 如果控制是非随机的,或存在历史和病人一级的数据,那么可以结合倾向分数数据分析对相互作用进行调查。 o 在随机控制的试验中,如果预计到临床上有意义的性别差异,申办者可以将性别视为随机化过程中的分层变量。 用于试管诊断实验、成像器械和使用截断点的诊断器械的诊断器械的特殊考虑,申办者应当包括男女在截断选择和截断验证阶段的数据。分析或器械涉及在使用连续或正统测量法将病人分为两类或更多类(例如,疾病和非疾病)时,终止试验或器械。只有在有理由认为根据以前的证据需要分开的削减时,或者如果目前的临床研究中的数据为不同的削减提供了证据时,才应使用男女分开的削减。使用分开的截断法可能影响研究设计和抽样规模计算。应对正和负概率比率以及正和负预测值进行计算。男女应分别对中值、标准偏差和百分位数进行参考间隔分析。只有在临床上有用并且有理由认为根据以往证据需要这种间隔时,才应考虑男女分开的参考间隔。对于新的计量部门,如果没有为决定这些问题所必需的资料,但参考间隔研究的数据表明了性别差异,男女应分别提出参考间隔,并汇总数据。可能出现一种情况,即分析或器械总体准确性高(例如,敏感度和特性高);发生这种情况时,可能没有必要进行分组分析。

C. 关于对已完成研究中按性别分类的数据进行分析和解释的建议

一般而言,所有研究都应按性别报告有关结果的描述性统计数据,包括差异估计或标准偏差(视情况而定)。在主要的后续行动时间点,无论这些针对性别的分组分析的统计力量可能有限,应对以下各点具有临床意义的性别差异的数据进行检查:主要有效性终点;初级安全终点;主要有效性终点;初级安全终点;和关键二级终点。

• 在对总体效力和安全情况进行调查之后,应当评估性别对主要终点(在某些情况下对重要的次要终点)的安全性和有效性的影响。
• 必须进行《统计分析计划》中阐述的所有分析。 FDA的申办者预期计划并进行分析,以评估按性别划分的差异,包括如前几节所述,酌情按性别互动进行治疗。
• 在某些情况下,性互动治疗测试(或一般的异质性)可能具有充分的权力,只能检测非常大的相互作用(或异质性),但可能无法检测较小但具有临床重要性的相互作用(或异质性)。 当一个或两个性别组的病人人数很少时,就可能产生这种情况,在这种情况下,可能需要男人或女人(或两者)提供补充数据。由于样本规模小导致差异很大,男女之间可能存在观测到的异质性;在这种情况下,对临床意义的解释可能为时过早,建议与FDA协商。
• 关于解释数据的建议,见下文D节。
• 单臂研究:o 如果总体治疗效果在统计上没有意义,在临床上也没有意义,则建议不进行分组分析。在这种情况下,分析可能会对支持营销应用的数据提出疑问。 o 如果男女之间没有明显差别,数据可能可以按性别汇总。 o 如果观察到男女之间有显著差异,必须探讨在对其他共同变差进行调整后这一差异是否仍然显著。 如果不是,数据可以按性别汇总。 o 如果在对其他共同变量进行调整后差异仍然很大,数据可能无法按性别汇总。为了适当评估性别对学习终点的影响,可能需要更多数据,在这种情况下,建议与FDA进行讨论。
• 比较研究:o 如果总体治疗效果在统计上没有意义,在临床上没有意义,建议不进行分组分析。在这种情况下,分析可能会对支持营销应用的数据提出疑问。 o 如果有证据表明在治疗中存在性别相互作用,必须描述互动的性质(定性或定量),并评估差异的临床重要性。在某些情况下,互动效应在统计上可能很重要,但在临床上没有意义,或者在临床上有意义,但在统计上没有意义。在这些情况下,建议与FDA进行讨论。 o 如果为产生兴趣而观察到治疗和性之间没有重大的相互作用效果,数据可能可按性别汇总。然而,关于汇集数据的有效性的决定应当基于观察到的互动效应的规模及其临床重要性。 o 如果注意到男女在治疗效果上的差别,通常,进行补充分析,利用身体大小等变量(例如体重指数),调查对这一差异的可能解释,是有助益的,骨密度或伴随疾病(如糖尿病)。如果观察到治疗与性之间的重大互动影响,则在对其他共同变量进行调整后,探讨这种影响是否仍然重要。如果不是,数据可以按性别汇总。 o 如果按其他共同变量调整后互动效应仍然显著,数据可能无法按性别汇总。为了适当评估性别对学习终点的影响,可能需要更多数据,在这种情况下,建议与FDA进行讨论。 o 如果查明了按性别互动进行的重要治疗,那么调查在治疗组、仅控制组、仅治疗组、仅治疗组、控制组反过来,可以通过评估是否只有妇女、只有男子或两者在待遇上存在差别来探讨这种相互作用。

D. 性别特定数据的解释

如果发现任何在临床上有意义的性别差异,无论是根据事先指定的还是根据探索性的事后临时分析,您应该与FDA讨论是否需要更多数据来解决任何剩余的性别特有问题。 如果你的分析结果表明,没有足够的数据来评估性别是否与临床上有意义的结果差异相关联,FDA可以确定,可能需要从一名或男女两性其他科目获得临床数据,以便处理上市前或上市后可能存在的与安全或有效性有关的性别特定问题。 虽然预计很少见,但在安全或有效性方面观察到了在临床上有意义的性别差异的情况下,FDA可以要求增加一项或两项性别的确认性研究,实施具体的核准前或批准后学习条件,和/或修改后续研究的设计。 在对小数据集中具有临床意义差异进行解释时,存在局限性。 由于样本大小小,男女之间可能存在平均差异;在许多情况下,解释这些差异是否具有临床意义可能为时过早。

VI. 关于在应用和公共文件中报告性别特定信息的建议

向FDA提交的保密报告载有对临床研究数据的详细分析,其中可能包括各种针对性别的分析。包括标签和FDA对过去核准的医疗器械的审查摘要(如SSED),在人口分组中,关于器械性能的信息报告程度不一致。虽然申办者可能最关心的是调查结果的可概括性,有关特定人口分组使用器械的有效性和潜在不利事件方面的更多数据,可使个别病人及其医疗提供者受益。

A. 人口统计、基线特征和

临床研究对男女器械性能的结论的强度与男女在研究中男女比例有关。FDA建议,作为临床研究的一部分,按性别报告被用你的器械治疗或诊断的患者的数量和比例如下:

• 您应报告按分组注册人口的比例进行的人口统计。您应该讨论注册比例是否与已知的针对性别的疾病流行程度相符。对于多臂学习,您应报告每臂每臂每性别的入学率。
• 如果收集了共同发病率和(或)其他基线特征,我们建议按人口分组和总体报告。
• 对于每项协议的分析,我们建议比较和讨论与入学相比的后续行动中按性别划分的差异;用于整个研究样本和每个研究臂。 您可以选择调整下面的示例语言,或者使用包含上述内容的类似语言。 语言:在参加总体研究的病人总数中,妇女占[34%],这与美国全国的[冠动脉病]流行率相似。在治疗组的科目中, m1/n1(p1%)是妇女,在控制组的科目中,m2/n2(p2%)是妇女。 与男子相比,妇女患糖尿病的可能性更大(35%对22%),患心肌梗死史的可能性较小(24%对36%)。 此外,我们建议将这类信息列入任何适用的表格和图表。

1. 用于新研究或进行中研究(远程研究设计/早期入学阶段) 您应将此信息作为年度进展报告的一部分报告。
2. 完成学业(销售申请阶段) 您应在包含临床调查结果的栏目中,包括标签在内的栏目中,作为您的营销应用程序的一部分,报告这些信息。这些资料的概要也应列入贵协会的《安全和效力问题纲要》草案、510(k)摘要或重新作出的决定摘要。
3. 后期市场研究(PAS或522个PS阶段) 请在临时报告和最后报告的成果部分报告这方面的情况。

B. 具体性别结果(安全或有效性)

与性别特定结果分析有关的信息应在审查的标签和摘要中加以说明,无论分析是事先指定的还是事后确定的。应说明可能解释两性之间可能产生的结果差异的各种差异。 如果按性别划分的结果差异在统计上具有重大意义和临床意义,您应报告结果分析的结果。 如果这些分析的结果表明,在临床上有意义的、但在统计上没有重大意义的终点或事件上存在性别差异,您应该对调查结果进行描述性报告。 如果这些分析的结果显示结果中不存在性别差异,你应该报告进行了哪些分析,没有发现任何差异。

1. 完成学业(销售申请阶段) 在提出预先规定的性别分析结果时,我们建议如下:

• 明确说明进行了哪些分析;确定用来评估按性别(如上文所述)分列的不同待遇差异的统计方法;包括p值和/或置信间隔。之前的科学证据表明,预期会出现按性别划分的具有临床意义的差异,或者描述分析的统计局限性。 在提出按性别分类的后期分析结果时,我们建议如下:
• 确定用于评估不同性别(如上所述)不同待遇差异的统计方法机密性地向标界局提交材料的结果可包括推断统计数据,但不得否认这些数据来自事后分析。 如果在安全性或有效性方面观察到临床上有意义的性别差异,或者如果存在可能需要后续研究的潜在差异,在标签和审查摘要时,应分别说明男女的利益和风险数据。

2. 后期市场研究(PAS或522个PS阶段) 在提出对批准后研究(PAS)或522个方案支助数据进行性别分析的结果时,上述建议也应适用。 如果在你的最后分析中检测到临床上有意义的信号,FDA可以建议修改你核可的标签和审查摘要,您应提交最后研究报告。 我们鼓励利用现有科学数据(例如,以往的研究报告,确定是否有假设 临床上有意义的性别差异 对于你的器械。当存在临床上有意义的性别差异的假设时,以下决定树提供了一个框架,用以决定各种针对不同性别的统计建议是否适用于不同的临床研究设计。 与研究设计决定框架建议有关的建议建议,建议 与研究设计有关的建议 与研究设计决定框架建议有关的性别-具体统计分析建议,以完成一至研究关于完成研究的 具体统计分析框架建议――比较研究

脚注

[^2]: