在医疗器械临床研究中评估和报告年龄,种族和种族特定数据：行业与FDA工作人员指南

Evaluation and Reporting of Age-, Race-, and Ethnicity-Specific Data in Medical Device Clinical Studies: Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff

发布日期：2017-09-12

状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket、510(k)、Premarket Approval (PMA)、Investigational Device Exemption (IDE)、HUD/HDE、Clinical - Medical、Good Clinical Practice (GCP)、Labeling、Pediatric Product Development、Laboratory Tests、IVDs (In Vitro Diagnostic Devices)、Physical Medicine、Orthopedic、Ophthalmic、Obstetrical & Gynecological、Neurological、Molecular and Clinical Genetics、Immunology & Microbiology、Cardiovascular、Hematology & Pathology、General Hospital & Personal Use、General & Plastic Surgery、Gastroenterology-Urology、Ear、Nose & Throat、Dental、Clinical Chemistry & Clinical Toxicology、Radiology、Radiological Health 案卷号：FDA-2016-D-0734

官方来源

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/evaluation-and-reporting-age-race-and-ethnicity-specific-data-medical-device-clinical-studies PDF：https://www.fda.gov/media/98686/download

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本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。

官方文件全文

年龄、种族、种族、 种族、 种族、种族、 种族、种族、 种族、 种族、年龄、种族、 种族、种族、 性别、 种族、 种族、年龄、年龄、 性别、 种族、 性别、性别、 年龄、 年龄、 性别、年龄、年龄、 性别、性别、 性别、医疗器械临床研究中的种族特征和具体数据

本指南代表了FDA目前对这一专题的想法。它没有规定任何人的任何权利,对FDA或公众没有约束力。您可采取另一种方式,即满足适用的法规和条例的要求。为了讨论另一种办法,请与标题页所列FDA工作人员或负责本指南的办公室联系。

I. 简介

本指南准则的目的是概述FDA的期望,并就评价和报告年龄、种族、性别、这些建议的主要目的是提高质量和一致性,以及特定年龄、种族和族裔群体内医疗器械性能数据的透明度。对这些数据进行适当评价和报告,可以使病人、临床医生、研究人员、监管者和其他人受益。此外,临床试验必须包括反映预期用途人群的不同人群。实现对一般民众所受待遇影响的无偏见的估计,申办者应制定一项战略,吸收不同人口,包括相关年龄、种族和族裔分组的代表性比例;该指导包括建议和考虑,以协助发起方制定这一战略。FDA认识到,实现不同人口适当入学方面存在实际挑战。本指南包括克服入学障碍的建议,以便在这些建议与最不累赘的原则之间取得平衡。

该指导将FDA《医疗器械临床研究性别特定数据评价指南》1 所列政策推广到其他人口年龄分组,本指南还扩展和补充FDA的《种族、民族、种族、民族、

临床试验指南中的族裔数据,用于收集和报告临床试验中种族和族裔信息,建议采用管理和预算厅制定的标准化方法。 2

本指南的具体目标是:(1) 鼓励在研究设计阶段收集和考虑相关年龄、种族、族裔、性别、以及安全性、有效性(或人道主义器械豁免、可能的好处)的器械的相关共变(例如身体大小、生物标志、骨头密度),预计这些群体之间的利益风险简介或利益风险简介将有所不同;2) 大纲建议分析研究分组数据,并制定一个框架,用于在解释总体研究结果时考虑人口数据;3) 具体说明FDA期望在摘要和标签中报告经核准或经审查的医疗器械的年龄、种族和族裔特定信息。

FDA的指南文件,包括本指南,没有规定法律上可执行的责任。相反,FDA目前对一个专题的想法,只应视为建议,除非引述具体的规章或法规要求。在FDA的指导意见中使用这个词意味着建议或建议了一些东西,但并不需要。

II. 范围

本指南旨在针对那些包括临床信息以支持上市前提交材料的器械,不论是否上市前通知(510(k)),上市前批准(PMA)申请、自动第三类指认(De Novo请求)评估或HDE申请评估。本文所载建议也适用于批准后研究报告和后市场监测研究(其中注意到这一点)。

年龄、种族和族裔并不是可能影响器械性能的唯一人口变数。其中一些建议还可用于促进学习入学率和数据分析,充分顾及其他人口变数;例如性别3和地理位置(例如农村)。 其他病人特征,如情感、身体、感官和认知能力,在评价医疗器械安全和有效性(或对危险物质可能带来的好处)时,往往可以成为重要的变量;然而,本指南中将不涉及这些变量。有关这些用户考虑的进一步资料,请参看FDA的《供家庭使用指南使用的器械的设计考虑》。

人口变数对器械安全性、有效性(或对HDEs可能带来的好处)的影响;某些种类的产品或疾病比其他种类的产品或疾病更可能具有利益风险。例如,某些皮肤病学器械在特定种族或族裔人口中可能具有不同的用途。同样,某些矫形器械在特定年龄组的使用上可能有不同的考虑。预计不会解决预期用途人口以外的群体在结果上的潜在差异。一些体外诊断(IVD)器械的临床研究对已查明的剩余样品进行了临床研究,因此可能无法获得人口资料,例如年龄、年龄因此,在这种情况下,不可能评估具体年龄、种族和族裔的数据。此外,对于正在加速批准的随带诊断器械,FDA建议申办者与初级审查司或分支5协商。

当预计不同年龄、种族或族裔群体之间在临床相关治疗效果方面的差异时,必须考虑适当的临床研究设计,有足够的分组录用,以便进行有意义的分析,并控制用于总体和分组具体假设测试的1类研究误差,在适当和可行的情况下。

FDA建议酌情使用本指南文件作为FDA其他指导的补充,特别是任何具体器械的相关指导,以及FDA在临床试验指南中收集种族和族裔数据。

III. 背景

本指南所述的某些要素在过去的FDA条例和/或政策中都得到强调。近几十年来,FDA以及整个医疗界的观点在临床研究中,在年龄、种族和族裔方面有所演变。

在制定本指南规定的政策之前,FDA公开征求各种专家和利益攸关方对年龄、种族、民族、语言、医学研究所于2015年4月9日举办了政府各机构公共讲习班,医生专业协会和病人倡导小组,讨论确保多样性、包容、7 本指南文件反映了本论坛和其他公共论坛提出的建议。其目的是就临床研究的设计、进行和报告提供指导,以改善年龄、种族、种族、性别、以及针对族裔的关于经批准和批准的新医疗器械安全和有效性(或HDEs可能受益)的信息。

美国食品药品监督管理局工作人员 7 医学研究所讲习班:确保多样性、包容和有意义地参加临床试验的战略。 2015年4月9日，

A. 《食品和药物管理安全和革新法》第907条

《食品和药品管理安全和革新法》8 第907节指示FDA出版并向国会提供一份报告,之后是行动计划,概述“..关于改进人口分组[包括性别、年龄、种族、性别、在产品安全和成效数据摘要[或对HDEs的可能好处]和标签方面;..在纳入此类数据方面,或在标签中缺乏这类数据;[ ..使公众更好地向病人、医疗服务提供者提供这类数据,在该《行动计划》中,CDRH承诺制定本指南,作为提高完整性和质量的一项行动,并向公众提供医疗器械临床研究得出的人口分组数据。

B. 术语(1)

年龄年龄

在评价具体年龄数据时,临床研究应计划根据疾病情况酌情按年龄组对对象进行分类。年龄类别标准化可能不适用于所有器械;但应考虑更独立的年龄组。例如,您可以将65-74岁、75-84岁、75-84岁的老年病人分组进行分析,而不仅仅是65岁以上的/65岁以上的。

由于对各种医疗器械和诊断的不同考虑不同,FDA没有为老年病人口规定具体年龄。然而,我们建议根据相关疾病特征,对年龄(例如65-74岁和75岁)进行分层。

10 应当指出,这可能不同于药物和生物条例,但:为本指南的目的,应使用21 CFR 814.3(s)中的儿科病人定义。

8 《美国食品药品监督管理局安全和创新法》,第112-144页,2012年7月9日。 FDA的《加强人口分组数据的收集和提供行动计划》(2014年8月)和有关资料,包括公众反馈和FDA目前的进展,具体如下:. . 种族和族裔

根据FDA指南, " 临床试验中种族和族裔数据收集 " ,13 病人在族裔和种族类别(例如:该指南规定,“OMB指出,其种族和族裔类别在人类学或科学上不是以人类学或科学为基础的名称,卫生与公众服务部(HHS)选择为报告统计数据的机构采用这些标准化类别,因为这些类别与评估各种与健康有关的数据有关,包括公共卫生监测和研究。FDA建议提交含有临床研究数据的申请,并将族裔和种族人口数据作为两个不同的类别收集。

较颗粒种族特定数据可能很重要,取决于疾病或病情(例如:如果阿什克纳齐犹太人或汉汉汉人的情况在原则上更为普遍或不同的话。FDA承认,其他族裔和种族类别可能适合学习人口(例如:涉及当地法律允许的美国境外地点和病人的全球研究。研究议定书中应界定类别和识别方法。

收集并综合从大学教育研究地点收集的数据,可能导致族裔问题和护理标准问题混乱。土著人遗址的种族和族裔分类可能与美国的遗址不同,或对某些种族或族裔群体的界定可能与美国不同。此外,对欧洲和美国的数据来说,对欧洲和美国网站的护理标准可能并不相等。由于这些差异,可能难以将来自土著和土著地区地区的种族和族裔分组数据结合起来。然而,在某些情况下,在议定书中列入明确的定义,从而可以将美国合并,从而控制种族和族裔的差异。这种做法的可接受性可能因种族和族裔不同而不同。

新生儿(新生儿)——从出生到1个月年龄——婴儿——1个多月至2岁——儿童——2至12岁——青少年——12至21岁——以上

我们建议你们讨论任何将数据与初级审查司或部门合并的计划。

C. 为何要考虑年龄、种族和族裔差异:(1)年龄

考虑不同年龄组的人口(特别是儿科和老年病人、通常在临床试验中代表性不足的人,对于正确描述一个器械在病人中的安全性和有效性(或对HDEs可能带来的好处)很重要。在2013年FDA907号报告中,为该报告评价的14个经核准的《个人资料汇编》中,只有40%公开报告对成果数据进行了年龄分析。现有的年龄信息数量不一致,往往不够详细,无法分析与年龄有关的器械性能。提交材料中年龄描述统计数据的列报方式(如平均值、中位数、标准偏差、分布)可能影响数据解释。当器械可能用于这些子群时,适当研究器械在老年人和儿科人群中的使用很重要。 老年病人和儿科病人往往同时患有同时发病和同时治疗,或发展考虑,可与研究用器械效果和撞击器械性能发生相互作用。老年病人可能有与年龄有关的共变,例如骨密度、新陈代谢、消化、新流体等特征。此外,医疗器械的利弊可能取决于年龄。医疗器械可能对儿科病人的发育产生不利影响,但不会对成年人产生不利影响。使用器械治疗成人和儿童视力丧失,并可能增加好处,改善幼儿未来视觉发育。 15 由于这些原因,必须始终如一地考虑年龄对器械效应的潜在影响,并据此规划研究和分析。 FDA就为小儿人口分组(例如新生儿、婴儿、儿童等)开发医疗器械提供指导。11 FDA有若干与器械有关的举措,旨在应对儿科亚人口的挑战。国会颁布了《儿科医疗器械安全和改进法》,作为食品和药物研究所15(美国)涉及儿童的临床研究委员会的一部分;MJ、Behrman RE、MJ、Behrman RE、编辑,《涉及儿童的临床研究的道德行为》,华盛顿(DC):国家科学院出版社(US);2004年2,《必要性和必要性》。 《儿童临床研究的挑战》,请查阅: 2007年《行政修正法》16 规定FDA可酌情推断成人数据。

PMDSIA还要求某些医疗器械应用软件,如随时可得,包括:说明任何患有该疾病或该器械旨在治疗、诊断或治疗的儿科子人口群。17 FDA发布了一份指南文件,概述了这一规定的执行情况(FDA指南:提供关于医疗器械小儿使用的信息) 18 (2) 种族和族裔

虽然美国人口结构正在变化,但临床试验中的各种代表性仍然是一项挑战,分析和报告不一致,导致长期缺乏关于不同族裔和种族群体器械性能的公开数据。2013年《FDA907报告》显示,明显缺乏公开报道的针对种族和族裔的医疗器械数据。 19 经审查的研究中只有27%载有针对种族或族裔的分组分析,只有16%的人发表过关于种族或族裔分析的公开声明。

有几种器械,在实际上观察到与种族和族裔有关的差异。皮肤结构和生理差异可能影响对皮肤和专题应用产品的反应。 20 不同种族和族裔群体的透析病人死亡率不同。 21 FDA鼓励申办者根据FDA《种族和族裔问题指导汇编指南文件》22 中的建议收集种族和族裔方面的具体数据。

17 器械在儿科咨询用途(21 U.S.C.§360e-1)。可在FDA官网查阅 FDA的《加强人口分组数据的收集和提供行动计划》(2014年8月)和有关资料,包括公众反馈和FDA目前的进展,具体如下:. . 20 Taylor, Susan C. “肤色皮肤:生物学、结构、功能和皮肤病的影响”。 美国皮肤学学院期刊46.2(2002年):S41-S62。 21 Yan、Guofen等人,“年龄、种族和族裔与透析病人生存的关系”。 美国肾病学会临床期刊8.6(2013年):953 -961号

D. 参加临床试验的年龄、种族和族裔群体

临床试验必须包括反映预期人口的不同人群,特别是当临床在安全方面有意义的差异时,预计这些组别中将出现效益(或对HDEs而言,可能得到的好处)或获益-风险简介。为了对一般民众所受待遇的影响作出公正的估计,申办者应制定一项战略,使不同的人口,包括有关年龄、种族、语言、和种族群体。

在可能情况下,还必须让各登记地点的各类人口都加入,特别是在外科或操作技能可能至关重要的研究中。有可能错误地将器械性能或外科手术技能的差异归因于人口分组;在规划和分析审判时应考虑这一点。

一般来说,研究议定书应包括事先确定的统计计划,以解决这些问题和本指南概述的其他问题。通常认为,未经计划的分组分析或抽样规模不足的分组分析不足以支持标签中关于器械安全性或有效性的说明。不过,将考虑该器械的总体获益-风险简介。 (1) 入学障碍

招聘具有年龄、种族、种族、性别与该器械预定用途相符的人群和族裔群体可能会带来额外的挑战。少数族裔、老年人和儿科患者参与临床试验的比率低有许多可疑原因。 23 2009年,FDA向国会发表一份报告,说明已查明的临床药物试验入学障碍,并就如何解决某些人口临床试验入学率过低的问题提出建议,24 FDA认为,许多这类资料也与医疗器械临床试验有关。

现已查明以下因素是入学的潜在障碍:

23 医学研究所讲习班:确保多样性、包容和有意义地参与临床试验的战略。 2015年4月9日， 24 向国会提交的报告:2007年《食品和药品管理修正法》(FDAA),《联邦食品、药品和化妆品法》第901节第110-85号公法:直接到消费者广告广告能够与普通人口子群进行交流;2009年9月发布的《妨碍人口子集参与临床药物试验的障碍》。

• 加入2007年《食品和药品修正法》执行图/UCM214303.pdf。

• 对不同年龄、种族和族裔群体参与临床研究的主要障碍缺乏了解;
• 列入/排除标准,无意中排除不同的年龄、种族或族裔群体(例如非裔美国人的肠胃炎水平);
• 对疾病病理学和病理生理学的差异缺乏了解,可能导致对特定人口分组的诊断不足和转诊不足;
• 病人担心被分配到治疗与控制组别、随机化、可能的副作用、隐私和对临床试验道德的历史不信任;
• 调查员和病人在语言、文化和健康方面的识字差异;认为招募和保持参与更为困难,而且可能更昂贵,或认为病人的种族群体;
• 在研究方面缺乏多样化的调查员,他们可能利用更多样化的病人人才库来征聘对象;
• 向调查人员施加压力,要求他们不论人口特征如何,迅速登记病人;
• 调查员对某些人口群体在临床试验中入学感到道德关切;
• 试验后勤(例如交通、托儿)可能不成比例地影响特定年龄、种族和族裔群体完成后续访问学习的能力;
• 退学率和失学率不成比例;26、27和学习地点的类型或地点可能限制特定年龄、种族或族裔群体的参与。 (2) 入学资源

若持续入学数据显示某些分组代表性不足，鼓励申办者调查未入学原因，并考虑第四节中的提高入学率方法。评估人口统计学分布在不同关键时间点（例如筛选时、评估纳入/排除标准后、知情同意后及各随访时间点）的变化情况可能具有参考价值。26

26 医学研究所讲习班：《确保多样性、包容和有意义地参与临床试验的战略》，2015年4月9日。议程和演示材料见 http://iom.nationalacademies.org/Activities/SelectPops/HealthDisparities/2015-APR-09.aspx。

27 Wendler, David 等，“Are racial and ethnic minorities less willing to participate in health research?” PLoS Medicine 3.2 (2006): 201。

有关研究筛选、入组和随访各关键时间点人口统计学分布变化的信息，有助于深入了解这些群体入学率较低的根本原因。此类分析可能有助于确定如何显著降低特定年龄、种族和族裔分组的入组障碍；已有证据表明，某些策略（例如随访访视时间安排的灵活性，并考虑预约期间的托儿或长者照护服务）可提高其他受试者分组的入组率和研究保留率。26 可根据人口分布信息修改研究方案和知情同意书，并在必要时适当通知机构审查委员会（IRB）和 FDA 并取得批准。

申办者还不妨考虑美国国立卫生研究院（NIH）开发的资源，28、29、30、31 并与学术机构和合同研究组织讨论，以及高入组率临床研究点的做法，以确定最适于实现各人口统计学分组适当入组的策略，并为研究者提供相关培训。 下文第四节讨论了更多纳入各种研究人口的战略的具体例子。

IV. 实现适当入学的建议

从历史上看,许多医疗器械临床研究都没有在年龄、种族、种族、语言反映受影响人口基本疾病分布的种族分组。 这可能是个问题,因为如果有关分组没有或有限的产品临床经验,检测治疗反应差异的能力就会明显下降。这导致严重缺乏关于某些年龄、种族和族裔分组使用医疗器械的风险和好处的现有数据。因此,临床试验必须尽可能酌情包括反映预定人口的不同人群。

28 NIH妇女健康研究办公室提供若干出版物,就包容标准提供咨询;概述征聘和留用方面的关键要素,以及开展人的主题研究的若干实际应用,包括道德考虑。 29 国家精神卫生研究所编写了一份资料文件(“在准备临床研究研究时考虑招聘和留用问题的文件”,2005年6月,概述对临床征聘和保留产生影响的共同问题,以及解决这些问题的战略。

30 国家癌症研究所开发了一个在线资源,供执业专业人员使用,以支持临床试验累积需求。该网站是文献和其他资源的存放处,是鼓励对话和讨论的“实践社区”。 31 国家少数民族健康和健康差异研究所积极从事少数民族被招募参加审判。

一般而言,为了对一般民众所受待遇的影响作出公正的估计,申办者最好计划以具有代表性的年龄、种族、种族、国籍、以及符合该器械预定用途的族裔分组,或在调查计划中说明,入学标准如何为预期或受影响的人口提供合理的代表性。在年龄、种族和族裔以外的因素主要引起关注的情况下,简单的理由可能就足够了。解剖大小可能是显示特定解剖大小的病人所指定的器械的主要因数,尽管解剖大小可能因年龄而异,种族或民族。

如果已知的疾病科学或以前的临床研究结果表明,在一个或多个年龄的种族、种族、语言申办者应力求使人口分组的登记人数足够多,以支持进行稳健的分析(即,一个足以满足年龄、种族、语言、或族裔声称或结果)。

为了克服阻碍适当入学具有代表性的一些障碍,FDA建议,在申办者着手实施其器械发展计划时,应考虑以下因素。

A. 审议可能的年龄、种族、 种族和族裔问题

具体差异

为了解与你的器械临床评估相关的特定年龄、种族和族裔的潜在差异,我们建议:用于治疗或诊断、识别和考虑:

• 特定年龄、种族和族裔的流行情况,如果已知;
• 过去关于指标说明的研究(如果已知)中包括的年龄、种族和族裔特定分组的比例;
• 在安全或有效性(或HDEs可能得到的好处)方面,已知临床上有意义的年龄、种族和族裔差别。

如果有资料表明这些领域的年龄、种族和族裔差异,请在设计研究议定书时考虑这些资料,并在以下各节所述的提交文件中讨论这些考虑因素。FDA承认,在某些器械开发方案中(例如,那些基于对非识别非附加说明标本的测试的方案),这类信息有限。 (1) 研究设计,早期入学阶段

请将上述资料作为调查计划的一部分(见21 CFR 812.25(c))列入研究用器械豁免研究。我们还建议,在你的研究议定书和调查员培训材料中摘要介绍这一信息,解释适当比例年龄入学的重要性。种族和民族分组。 对于已经根据经批准(或有条件批准)的IDE注册进行的研究,在年龄、种族和族裔分组注册不足的情况下,您应当与FDA讨论一条适当的途径,将这一新的信息传递给调查人员,以及如何使用这些信息而不给研究带来偏见。 (2) 上市前提交阶段

您应在包含临床调查结果的章节中,将这些信息作为营销应用程序的一部分,列入临床调查结果部分。关于已知临床上有意义的年龄、种族和族裔在疾病课程、结果、510(k)摘要和标签中也应包括获益-风险简介(详见下文第六节)。

FDA工作人员应将这一信息列入《PMA安全和有效性摘要》、《HDE安全和可证实利益摘要》和《De Novo决定摘要》,将在FDA网站上公布。 (3) 后上市前提交阶段

您应将此信息纳入中期报告和最终报告的成果部分,以供进行规定的后期市场研究。现有背景资料或临床研究结果表明,在疾病课程中存在临床上有意义的年龄、种族和/或族裔差异,您还应提交经修订的标签,以纳入这一信息。FDA鼓励利用后期市场数据修改标签,以支持关于器械安全性或有效性的更多信息和(或)澄清该器械应如何使用。

B. 多样化研究征聘规划

以下所述办法旨在酌情增加你们研究中年龄、种族和族裔分组的入学人数,其参与目标与该器械的预定用途群相一致。当预计不同年龄、种族或族裔群体之间在治疗效果方面会有临床上有意义的差异时,在研究规划中应考虑这些影响。其中一些方法也可加以调整,以提高其他典型代表性不足群体的入学率。除了FDA关于森林的指导意见中强调的因素之外,还应考虑这些方法。 医疗器械枢纽临床调查的设计考虑。 32

研究设计,早期入学阶段

请根据第四.A节提供的背景资料,制定和描述计划,以便今后在你的研究中包括适当的人口分组。(即,与预定用途人口相一致,包括年龄、种族和族裔流行程度,或贵器械打算治疗或诊断的疾病或状况,为了提高相关年龄、种族和族裔分组的入学率,可以考虑下述办法:谨慎行事,避免造成偏差或损害数据的有效性。

a. 包括各种调查地点,更容易便利年龄、种族和族裔分组的招募工作(例如社区诊所、养老院等)。儿科医院、少数族裔医疗服务提供者群体、城市医院)。

b. 考虑用于研究征聘、知情同意文件和病人材料(例如:社区组织和礼拜场所的参与、以多种语言并以适当的文化参考资料提供病人阅读材料;适合低识字率人口的病人阅读材料、视力和听力障碍者的住宿设施、电子版本的病人阅读材料;使用社交媒体)。

c. 如果年龄、种族和族裔特定分组预期会受益于或不同地受益于您的器械,但可能不符合某些入学标准,考虑酌情修订入学标准,或考虑登记注册注册或平行组群,以收集关于特定年龄、种族、种族、性别、以及按族裔划分的分组(如儿科登记册)。

d. 考虑列入鼓励不同年龄、种族和族裔分组按照预定用途人口的不同入学规定。

e. 考虑调查年龄、种族和族裔分组或其他主要人口群体(例如:考虑定期评估所有接受检查但最终未参加研究的病人的检查日志,以查明和解决阻碍多样化入学的根本原因。

f. 考虑规划重点突出的工作,在基于先前信息或资料的继续访问研究下,将年龄、种族和族裔分组纳入入学计划

33 Wendler, David等人,“种族和族裔少数群体是否不太愿意参与保健研究?” PLOS医学3.2(2006年):201。 在一项研究中收集。

g. 考虑普遍增加征聘和留用的因素,如利用社区或地方保健从业人员、少数群体保健专业组织,和病人宣传小组,以招募病人或转诊病人;费用补偿(如交通费用);与对象保持沟通(例如,利用社交媒体向对象发送通讯以保持兴趣)。

h. 成考虑灵活安排后续访问,在任命期间提供儿童保育或老年护理服务,或允许有各种机会与对象时间表相符,包括夜间和周末。

i. 对于体外诊断检测和诊断器械,在截断选择和验证阶段考虑包括每个年龄、种族和族裔分组的样本。对于提供参考间隔的体外诊断器械,而且某些人口分组(例如:B-Type 亚群(BNP)对特定年龄临床截断进行诊断性测试(BNP),还考虑酌情按人口分组收集数据。 (2) 上市前提交阶段

您应在提交营销材料时讨论研究结果(与安全和/或有效性有关,或与HDEs可能带来的好处有关),并描述已知的任何情况。不同分组之间在年龄、种族和族裔方面的差别在临床上具有意义,可能会导致某些亚群体在获益-风险状况上的差异。

在确定是否需要收集更多的数据,以便在该器械销售之前解决临床上十分重要的问题时,应考虑是否支持一般民众的市场批准/清关;与后市研究一起获得关于任何观察到的年龄、种族或族裔分类差异的进一步资料,或现有成果是否支持某一具体年龄、种族或族裔分组的市场批准/清关,但是,还需要收集更多的上市前数据,以便向更广泛的预定用途人口推广效果。

如果在批准或清理该器械之前需要更多数据,FDA可建议考虑列入鼓励不同年龄、种族、族裔、或种族分组(例如,修改入学标准以研究特定亚人口组群的结果)。

后上市前提交阶段

我们建议你们考虑是否有必要对悬而未决问题进行特定年龄、种族或族裔分组的上市后评估。如果上市前临床研究显示,在年龄、种族、种族、语言、或种族分组,或已知在基本疾病或对伴随治疗或治疗方法的反应方面有分组差异,可能影响安全或有效性(或对危险物质可能带来的好处)。在这种情况下,FDA可以确定,在后市场环境中有必要对某一特定年龄、种族或族裔分组进行额外研究。

请根据上述未决问题,制定和描述在任何授权的后期市场研究中收集关于适当人口分组的后期市场数据的计划,和/或根据第四.A节提供的背景资料(例如,与预定用途人口相一致,包括年龄、种族、语言疾病或疾病流行的种族,或如果已知的、以治疗或诊断为目的器械的条件)。

为了提高年龄、种族或族裔分组的入学率,我们建议考虑第四节B.1节规定的办法。

C. 后续访问

我们还建议申办者和临床研究调查人员考虑下述方法:避免或尽量减少对(不论年龄、种族、语言35 尽管适当的研究行为和后续行动是所有病人所关心的问题,不论年龄、种族或族裔,对过度辍学和失去后续行动的关切是少数群体和老年病人的多种学习代表性的潜在障碍。以下考虑代表了良好的临床研究原则,可以在整个研究期间提高不同参与程度。我们鼓励申办者和临床研究调查人员酌情考虑这些方面。

申办者应考虑:

a. 制订后续计划,详细规定后续目标、预定后续访问的频率、代理联络信息、当病人错过后续访问时将采取的行动。

35 国家研究理事会,2010年,《临床试验中失踪人员数据的预防和处理》,华盛顿特区:国家学院出版社。 b. 表明对主题继续感兴趣(例如向主题发送通讯以保持兴趣)。 c. 密切监测后续行动率,以便尽快查明和解决后续行动问题。 d. 将报告主题问责数据作为研究报告的一部分。

调查员应考虑:

a. 参加文化能力培训,然后再学习招聘。 b. 在知情同意期间及之后,就返回后采取后续行动的重要性提供咨询。 c. 提醒即将进行后续访问的主体。 d. 试图找到未能按期到诊所就诊的病人,并鼓励他们返回。 e. 在无法联系研究对象时获取代理联络信息。 f. f.询问在研究期间退出的主体,以说明退出的理由,以及调查员是否可以在研究后续行动结束时再次与他们联系,以评估他们使用该器械的经验。 g. 密切跟踪有关科目(例如手术后电话跟踪,特别是如果器械可移植的话)。

V. 在研究设计、分析和解释研究结果时考虑到年龄、种族和族裔

年龄、种族和族裔群体之间的内在和外部生物差异(例如,gonad发育、皮肤质地、肤色、荷尔蒙水平、新陈代谢、甲型六氯环己烷和乙型六氯环己烷),存在变性疾病、骨密度、细胞受体、基因组变异等,可能影响器械的安全性和有效性(或对HDEs可能带来的好处)。例如,医疗成像程序对儿科病人的电离辐射照射与成年人不同,因为儿科病人对放射敏感度较高(即:(a) 单位剂量电离辐射的癌症风险较高)36 此外,年龄、种族和族裔在个人与其环境的相互作用中可能发挥作用,例如,间歇性紫外线辐射导致太阳晒伤(例如,通过使用晒黑床),特别是在儿童和少年时期,增加出现黑瘤的风险。

由于对安全和有效性的潜在影响(或HDEs可能带来的好处),除非研究用器械仅用于一个年龄,种族、种族、语言或族裔群体(例如新生儿器械),重要的是,不同年龄之间潜在反应或结果的差异,

其他病人特征(例如身体大小、饮食、骨密度、Fitzpatrick Scale Skin type)可能与年龄、种族、性别、如果在临床研究中观察到被评估的分组之间的差异,FDA建议申办者调查其他病人特征是否解释观察到的差异。这将有助于用户确定可以供个人使用的决策参考的特点。

在使用从传统临床试验以外的来源收集的真实世界证据或真实世界数据时,必须评估预定用途人口,以及实际世界证据来源中如何很好地收集预定用途人口的代表性。

如第三.B节所述,人口数据可以各种方式收集和分类。您选择的分类办法可能会影响您的分析(例如,取决于年龄是否被视为绝对变量还是持续变量)。

A. 评估不同年龄、种族和族裔分组的异异性

各年龄、种族和族裔分组之间在器械安全性和有效性(或HDEs可能得到的好处)方面可能存在重大差异。申办者应调查临床关注的各组人口群的异质性特别是初级安全和有效性终点(或HDEs的可能获益)。 此处的异质性是指各分组之间结果的差异。可以进行统计假设测试,以检测异质性,还有统计推断方法来估计其规模。作为统计测试,应在上市前或上市后研究的调查计划中预先规定假设测试的意义水平。但请注意,这种试验的力量可能未具体说明。

在某些情况下,通过分组相互作用(或一般的异质性)进行处理的测试可能有足够的权力只探测非常大的相互作用(或异质性),但可能无法发现较小但具有临床意义的互动(或异质性)。通过分组互动进行处理的测试可能缺乏基于互动 p 值的重要互动。如果检测到一种互动,申办者应评估哪些分组相同或不同。当一个或数个年龄、种族或族裔群体的病人人数很少时,就可能产生这种情况。 另一种办法是,观察到的各具体分组之间的异质性可归因于与小样本规模有关的机会。因此,在这种情况下,对临床意义的解释可能为时过早。此外,分组的样本规模可能不够大,不足以检测到在器械安全性或有效性(或对危险物质可能带来的好处)方面的临床上有意义的差异。在这些情况下,建议与FDA协商,以确保对分析结果作出适当的解释。 供进一步讨论用于评估异质性的统计概念,请见《医疗器械临床研究指南中按性别分类的数据评价》第五.A节,以下称《按性别分类的指南》。 38

《按性别、种族、性别产品开发和评价各阶段的种族分组。 (1) 研究设计,早期入学阶段

• 酌情研究议定书中的《统计分析计划》39 应包括解决下文各节所述分组分析问题的预先确定的计划。

• 一般而言,为了对一般民众所受待遇的影响作出公正的估计,申办者应制定一项战略,使不同人口,包括相关年龄、种族和族裔群体,都参与进来。

• 如果预期有差异,申办者应努力事先确定任何可能解释各分组之间可能差异的关键共同变差,计划收集这些共变数据,并预先具体说明一种模型方法,以调查这些共变在多大程度上可以解释观察到的差异。

• 申办者应考虑临床结果衡量是否将或可能因年龄、种族或族裔等特定分组而有所不同。在填皱剂施药后,骨骼形成可能因色素和非色素皮肤不同而不同,这种特征因种族和/或族裔背景而异。临床测量和这种试验的终点在自我报告的种族或族裔分组之间可能有所不同,因此应相应地收集这一信息。 (2) 上市前提交阶段

• 一般而言,申办者应提交按人口分组分列的有关结果的描述性统计数据,详见下文C节。在调查了整体有效性(或对HDEs的可能好处)和安全性之后,根据年龄、种族、性别应进行安全和有效性(或HDEs的可能获益)主要终点的族裔划分。

• 如果怀疑有任何临床上有意义的差异,根据预先指定的或探索性分析,申办者应与FDA讨论,以确定是否需要更多数据,以处理任何剩余的具体分组的安全或有效性问题(或对人类发展倡议可能带来的好处)。 (3) 后上市前提交阶段

• 任何授权进行的后市场研究,涉及继续收集关于PMA组别病人的数据,以评价长期性能,我们建议你对所有后续时间点进行下文C节所述分析。

• 任何涉及新注册病人的经授权的后市场研究,您应在您的礼宾中将下文C节所述分析作为预先指定的SAP的一部分列入您的礼宾。如果对上市前数据进行人口分组分析的结果表明,结果在临床上可能存在有意义的差异,您应询问FDA,这些差异是否也应纳入您后期市场研究的研究设计和假设。

• 在分析任何授权的后市场研究数据时,在探讨年龄、种族或族裔差异时;我们建议你处理混乱的问题可以通过根据病人特点调整的多变量分析来解决这一问题,这些分析可能会混淆分析的分组与研究结果之间的关系(例如,体积大小,糖尿病)。

B. 设计研究:关于分组具体统计要素的建议

FDA建议申办者考虑第五.B节详述的分组具体统计要素。适用于本指南概述的人口分组的《性别特定指南》40。关于这些建议的摘要,请参见本指南附录中的图1。以下具体专题适用于临床试验,以进行针对具体分组的成果分析:

预计出现差异时的建议

当根据生理和/或以前的临床经验明确预测不同年龄、种族或族裔群体之间在治疗效果方面的差异时,重要的是考虑适当的临床研究设计,充分吸收分组,以便进行有意义的分析,酌情对总体和子分组具体假设测试采用第1类错误,酌情对第1类误差进行总体和子分组假设测试进行控制。 41 (2)

重要的是,SAP应包括一项评估相关人口分组差异的战略,FDA建议将这种评估作为每一提交的研究结果解释的组成部分。差异评估可作为基础,将研究的数据条件与预先确定的成功标准结合起来,这些标准体现在将各分组的数据合并上。这种综合数据条件与通常用来确定数据是否可适当合并用于不同临床地点分析的数据条件有些相似。综合数据条件可定为统计假设试验,对于涉及两种治疗方法比较的研究,统计假设试验:典型的检验标准是分组互动处理方法。最理想的情况是,互动试验应能探测出以相关参数测量的有关数量具有相对高概率的相关数值的相互作用,这一目标应指导适当意义水平的选择。

此外,在研究开始之前,应预先计划并在SAP中具体说明适应性研究设计战略,预先确定有兴趣进行临时分析的分组,并预先确定可能使人口富集得成功的次级群体。 42 (3) 比较和单臂研究附加设计建议

某些研究设计建议的应用可能会促使根据研究是比较性的还是单臂的而采取不同的做法,请参看第五.B节。具体性别指南43的详细信息。

C. 已完成研究:关于分析各分组具体数据的建议

请参见本流程图图指南附录,其中概述了关于分析已完成的单臂(图2)和比较研究(图3)中各分组数据的建议。关于已完成的单臂研究或比较研究的分析的详细建议,请参见《性别特定指导》第五.C.44节。

一般而言,申办者应提交注册病人的描述性统计数据和感兴趣的结果,包括按年龄、种族和族裔群体(酌情)分列的差异或标准差估计数。尽管这些具体的分组分析的统计能力可能有限,但应审查对临床有意义的年龄、种族、年龄、种族、国籍以下各点中各点的种族差别:

o 初级安全终端;以及关键二级终端。

FDA期望申办者计划并进行分析,以评价各人口分组的异质性,如前几节所述,酌情包括分组互动处理。

通常认为,未经计划的分组分析或抽样规模不足的分组分析不足以支持标签中关于器械安全性或有效性的说明。不过,将考虑该器械的总体获益-风险简介。

• 如果有证据表明存在差异性,必须说明差异的性质,评估差异的临床重要性。在某些情况下,其影响可能在统计上具有重大意义,但在临床上没有意义,在临床上没有意义,但在统计上没有意义。在这些情况下,建议与FDA进行讨论。
• 如果在某些分组(例如65岁以下、65至75岁之间的65岁以下、65至75岁)中观察到临床上有意义的和(或)统计上的重大差异,必须进一步调查原因,并与FDA进行讨论。建议考虑观察到的异质性是否主要可以用其他共变法解释,它们与该分组和处理效果(例如,混杂因素或效应修饰因素)高度相关。

如果在考虑其他共同变量后,某一差异在临床上仍然有意义和/或具有统计意义,则数据可能不会在各分组之间加以合并。在这种情况下,建议与FDA进行讨论。申办者应说明,不同分组之间在临床上有意义的差异如何可能助长某些亚群体在获益-风险概况方面的差异。

D. 解释年龄、种族和族裔具体数据

• 如果发现临床上有意义的人口分组有差异,根据预先指定的或探索性分析,你应与FDA讨论是否需要更多数据,以解决任何剩余的分组具体问题。用于探索分析的假设应当与该疾病的自然历史文献及其在子群中的流行程度相一致,或者与已知的病理生理相一致。您应该描述,不同分组之间的临床差异如何可能在某些亚群体中造成获益-风险情况的差异。

• 如果你的分析结果表明没有充分的数据来评估年龄、种族或族裔是否与临床上有意义的结果差异有关,FDA可能确定,可能需要从一个或多个人口分组的其他学科获得临床数据,以便处理潜在的年龄、种族、种族、性别、年龄、性别、或与这些分组中任何或所有分组中的安全或有效性(或对HDE的可能好处)有关的族裔特定问题。

• 虽然预期很少见,但对于年龄、种族、种族、宗教、政治(b) FDA可要求进行更多的确认性研究,实施具体的批准前或批准后学习条件,和(或)建议修改以后研究的设计。FDA将在利益风险框架内考虑这些要求。申办者应说明不同分组之间观察到的临床上有意义的差异会如何影响某些亚群体的总体获益-风险概况。

• 在解释小数据集或某些分组代表性不足的较大研究中的临床有意义的差异方面,存在局限性。 由于抽样规模小,各人口分组之间可能存在平均差异,在许多情况下,解释其是否具有临床意义可能为时过早。或者,样本大小可能不够大,不足以检测到在器械安全性或有效性(或对危险物质的潜在获益)方面的临床上有意义的差异。在这些情况下,建议与FDA协商。

VI. 年龄、种族、族裔、国籍和国籍

向FDA提交的提交该机构的具体数据,以及提交FDA的公文报告,其中载有对临床研究数据的详细分析,但是,公共文件,包括标签和FDA审查摘要(例如:《安全和有效性数据摘要》,De Novo决定摘要,510(k) 摘要) 510(k) 过去核准或清理的医疗器械,与所报告的人口分组内器械性能信息的程度不一致。“提交”一词是指提交FDA分析的资料,而“报告”一词是指应列入公开文件的资料(即标签,45 FDA审查摘要)。虽然申办者可能最关心的是调查结果的可概括性,有关特定人口分组的效力(或对HDEs的可能好处)和与器械使用有关的潜在不利事件方面,更多的数据可使个别病人及其医疗提供者受益。

以下各项建议的流程图摘要,请参阅附录图4。

A. 人口统计、基线特征和

共同发病

您的临床研究对器械在年龄、种族、种族、语言学生中年龄、种族和民族分组与年龄、种族和民族分组的人数有关。FDA建议你提交并公开报告按年龄、种族、性别、以及作为临床研究的一部分,通过你的器械治疗或诊断的族裔群体,具体如下:

• 提交并公开报告按分组登记和完成的人口比例进行的人口统计。您应讨论注册比例是否与已知的疾病年龄、种族和族裔流行程度相符。如果按年龄、种族和族裔(如果已知)分列的注册比例与疾病流行程度有很大不同,您应讨论研究结果是否可概括到人口分组。您应提交并公开报告与多组学生有关的学习情况,并报告每个组学生年龄、种族和族裔分组的入学比例。

• 如果收集了共发量和(或)其他基线特征,则按人口分组和总体分析并提交这些特征。

• 如果后续行动的损失不成比例地影响到某一分组(例如,老年病人的损失比较年轻的病人要大),您应讨论各分组在总体研究抽样和每个研究分支的不同时间点的差异。缺失数据的不同模式可能会在研究结论中造成偏见。

在公开报告时,您可调整以下的示例语言,或使用包含上述内容的类似语言。结论应仅以事实数据为依据,而不应以非重大趋势或探索性分析为依据的假设或推论为依据。

语言:

美籍非裔妇女占参加全面研究的病人总数的[%]。 根据[来源],是[%]。在治疗组的科目中, m1/n1 (p1%)为非裔美国人妇女,在控制组的科目中,m2/n2(p2%)为非裔美国人妇女。

与成年人相比,小儿病人更有可能患疾病或诊断。

此外,我们建议将这类信息列入任何适用的表格和图表。

(1) IDE 阶段

您应提交上述人口信息,作为信息、数据、

(2) 上市前提交阶段

如果您的 510(k) 提交包含临床数据,有关临床调查结果的章节,包括标签,应提交上述基准人口信息,作为您提交的部分内容。您还应在您510(k)摘要中报告这一信息的摘要,在审批后,将在FDA网站上公布。

FDA工作人员应将这一信息列入《PMA安全和有效性摘要》、《HDE安全和可证实利益摘要》和《De Novo决定摘要》,将在FDA网站上公布。

(3) 后上市前提交阶段

您应在临时报告和最终报告中提交上述人口信息,供任何授权的后期市场研究使用。 FDA工作人员应将这一资料列入已获授权的研究摘要,并酌情公布在FDA网站上。

B. 年龄、种族和族裔特定结果(安全或有效性,或HDEs可能获得的获益)

如下所述,按人口分组分类的结果分析应在标签和审查摘要中报告。应说明可能解释按年龄、种族和族裔分列的结果差异的共变情况。

• 如果按年龄、种族和族裔划分的结果差异在统计上意义重大,在临床上有意义,你应报告结果分析的结果。您还应描述不同分组之间的这种差异如何影响某些亚群的受益风险简介。

• 如果这些分析的结果表明,在临床上有意义的终点或事件上,某一年龄、种族和/或族裔差别在临床上有意义,调查结论应描述性地报告。

• 如果这些分析的结果显示,在结果方面没有因年龄、种族和/或族裔而异的差异,您应报告进行了哪些分析,而且没有发现任何具有临床意义的差异。

当公开报告时,您可选择调整下面的示例语言和图表,或使用类似的语言、表格、表格、包括上述内容的图表。下面的例子是一个选项。您可以选择按种族和族裔分别说明性能,因为分组将更大,可以提高确定分组影响的能力。

还应当指出,如果有许多分组的样本规模较小,人们可能会看到,由于随机机会,治疗效果有很大的差异。任何这种变异性应谨慎解释。

语言图示例 :

研究数据表明,[适龄]患者的[研究结果]高于[适龄]患者的趋势,但[x]统计分析发现,这些差异在统计上并不显著。

显示按人口分组分列的结果的表或森林地块是报告结果的可能选择。 按种族和族裔特定分组分列的危险比率抽样森林面积

根据FDA的指导,FDA建议采用两个问题的格式,收集关于种族和族裔的数据。这些样本地块的生成是为了说明情况,并不反映实际临床数据。如果主题数量很小,信任间隔可能太广,无法有意义。

(1) 上市前提交阶段

预先确定的年龄、种族和族裔分类分析可有两个目标:(一) 针对具体分组的标签信息,(一) 为报告目的,(二) 为所有提交材料建议的报告目的。在提交或公开报告预先确定的年龄、种族和族裔特定分组分析结果以支持具体分组标签时,我们建议如下:

• 清楚说明进行了哪些分析。
• 具体说明用于评估按年龄、种族和族裔(如上文所述)分列的不同待遇差异的统计方法。
• 可包括推定统计数字,包括p-价值和/或信任间隔,如果对有多重调整的分组进行预先指定的统计假设测试。叙述先前的科学证据表明,预期按分组划分的临床上有意义的差异,或说明分析的统计局限性。

申办者在提交或公开报告探索性年龄、种族和族裔分类分析结果时应考虑以下因素:

• 清楚说明进行了哪些分析。
• 具体说明用于评估按年龄、种族和族裔(如上文所述)分列的不同待遇差异的统计方法。
• 仅使用描述性统计数字(平均值、标准差等)。

如果观察到在安全或有效性方面(或HDEs可能带来的好处)存在临床上有意义的年龄、种族和族裔差异,或如果存在可能需要后续研究的潜在差异,您应在公开报道的标签和审查摘要中列入讨论内容,说明这是否或如何影响不同分组的总体获益-风险简介。 (2) 后上市前提交阶段

在提出年龄、种族和族裔分组分析任何授权的后市场研究的结果时,上述建议也适用。

如果在你的最后分析中检测到临床上有意义的信号,FDA可以建议修改你核可的标签文件。 附录1 - 决定框架

我们鼓励利用现有的科学数据(例如,最近的前几次研究),用于确定是否假设对你的器械存在临床上有意义的人口分组差异。当存在临床上有意义的差异的假设时,以下决策树为决定各种年龄、种族、年龄、种族、年龄、年龄、种族、年龄、不同临床研究设计都适用针对族裔的统计建议。申办者还应说明,不同分组之间在临床上有意义的差异如何可能助长某些亚群体在获益-风险概况方面的差异。

图1-4包括第五节和第五节所提建议流程图摘要。

VI. 关于这些建议的详细解释,请参阅这些章节。

图1:对人口分组具体统计研究设计的建议图3:关于人口分组特定统计分析的一次性研究(客观性能标准、性能目标、观察研究)的建议图4:关于人口分组具体统计分析的比较研究建议关于提交和报告具体参与和成果信息分组的建议

脚注

[^4]: 见FDA关于供家庭使用的器械的指导设计考虑: +%%

[^10]: 21 CFR 814.3(s) 将小儿病人定义为21岁或21岁以下(即从出生到出生后21岁)的病人。在诊断或治疗时(包括第22岁生日在内),不少于22岁。可在FDA官网查阅指导或酌情通过发展里程碑,按指导或酌情按发展里程碑,将若干年龄组划分成若干年龄组。

[^14]: 见FDA报告:FDA核准的医疗产品人口分组数据的收集、分析和提供情况,2013年8月发布,根据FDA第907节的要求。* * 加入FDC法案/FDASIA/UCM365544.pdf。

[^16]: 见PMDISIA,第三编,《公法》110-85。见 http://www.gpo.gov/fdsys/pkg/PLAW-110publ85/pdf/PLAW-110publ85.pdf。

[^36]: 见FDA关于小儿儿X射线成像的网站,可在以下网址查阅: Emitting productions/Radiation Emiting productures and procedures/Medicalimage/ucm298899.htm。

[^37]: 见FDA网站Indoor Tanning:Ultraviolet Rays的风险,可在++在研究设计和结果分析中酌情考虑到种族和族裔群体。