确定流感病毒检测或检测和分型用体外诊断器械的性能特性：行业与FDA工作人员指南

Establishing the Performance Characteristics of In Vitro Diagnostic Devices for the Detection or Detection and Differentiation of Influenza Viruses - Guidance for Industry and FDA Staff

发布日期：2011-07-14

状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：体外诊断 / 伴随诊断 主题：Pediatric Product Development 案卷号：FDA-2008-D-0095

官方来源

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/establishing-performance-characteristics-in-vitro-diagnostic-devices-detection-or-detection-and PDF：https://www.fda.gov/media/71519/download

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本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。

官方文件全文

FDA的指导性文件,包括本指南性文件,并没有确立法律上可执行的责任。指南文件说明FDA目前对某一专题的想法,只应作为建议看待,除非引述具体的规章或法规要求。在FDA指南文件中使用这个词意味着建议或建议了一些东西,但并不需要。

2. 背景 本文件建议进行研究,确定体外诊断器械的性能特征,以便检测、检测和区分;流感病毒直接来自人类标本或培养物分离。FDA认为,这些建议的研究与特定器械可能需要的上市前提交(例如510(k))有关。 制造商如果打算推销试管诊断器械,以便检测或检测和区分,流感病毒的感染必须符合《联邦食品、药品和化妆法》(《法案》)的一般控制,除非有例外,在推销该器械之前获得上市前许可或批准(该法第510(k)、513、515条;21 U.S.C.360(k)、360c、360e)条)。

本文件旨在补充21 CFR 807.87(上市前通知所要求的信息)和FDA的其他资源,如“上市前通知:510(k)”（https://www.fda.gov/medical-devices/premarket-submissions/premarket-notification-510k）和“工业和FDA工作人员指南:传统格式和缩写格式510(k)s”（https://www.fda.gov/media/72646/download）。 此外,本文件补充了FDA专门处理流感IVD的两份指南文件:“在体外诊断器械中检测流感病毒A:标签和监管路径”（https://www.fda.gov/media/72654/download）,和“第二类特殊控制指南文件:用于检测特定新型A型流感病毒的试剂”（https://www.fda.gov/media/72658/download）。 题为“在体外诊断器械中检测流感病毒的指南文件:标签和监管路径,”处理关于满足适用于所有试管诊断器械的标签要求的建议,这些器械旨在直接从人体标本中检测A(或A/B)流感病毒,特别强调确保合法销售的A(或A/B)流感测试器械有适当的标签,这些测试器械的许可并非基于处理新流感A病毒感染人类(包括H5N1)的性能的数据。报告还讨论了FDA对旨在检测甲型流感病毒的新产品或改良产品,包括新型甲型流感病毒的上市前途径的思考,或检测和区分特定的甲型流感病毒。

题为“第二类特殊控制指南文件:用于检测特定新流感A病毒的试剂”是用于检测特定新型A型流感病毒的试剂的两个特别控制措施之一。21 CFR 866.3332。该特别控制指南文件包括确定器械性能的建议,以及标签和后期市场措施的建议。21 CFR 866.3332下的器械须接受额外的特殊控制,限制将这些器械分配给拥有受过标准化分子测试程序培训、具备病毒诊断专门知识和适当的生物安全器械和封闭器械方面经验丰富的工作人员的实验室。 本指南旨在补充上述两份指南文件,说明FDA建议为确定用于检测的体外诊断器械的分析和临床性能而进行的研究类型,FDA建议流感诊断器械的申办者使用本指南,结合关于流感诊断的两项现行准则,以了解FDA目前对这些器械的监管情况。

3. 范围 范围

如前所述,本文件建议开展研究,确定用于检测或检测和区分流感病毒的体外诊断器械的性能特征,包括用于在人类标本或文化隔离物中检测新型流感病毒的病毒。本文件仅限于旨在确定检测流感病毒抗原或流感病毒基因(蛋白质或核酸)的器械性能特征的研究。 本指南提及血清试剂,但并未涉及主机对病毒抗原的血清反应检测,也不涉及确定多分析器或多倍式器械的非流感成分的性能。

本文件的范围包括以下现有分类中描述的各种器械:并可能也适用于今后可能不属于这些现有分类范围的流感诊断器械。这些未来器械可包括根据该法第513(f)(2)条("重新分类")要求初步分类的器械,以及寻求确定与今后重新使用的机密器械实质性等同的随后器械。

以下是现有的流感IVD分类条例:21 CFR 866.3330流感病毒血清试剂:

(a) 识别:流感病毒血清试剂是由抗原和抗体组成的器械,用于血清测试,以辨别血清中流感的抗体。诊断流感(流感)的识别辅助工具,并提供关于流感的流行病学信息。流感是一种急性呼吸道疾病,经常流行。

(b) 分类. 第一类(一般控制)。该器械不受本章第807部分E分节规定的上市前通知程序的约束,但受第866.9节的限制。

虽然21 CFR866.3330中所述分类中的器械属于第一类器械,但一般不作上市前通知,(21 U.S.C.)根据FDA条例(第360(l)条),在据称属于这类器械的某些试验中,可能需要上市前通知市场。具体来说,检测流感的IVD在满足21 CFR866.9规定的豁免限制的参照器械下,不能免于提交510(k)项:

• 低于21 CFR866.9(c)(6),用于直接从临床材料中识别或推断微生物特性的IVD, 不得免除上市前通知要求。用于直接从人体标本中检测流感病毒的IVD属于本条款的范围。

• 此外,如果新器械的用途不同于21 CFR 866.3330下合法销售器械的用途,检测流感的IVD可能会超出21 CFR 866.9(a)的限度;如果使用与该分类中现有流感测试不同的基本科学技术进行操作,或可能超过21 CFR866.9(b)的限度。

以下是在21 CFR866.3330下清除的器械的产品编码:

GNS - 抗逆转录病毒、HAI、流感病毒A、B、C GNT - 抗原、HA(包括HA控制)、流感病毒A、B、CGNX - 抗原、CF(包括CF控制)、流感病毒A、B、A、B、A、B、CNW — — 抗逆转录酶、CF、流感病毒A、B、CNIA — — 核酸放大、流感病毒

21 CFR8663.3332 检测特定新流感A病毒的试剂

(a) 识别。用于检测特定新型流感A病毒的试剂,是用于核酸放大测试的器械,目的是直接检测人类呼吸样或病毒培养物中特定病毒RNA。 在诊断有临床感染病毒风险的病人因特定新流感A病毒而导致的流感时,检测到特定病毒RNA辅助剂,以及协助对新型流感A病毒进行推定实验室鉴定,以提供流感流行病学信息。 这些试剂包括开源器、探测器和特定的A型流感病毒控制。

(b) 分类. 第二类(特殊控制):特殊控制是:

(1) FDA题为 " 第二类特殊控制指南文件:用于检测特定新流感病毒的试剂。” 有关获取该文件的信息,见§866.1(e)。 (2) 这些器械的分发仅限于实验室,实验室内有经验丰富的人员,他们受过标准化分子测试程序和病毒诊断专门知识方面的培训;以及适当的生物安全器械和防护措施。

以下是21 CFR866.3332下清除器械的产品编码:

NXD - 核糖酸放大、新流感A病毒、A/H5(亚系)、RNA OMS - 新流感A病毒、A/H5NS1蛋白质

4. 健康风险 人类流感是一种高度传染性急性呼吸道疾病,有三种人类流感病毒:A、B和C。甲型流感病毒的感染最为严重,上个世纪发生了几起显著的流行病。A病毒根据病毒信封上肝放大素(HA)和神经微粒酶(NA)的抗原成分分为子类型。

流行性流感病毒造成的疾病可能造成高发病率和高死亡率,特别是在老年人和年轻人等特殊人群中。由于流感病毒以小但重要的方式逐年突变(一个被称为抗原漂移的过程),因此发展季节性流感病毒的既得豁免有限。更剧烈的变化或主要的抗原变化可能导致一种新的亚型甲型流感病毒的出现,或几十年来从未在人类中传播或传播过的新病毒新流感病毒有可能导致广泛流行的疾病和/或异常严重的疾病,因为很少有人(如果有的话)以前接触过这些病毒。这种缺乏豁免权的情况以及可能增加毒性的其他致病因素,导致感染者发病率和死亡率增加。 用于检测或检测和区分流感病毒的体外诊断器械对确定流感诊断十分重要,区分季节性和新型流感病毒菌株,获取流感爆发的流行病学信息。公共卫生官员强调,需要有可靠的流感诊断器械,能够区分季节性和新出现的病毒菌株,并提供快速检测结果。 检测流感病毒的器械未能如预期的那样发挥作用,或未能正确解释结果,可能导致不正确的病人管理决定和不适当的公共卫生反应。虚假的否定报告可能导致延迟提供(或不提供)确定诊断和适当治疗以及感染控制和预防措施。虚假正面报告可能导致不必要或不适当的治疗或不必要的控制和预防行动。确定这些器械的性能,并了解使用这些器械可能带来的风险,对于安全有效地使用这些器械至关重要。 建议进行本指南文件所述确定流感检测器械性能的研究,以支持上市前提交和FDA关于这些器械实质性等同的结论。

5. 器械描述

您必须在510(k). 21 CFR 807.92(a)(3). 中指定合法销售的参照器械。您还应确定器械的管理条例和产品编码。我们建议列入一个表格,列出参照器械和新器械之间的相似和不同之处。您应提供以下描述性信息,以充分描述旨在检测或检测和区分流感病毒的新器械的特点。

预定用途说明应具体说明该器械检测和识别的流感病毒类型和子类型、分析的性质(例如:试验平台、试验标本类型(将标明试验的标本类型、试验的临床指示值、试验的临床指示值),以及试验所针对的特定人群。 预定用途说明应说明测试是否定性,分析检测是否推定,以及任何具体的使用条件。

5.B 试验方法 : 您应详细描述器械所使用的方法,例如,应列入以下适用于器械的要素:

• 技术说明(例如免疫测量、RT-PCR、珠阵列)以及该器械是人工试验还是仪器上操作。
• 选择具体目标的信息和理由以及设计抗体或基质和探测器的方法。
• 流感抗原或有关核酸序列的捕捉和检测试剂的特性。
• 样板类型和收集方法(例如:标本、吸血剂、病毒培养媒介等)。
• 分析提供或建议使用的部件及其在系统内的功能(例如缓冲器、酶、荧光染色剂、仪器和软件)。
• 内部控制和说明其系统内的具体职能。
• 向用户建议或提供的外部控制。
• 器械和系统参数产生的产出类型(例如,测量范围、单位,如果适用)。
• 从原始数据到所报告结果的计算路径(详情请见下面第5.C节“票据-硬件和软件”)。
• 非标准器械或方法的说明或照片。

您的 510 (k) 应包括性能信息, 支持以下结论: 您的器械的设计控制要求已经满足 21 CFR 820.30 中描述的 。

5.C 仪器 — 用于测量多信号的仪器和系统的硬件和软件,以及以前尚未清理的其他复杂的实验室仪器,请参见指南文件“第二类特别控制指南文件:临床多重测试系统的仪器测试,“[1] 详细介绍你应为支持清除工作而提供的仪器相关数据的类型。

如果您的器械包含软件应根据FDA指南文件“医疗器械中所含软件预先提交材料内容指南”[2]中所述的关切水平提交软件信息。在减轻危险之前,您应确定关注程度。这种体外诊断器械通常被视为中等程度的关注;软件缺陷可能间接影响病人,并可能造成伤害,因为可能向医疗服务提供者和病人提供不准确的信息。

您应清楚描述原始信号如何转化为结果,包括酌情调整背景信号,以实现正常化。我们还建议你将下列软件开发和实施信息列入提交:

• 进行临床研究之前的未解异常,硬件和软件组件的配置应与器械的最后版本非常相似或完全相同。如果在临床研究完成之后和器械的清关和分发之前硬件或软件发生任何重大变化,应进行风险评估。

下面是额外的参考资料,帮助您根据符合FDA条例的良好的软件使用周期做法开发和维护您的器械。

• 软件验证一般原则;工业和FDA工作人员最后指南;
• 医疗器械使用现成软件指南;最后;
• 21 CFR 820.30 C分节 - 质量管理体系法规的设计控制;
• ISO 14971-1;医疗器械 — 风险管理 — 第1部分:应用风险分析。
• AAMI 62304:2006;医疗器械软件 — 软件生命周期过程。

5.D 辅助试剂是指在贴有 " 必要但未提供 " 标签的器械中指明的试剂,以便进行其使用说明中所述的化验。 在这方面引起关注的辅助物剂是按制造商名称和(或)产品编号等具体指明的物剂。如果您的器械标签指定使用 品牌 X DNA放大酶,使用任何其他DNA放大酶,可能会改变器械的性能特征,使其与标签中报告的性能特征不同,然后,Brand X DNA放大放大酶是一种值得关注的辅助试剂。相反,如果你的器械需要95%的乙醇,任何95%的乙醇品牌 都会允许该器械 达到标签中提供的性能特征, 那么95%的乙醇 并不是一个值得关注的辅助试剂。

如果器械使用说明中指定了相关的辅助试剂,您应该说明您将如何确保根据指令 使用您的器械和这些辅助试剂 进行测试的结果符合上市前提交书中确定的性能。应当尽一切努力将辅助试剂纳入贵公司的质量管理体系,建议只使用您确定符合测试质量标准的辅助试剂。计划可包括采用质量管理体系方法、产品标签和其他措施,在提交材料中应包括以下内容:

1. 针对包括风险在内的辅助试剂的使用进行的风险评估 与试剂质量和可变性管理相关联,直接由辅助试剂提供的用途说明与制造商提供的器械说明之间任何不一致的风险,以及可能带来使用你的器械获得不正确结果的风险的任何其他问题。

2. 以风险评估为基础,你应说明打算如何 通过对辅助试剂实施任何必要的控制来减少风险。

• 评估用户遵守关于辅助试剂的标签指示情况的计划。
• 标签中辅助试剂的材料规格。
• 确定能适当发挥器械性能的试剂批量。
• 稳定测试。
• 处理申诉。
• 纠正和预防行动。
• 计划在发生涉及辅助试剂的问题时提醒用户注意会影响你器械性能的计划。
• 为确保安全有效地使用你的试验,在与命名的辅助试剂结合使用时,确保安全有效地使用你的试验,必须处理的任何其他问题,根据该器械的使用说明。 此外,您应提供测试数据,以确定所提供的或建议的质量控制是否足以检测辅助试剂的性能或稳定性问题。

6. 限制

您必须在产品标签上注明该程序的限制(21 CFR 809.10(b)(10))。这应包括可能影响你的器械性能、但在你的分析或临床研究中没有涉及的潜在问题。您应包含在器械标签的警告和限制部分中使用该器械的任何潜在风险。我们建议列入与贵器械有关的下列声明:

• 检测病毒性核酸[或病毒性抗原]取决于适当的样本收集、处理、运输、储存和准备,包括提取。 在其中任何步骤中不遵守适当程序都可能导致不正确的结果。
• 负面结果并不排除流感病毒感染,不应作为治疗或其他病人管理决定的唯一依据。
• [器械名称]的结果应与临床史、流行病学数据以及评估病人的临床医生可获得的其他数据相联系。
• 病毒性核糖酸在生命体中可能持续存在,而不受病毒生存能力的影响。检测分析目标并不意味着相应的病毒具有传染性,或是临床症状的诱因。
• 这一器械仅评价与人体标本材料一起使用。
• 如果临床试样中的生物数量低于该器械的检测限度,则可能产生虚假的负面结果。
• 如果病毒在目标区域变异,则可能无法发现或可能无法预测地发现流感病毒。
• 这一器械是一种定性测试,没有提供关于标本中存在的病毒负荷的信息。
• 没有为没有流感感染迹象和症状的病人评价这一器械的性能。
• 未对这一器械的性能进行评估,以监测流感感染的治疗情况。
• 尚未评价这一器械的性能,以检查是否有流感,是否检查血液或血液制品。
• 这一试验不能排除由其他细菌或病毒病原体引起的疾病。
• 仅对标签所列物质进行了干扰物质的影响评估。除下文所述物质外,其他物质的干扰可能导致错误的结果。
• 与呼吸道生物的交叉反应,其他(标签中的)下列生物可能导致错误的结果。
• 对于接受内管流感疫苗的病人,尚未对这一器械的性能进行评估。
• 未对免疫腐蚀的个人进行这一器械的性能评估。
• 感染的流行将影响试验的预测值。

7. 控制控制 在进行下文所述的性能研究时,我们建议,在分析和临床研究期间,你每天进行适当的外部检查。适当的外部监管的例子包括疫苗或原生疫苗菌株、低病原体病毒和无活性病毒。本指南文件第9.E节“基于核酸的流感控制”提供了控制基于核酸器械的具体信息。您可以联系 FDA活性诊断器械评价和安全办公室(OIVD)微生物器械司,以获得有关控制的进一步资料。
8. 解释和报告试验结果

我们建议贵方在提交的材料中说明如何确定积极、消极、含糊(如果适用)或无效的结果,以及如何解释这些结果。我们建议你指出分析的所有产出的截止值,包括界定分析的负(或负/正)结果的截止值。如果分析区有不确切的区域,也应确定不确切区域的截止值(限制)。如果你对初步的含糊结果的解释 需要重新测试您应提供(1) 建议是否应当用同样的核酸制剂进行再测试,即新的提取法,或新的病人标本和(2) 通过将初步的含糊结果与重新测试后的结果结合起来确定最后结果的算法。请注意,这种算法应该在关键临床研究之前发展出来,该研究确认分析截断的重要性,并精确遵循算法(例如,进行重新测试,进行新的提取,在对器械进行性能评估的临床研究期间(或新的病人样本采集)。

如果分析结果可以以“无效”方式阅读或报告,你应说明如何界定无效结果。如果控制是确定无效结果的一部分,您应该描述每种可能的组合控制结果,以定义无效结果。您应就如何对任何无效结果采取后续行动提出建议,即是将结果报告为无效还是对标本进行重新测试。如果建议重新测试,提供与重新测试模糊结果类似的信息(是否应当从同样的核酸制剂进行重新测试,即新的提取、再测试、或新的病人标本)。您应在提交材料和标签中注明初始无效结果的数量和确定学习期间最终结果所需的再测试数量。关于成果评价和报告的补充信息,见CLSI文件ILA 18-A2 [3]。

9. 建立性能特征

10. 分析性能 我们建议你为分析性能确定以下分析性能特征:

检测限值被定义为在确定类型的样本中可持续检测到的(通常在95%的常规临床实验室条件下检测的样本中)可持续检测到的分析性分析物最低浓度。您应该确定每种样本类型的 LoD 和每种分析方法,然后用您的器械,利用从样品准备到检测的整个测试系统,在评估检测结果时,用您的器械进行测试。要做到这一点,可以限制稀释传播和充气病毒库存。研究应包括每种声称的流感病毒至少代表类型或亚型的两个菌株的连续稀释(建议病毒菌株请见表1)和每种稀释的3-5次复制。我们建议确定LoD的参考方法为Tuble Culture Culture Introlution Dose50。 (TCID50), 蛋感染剂量50(EID50), 或标牌分析。由于以核酸为基础的器械不仅检测了感染性病毒粒子,而且还检测了样本中存在的整个病毒RNA, 这是一种额外的参考方法,也可以列入核酸量化(例如,基因组复制等同物或病毒RNA的微克/毫升)。你应该将LoD报告为病毒水平 其检测率达到95%应该通过至少再制作20个LoD浓度的复制品来证实LoD,并证明95%的时间检测到病毒。

我们建议您在器械测试的最常用或最具挑战性的矩阵中,为每个分析方确定路径值。关于研究设计的例子,请参考临床实验室标准研究所EP17-A[4]号文件。在为分析研究选择合适的矩阵时,您应选择以下两个备选方案之一:

1. 可将人类临床呼吸呼吸道的负样本集中起来,产生一个巨大的 统一样本矩阵(例如,从残留的NP swab临床样本中制成的负鼻喉(NP)集合体),集合矩阵应在喷射前进行筛选。
2. 使用VTM或另一个模拟矩阵,如果 可在一项研究中证明,使用拟议的模拟矩阵和含有病毒的天然临床矩阵,你的分析性能相当于分析性能。该研究可在内部进行(即,在公司内部),包括数量有限的样本(例如,60个)。 我们建议你证明测试能检测到至少5种B型流感菌株和10种A型流感菌株,每个A型流感菌株都由你的器械检测到。 应对所有已感染人类的子类型以及在LoD或附近的病毒水平上进行检测。应列入代表两族(维多利亚和山形)的乙型流感菌株。选定的流感菌株应反映时间和地理多样性,重点是当代菌株。对于每个声称的流感亚型,应增加选择代表已知的血缘线和环形线的菌株。对于难以获得足够数量的菌株以显示反应的子型,我们建议你与微生物器械司联系 讨论你的研究关于病毒文化和识别程序的其他资料载于CLSI文件M41-A[5] 和卫生组织手册[6]。

表1. 近期流感季节的疫苗菌株(微菌类)可以包括其中,表1列出了推荐给LoD的菌株和分析性反应研究的例子。 疫苗菌株可能因流感季节不同而各异。有关目前疫苗菌株的资料可从疾病控制和预防中心(疾病防治中心)第 _ 表1. 用于分析敏感性研究的流感菌株实例。 亚型型号为流感病毒性斯特兰A H1N1 A/California/7/2009 (H1N1) A H3N2类A/Perth/16/2009 (H3N2) * B类Berisbane/60/2008 A H1N1 A/PR/8/34 AH1N1 A/FM/1/47 A H1N1 A/NWSS/33 AH1N1 A/H1N1 A/N1 A/NWSS/33 AH1N1 A1/Denver/1/57 AH1N1 A

B/马来西亚/25006/2004 B

B/Lee/40 B

B/Allen/45 B

B/GL/1739/54 B

B/台湾/2/62 B

B/香港/香港/5/72 B

B/Maryland/Maryland/1/59 A H5N1 人类和/或禽A H5N1 H5N1 人类和/或禽A H5N2 禽A H7N2 人类和/或禽A H7N2 H7N2 人类和/或禽A H7N7 人类和/或禽A 其他亚类 人类和/或动物物种

• A/Wisconconsin/15/2009是A/Perth/16/2009(H3N2)类病毒,是2010年病毒。 南半球疫苗病毒。

9.A.ii 分析特性排除性 我们建议你展示你分析的特性 与你的器械未检测到的流感类型和亚型 的分析特性排他性小组可以由贵器械未检测到的具有良好特征的季节性或新型流感菌株以及证明感染人类的非人流感病毒组成。涉及核酸基器械、大型面板或难以培养的流感菌株,可量化净化核酸,例如: 核酸也可以在研究中使用高度净化的流感病毒的情况下量化,例如: 流感病毒的湿梯度净化。 我们建议你们测试是否与非流感呼吸道病原体和其他微生物发生交叉反应,因为大多数人口可能感染了这些病菌。我们建议你确认病毒和细菌的身份和乳房,并在医学相关水平上测试生物(细菌通常106 cufu/ml或以上,病毒105 pfu/ml或以上)。建议进行跨反应研究的微生物列于表2。 对于核酸基器械、大型面板或难以培养的生物,可以量化净化核酸,例如:核酸也可以在研究中使用高度净化生物的情况下量化,例如:病毒的湿度梯度净化。

表2. 建议分析分析特殊性(跨

研究(反动)) 人类日冕病毒* OC43 和 229E 菌株

肠病毒

Epstein Barr病毒

1型人类排流感素 1型人类排流感素 2型人类排流感素 2 3型人类排流感素 3 型人类排流感素

人类乳肺病毒

流行性病毒病毒

B型Rhino病毒 1A型呼吸道同步病毒

衣原体肺炎

丙烯二酰环

埃舍里希亚大肠

流感嗜血杆菌

Lactobcillus sp. 乳腺杆菌螺旋

军团

莫拉西拉催吐

子球肺炎e

尼塞里亚语

尼塞里亚

古代亚丁诺马

例如,Cowan 菌株,Staphylococccus 脑膜膜炎

肺炎

静链球阴锥体

沙利瓦里斯

用于检测多种分析物(如流感A和B)和每种流感A子型的器械,您应该确定所检测到的类型和子类型之间没有交叉反应。我们鼓励申办者以表3所示的格式,为检测多种病原体的器械提供跨反应测试数据。

表3. 数据列报实例。 EXAMPLE 参考试剂,- 3+ - 5+ - 6++ - 7+ - 10+ - 14+ - 18++ - 31+ -

• • • WS(H1N1) - 流感APR(H1N1) - 马里兰 - 台湾 - GL -

潜在干扰物质包括但不限于下列物质:用于缓解堵塞、鼻干、刺激或哮喘和过敏症状的鼻腔和喉部药物。下文表4列出了潜在干扰物质的例子。我建议你们试验对你们器械检测到的每一种流感病毒类型/子型以及每种干扰物质确定的试验截断。我们还建议,你应评估每种可能具有最高浓度的干扰物质(“最坏情况”)。如果没有观察到显著影响,就无需进一步测试,详情请参见CLSI文件EP7-A2[8]。

表4. 建议用于干扰研究的物质

甲型六氯环己烷、氧基甲基乙酰胺、含有防腐剂的氯钠、甲型六氯环己烷、三氯米酮、三氯苯丙酮、氟辛基磺酰胺、三氯苯酚、溴联苯酯、多氯苯醚、多氯苯并呋喃、多氯代苯并呋Mometasona, 氟替卡松Nasal gel Luffa opperculata, 硫磺家庭病后过敏抗敏救护药物Galphimia glauca,活性内流感病毒疫苗 — 喉喉、口服麻醉剂和止痛剂-苯并卡因、门托醇抗病毒药物 — 赞那米维抗生素、抗活性、系统抗活性

9.A.iii. 禁产和平等区 在你的提交中,你应解释如何确定分析的禁产和如何验证禁产值(另见第8节)使用适当的统计方法确定截止日期,例如,提供结果分布,第95和第99百分位数,非负(正或明显)结果的百分比,以及其他统计数据,用于在试验研究中没有经过任何呼吸道病毒(零分析浓度)检测的临床样品。选择适当的截断点是合理的,因为根据收受者操作曲线(OC)对实验性研究的分析以及临床样品(关于ROC分析的细节,见OC),相关敏感度和具体度是有理由的。见CLSI文件GP10-A[9]。如果分析结果有一个变异区,你应该解释如何确定变异区的界限。您器械使用预先确定的截断( 和模糊区域 ) 的性能 。(如果适用的话)应在与您的器械界定的预定用途相一致的独立人群中进行验证。

9.A.iv 精确度 我们建议您提供数据 来证明您的系统的精确度(即重复性和可复制性)。EP5-A2[10]和EP12-A2[11],包括可能有助于制定适当统计实验设计的准则,确定性能情况声称的计算和格式:应为所提交的器械所检测到的每一种流感病毒类型和亚型确定精确度。应审查可能影响分析精确度的任何变量。

复制研究的规程可能因分析格式而略有不同,但其中应包括对下述所有主要变异源的评价:

• 现场到现场和操作员到操作员,应包括三个或三个以上地点(例如两个外部地点和一个内部地点),每个地点有多个操作员。操作员应在教育和经验方面代表分析的最终使用者。您应只提供与您打算在销售该器械后培训用户相同的培训。我们建议,为了快速测试或关卡2 器械,您在评估中包含更多测试和操作员,以便更好地代表器械使用的设置。

• 日常变异性:测试应在5个非连续日进行,包括每天至少2次,(除非化验设计排除每天多次运行)和每位小组成员每次运行三次复制,以评估运行和运行内部不精确组件之间。运行的变异性可能与运营商的变异性相结合,例如,每次运行都可以由不同的运营商进行。

• 抽取至抽取变异性:对于需要抽取步骤的器械,如核酸放大试验,在再试验中使用的样品,应在试验场处理,首先从利用提取的临床样品(例如鼻腔血清)开始。

2项试验,设计用于病人所在地或其附近,不需要永久性专用空间的试验,并且是在临床实验室物理设施外进行的 ++程序 测试标签中推荐的。如果建议采用一个以上的抽取程序,则每个采掘方法应分别在每个地点进行评估(另见第9.E节中的“核酸抽取程序”。

• 试样板板应代表贵器械在三个层次的病毒载荷中检测到的每一种和亚型流感病毒,包括接近试验截断点的分析或产出浓度。复制面板可以通过将病毒冲入从剩余临床样本中制成的负临床矩阵库来准备。

1. 具有分析结果的“高负”样本(C5浓度) 浓度低于临床确定的截断点,因此这一样本反复测试的结果为负值,大约95%的时间为负值,结果为正值,大约5%的时间为正值,(例如,对于实时PCR 测试样本,分析浓度不超过10倍,低于试验结果的临床截断值)。
2. “低积极度”样本(C95浓度),浓度为 分析刚刚超出临床确定的截断点,因此,该样本反复测试的结果大约95%的时间是正数。
3. “中度阳性”样本应反映临床相关的病毒 在这种浓度下,人们可以预计大约100%的时间(例如,大约是临床确定的截断点的2至3倍)。

• 超敏感试验,临床截断不能根据真正负抽样(零浓度)确定,可能无法获得C5样本。对于这种器械,以下两种浓度水平可在精确度/可复制性研究中测试,以取代上文建议的C5浓度:

1. “负”样本:分析浓度以下的样本 临床截断点,因此反复测试结果 重复测试的样本 是负 100%的时间,如果低于10%的临床样本中以参考方法呈阳性,且其检测结果为低于最低剂量(Ct)的临界周期(Ct)的PCR 实时检测结果,

或 2. “接近截断”样本(C20至C80):浓度的样本 分析结果仅高于或低于分析截断点,因此这一样本的反复测试结果大约20%至80%的时间呈正数,如果超过10%的临床样本以参考方法呈阳性,则在Ct以下得出与LoD相对应的结果。

3 在预定用途人群中的受感染对象中发现典型的病毒浓度样本。 当将空白的上限4 用作截止时,然后浓度C95与检测限值相同,零浓度(样本中没有分析数据)为C5,如果估计浓度值为5%5 [4],则浓度值为5%5。

我们建议您详细描述研究设计和统计分析所使用的方法。对于各种因素(例如仪器校准、仪器校准等),我们建议您详细描述所使用的研究设计和统计分析。在精确研究中,我们建议采用平衡的因数设计,即精确研究包括这些因素的所有可能组合。例如,如果使用两个操作员/运行点和三个场地进行为期五天的精确研究,则每运行3个地点,每运行5天乘2个操作员,每运行3个地点,等于被评估的不同因素的不同等级的30个组合。如果使用3个复制品对每种组合进行评估,本研究每个小组成员就有90个结果。应根据精确研究中考虑的每项因素的适当统计模型和方法来估计差异组成部分。应说明造成差异的原因和整体差异,同时指出所有因素。对于具有基本数量产出的质量测试,精确度的成分往往根据每个变化源以及总变化量进行测量,对于精确研究中的每个小组成员,你应提供按现场分列的单独分析以及现场综合数据分析,包括每个差异部分估计数的平均值(标准偏差和CV百分比)以及总差异。如果在5天时间内在3个地点进行精确研究,每次运行2个操作员,每次运行3个复制,提供平均值、标准差,场地到现场、每天、操作员/运行到操作员/运行和剩余部分(复制复制)的差别和差异总成分的百分比和CV的百分比。每一小组成员,您应该提供以上及以下数值的百分率,以及每个站点和所有站点的合并无效结果的百分率。如果适用,您还应在对每个地点和所有地点进行精确研究时,提供每个小组成员在准确性研究中得出结果的偏差百分比。CLSI文件EP15-A2[12]载有关于可复制性研究设计的补充信息。

我们建议你对包括仪器或自动部件在内的器械进行实验室内精确研究。这些研究可以在内部进行,即在你们自己的公司内进行。 我们建议你们测试变化的来源(例如操作员、天数、试验运行时间、试验时间等)。等),至少12天(不一定连续),由2个操作员每人每天2次(每天总共4次),和每个试样每运行两次复制,每运行一次,每测试小组成员共96个结果。如果校准周期短于两个月,这些试验日应至少包括两个校准周期,并且还应包括两个校准周期

4 空白限值的定义是,在无分析或最低观测试验结果且可靠地可以申报大于零的样本的一系列结果中,空白限值为最高预期值。

5 类型I误差是指具有真正负样品(分析浓度为零)产生值以显示分析成分存在的概率。通常,I型错误定为5%或更少。 我们建议您使用上文“现场可复制性”一节所述相同的样本面板。我们建议采用平衡的因子设计;即精确研究应包括操作者、运行和白天的所有可能的组合。例如,两个运营商在12天的时间里进行了精确研究,两个运营商进行了两次。例如,有12天乘以2运行器乘以2运行,等于每个被评价系数不同等级的总组合48。如果对每种组合进行两次重复评价,则本研究的每名小组成员可得到96项结果。对于两种复制品,所有潜在变化源因素都应保持不变。我们建议你以与“现场可复制性”一节所述类似的方式报告这些结果。

9.A.v 随身携带和交叉污染研究(用于需要仪器的多样抽样化验和器械。 )对于需要仪器的多样抽样化验和器械,我们建议你证明,随身携带和交叉污染不会与你的器械发生。在一项结转和交叉污染研究中,我们建议,高正阳性样品应进行系列使用,与负性样品交替使用,其模式取决于器械的操作功能。至少有5个运行,交替高阳性(临床样本中发现的最高病毒负荷或至少105pfu/ml)和高负样(根据“现场可复制性”一节的定义),应执行(上文)。我们建议研究中的高阳性样本应足够高,以超过预定使用人群中病人样本的95%或更多。对于超敏感器械,可用负样代替高负样(请见网站至现场部分可复制性,以上是补充说明)。 然后,结转和交叉污染的影响可以按结转研究[13]中负抽样负结果的百分比来估计。 9.A.vi Specimen储存和装运条件,如果建议标本储存和装运条件,您应证明您的器械在推荐的储存期间,在建议温度范围两端的储存和运输期间,在几个时间点对储存的样品产生等效结果。推荐用于储存或运输的病毒运输媒介(VTM)的,应进行适当研究并提供数据,表明推荐的一个或多个VTM是合适的,而且该器械将按所说明的那样在建议VTM[5]中保存标本时进行工作。您应在为此插入的包件中加入一个声明,并注明可接受的VTM的商业来源或化学成分。

9.B 临床性能研究 我们建议你进行可能的临床研究 来比照所有流感类型和亚型的既定参考方法 以及标签中所称的每种样本类型, 确定器械性能。

6 将新分析的性能与既定参考方法进行比较,为评价该器械提供了一个参考框架,这种参考框架对评估最初的9.B.i.研究协议是否考虑将数据纳入初步9.B.i.研究协议是有益的。

• 病人包容和排斥标准。
• 所需样品的类型和数量。
• 使用指示。
• 统计分析计划,说明差异,以防止数据偏差。
• 支持遵守保护人类标的条例的文件。
• 任何其他有关的议定书资料。

未经批准和未澄清的体外诊断器械的临床调查须遵守FD&C法第520(g)节关于研究用器械豁免的规定。《联邦食品、药品和化妆品法》(21 U.S.C.360j)以及执行条例。你应该考虑21 CFR 第812部分(IDE)如何适用于你的具体研究,并参照21 CFR 第50部分(知情同意),21 CFR 第56部分(机构审查委员会),其他适用要求。区分甲型亚型流感流感和检测A/H5流感等新型流感病毒的研究用器械,特别有可能达到21 CFR 812.3(m)中“重大风险器械”的定义。根据21 CFR第812.7部分,对重大风险器械的临床调查要求向FDA提交IDE申请,供其审查和批准。 用于区分A/H1、A/H3和A/2009 H1N1亚型甲型我们建议,临床研究协议应具体规定及时处理流感A类不可分型结果的程序,包括下列步骤:

• 抽样应与参照标准(按照研究协议)测试,以确认结果不可接受。
• 应谨慎行事,实验室SOP应紧随其后,然后在菌种中传播不可抗型病毒。
• 使用参照标准方法,即适当的当地、州,确认样品不可列为子类,应立即通知联邦公共卫生当局和/或联邦公共卫生当局,并遵照其指示行事。 我们鼓励申办者与微生物器械司联系,要求在启动之前审查它们提议的研究和选择样本类型。

在上市前通知和评估实质性等同性的情况下,应进行分类行动,或便利与参照器械的性能进行比较。 7 也可参考“IRB、临床调查员、临床调查员、和“使用无法单独识别的残余人类样板进行体外诊断器械研究的知情同意指南” 我们特别鼓励制造商在难以获得样品时寻求这种讨论。

9.B.二 人口研究 我们建议你用从出现类似流感疾病(如咳嗽、鼻腔拥堵、咳嗽、鼻腔堵塞)的个人身上提取的样本进行研究。鼻血、喉咙痛、发烧、头痛和心痛)。鼻腔和气管分泌中的流感病毒浓度在症状发作24至48小时后仍然居高不下,儿童可能持续更长。我们建议在流感类似症状出现后三天内收集样本,以便取得最佳检测结果。如果你的器械是用来检查个人流感感染的您应该将大量症状和无症状的个人纳入您的学习人口,并在流感不流行期间进行研究。

我们建议各年龄组的正样(根据参考方法确定)的代表性数量,并按年龄(例如:除总体数据总表外,5岁、6至21岁、22至59岁和60岁以上幼儿人口(14),22至59岁和60岁以上的成年人(14)。

您应在临床研究中包括由预定用途中声称的所有样本类型和矩阵组成的样本(例如鼻腔、鼻腔、口腔、外腔、口腔、外腔、外科等)表明可以从每一种临床材料中取得正确的结果。请注明收藏器械的类型( 缩放、 介面)

• 用于收集临床样本和确定 包件插入中说明的性能情况声称。如果器械未提供擦拭,则包件插入应包含商业来源和擦拭规格(例如:)的信息。不应使用与木井或其他已知抑制流感病毒生长的材料的交换。显示VTM等效(例如:如果推荐的VTM与临床研究中用于样品的VTM不同,或标签中建议使用的VTM超过1个,则应列入提交材料。

证明A流感、B流感或H/NA亚型甲型流感检测声称所需的样本总数,取决于病毒的流行程度和检测结果。我们建议,所有流感检测器械应显示具体性,其95%(双面)的置信区间(CI)的内限应小于90%。

• 用于探测流感A病毒抗原的快速器械,我们建议你为每一类型样本列入足够数量的预期采集样本,声称这些样本具有敏感性,而双向95%的CI的下限大于60%。一般来说,我们建议对每种样本类型至少进行50个样本的测试,使用参考方法确定为肯定。
• 用于探测B型流感病毒抗原的快速器械,我们建议你为每一声称的样本类型列入足够数量的样本,以便产生敏感度的结果,而双向95%的光学素的下限大于55%。一般而言,我们建议每种样本类型至少要有30个正样。
• 以核酸为基础的试验应表明,每种分析物和每种试样类型至少90%的敏感度,两者间95%的CI含量均高于80%。

我们建议你评估你的器械在从被怀疑感染流感并先后参加研究的病人收集到的新鲜样本中检测流感病毒的能力(全科研究)。

冻结的存档样本可能有助于分析性能评估,但建议不进行用于计算临床敏感性或特殊性的研究。冻结可以改变试样的特性,使其不同于打算使用试验的新鲜试样的特性,可能影响试验的性能。 但是,对于旨在探测和/或区分流感病毒的器械,如难以获得新鲜样品,可能有必要使用,例如:冷冻的临床档案样本:

• 对于新型流感病毒,你可能需要使用经证实的病人提供的冷冻的临床档案样本;根据世界卫生组织(卫生组织)实验室确认病例标准,证明你的器械性能[6]。

• 在流感季节,特定类型或亚类流感流行率异常低时,未来收集的已知样本类型存档样本8 可用于补充未来新收集的样本。

1. 如果存档的标本在冻结和培养之前被培养 然后只用研究用器械对标本进行测试,结果应与原始病毒培养结果进行比较。
2. 如果文化结果没有文化结果,则存档样本 应以可接受的NAAT为基础的参照基准(如CDC rRT-PCR流感小组)和研究用器械进行解冻和测试。关于可接受的NAAT基准参照器械的详情和最新情况,请与微生物器械司联系。

为了本指南的目的,未来收集的档案样本是所有符合研究包容标准的病人依次收集的样本,代表分析的预期用途(即:进入一个临床试验设施,时间介于两个预先确定的日期之间(例如,从一个流感季节开始到结束),因此,不存在偏见,流行程度得到保持。这些样品应该适当地储存起来(例如,冻结在-70°C)。 3. 应进行新的冻结等效研究,以证明 使用新鲜和冷冻的试样,相当于研究用器械性能。

一般来说,当可供临床测试的样本数量非常少(例如,新出现的菌株)时,FDA在上市前审查的现有证据可能:在这种情况下,特别关键的是进行设计完善的分析研究。 动物研究可以用来补充分析研究。 如果有数量有限的新鲜流感标本,我们建议你与灾害管理司联系,讨论备选提案。

9.B.iv 评估新鲜样品与冷冻样品 与新鲜样品相比,测试冷冻样品时,你的流感病毒检测器械的性能可能发生变化。如果临床研究中包括了新鲜和冷冻样品,你应评估反复冻结/冻碎周期对检测性能的影响,并应表明至少95%的肯定同意,95%(双面)的低置信度间隔超过90%。本研究可使用临床或精心制作的标本。编造的标本可以通过将培养的病毒注入适当的负临床矩阵来准备,该模型涉及不同层次的病毒负荷,包括试验截断时的乳房。至少应测试60个样品(代表湿布样本类型)和60个样品(代表洗涤和吸附剂)。

使用新鲜标本时,在文化中传播流感病毒最为可靠。冻结和解冻的流感病毒可能会降低其生存能力,并产生虚假的负面结果,特别是病毒负荷低的样本。如果这些培养结果被用作参考方法,那么研究用器械 sync的结果可能会有积极的偏向。您应该证明,与传播新鲜标本相比, sync没有大量丧失病毒乳房或改变研究用器械的性能。在传播新鲜和冷冻样品后比较病毒乳 sync的研究应包括含有一系列病毒负荷的样品,包括环绕LoD的乳头。 结果应表明至少95%的肯定协议,95%(双面)置信区间超过90%的下限。

我们建议你们收集样本,并在至少三个不同地域的设施(其中之一可以是内部设施)进行研究。

我们建议,对用于POC(POC)使用或快速测试的器械的性能评估至少应包括:临床实验室的一个场地以及代表非实验室环境的、打算使用该器械的地点(如病人床边、床边)的场地。由经验丰富、训练有素的人员在临床实验室对器械进行检测,除了在打算使用该器械但操作人员可能较少 sync实验室培训的非实验室场地进行测试之外,将有助于确定对进行试验的人员进行培训是否可能影响器械的性能。

9.B.vi 参考方法 我们建议,将使用你的器械获得的结果与使用下列一种或多种既定参考方法或参照方法取得的结果进行比较:

1. 病毒培养,然后是直接荧光抗体或其他类型 特定抗原检测系统(例如ELISA)。
2. 一份直接试样荧光检测(DFA),已由 FDA采用免疫性荧光方法进行直接试样测试,可产生比文化更快的具体成果。为了确保最佳准确性,操作者必须遵守包装指令和建议,通过病毒培养,插入并跟踪所有DSFA阴性标本。

我们建议您核实您研究中使用的病毒培养方法是否遵循CLSI文件M41-A和世卫组织《动物流感诊断和监测手册》[5,6]。必须迅速将这些样品运到实验室,以便最佳地恢复或检测病毒。如果有其他选择,因为冻结解冻可能导致病毒感染的丧失,因此不应在冷冻样品上进行培养。如果用于在培养细胞中检测病毒的荧光抗体经FDA批准后,提交材料不需要任何验证信息,只要进行试验的实验室遵循包件插入说明。如果DFA中使用的抗体是一种修正前 sync器械,9 那你应该提供已发表的文献或实验室数据(例如:在你提交的上市前提交中,支持鉴定 syncmex用于在与文化隔绝的流感病毒打字的抗体。 如果你的临床协议包括使用冷冻样品,我们 sync建议你与FDA微生物器械司联系,讨论替代建议。

3. 用于基于核酸放大技术的器械(NAAT), 可采用替代的参照方法,包括FDA通过NAAT进行的试验,直接从临床样本中进行。可接受的参照标准是分析(一) 显示 syncytial(如A、B或H1N1子型)的每一种分析方法。H3N2 一种至少95%的敏感度(相对于病毒文化)和至少92%的特异性,其下限为95%(双面)的置信度超过90%,以及(二)不建议或要求文化确认负效果。如果与可接受的参照标准分析相比,您的器械性能得到确定,那么您应该将结果计算为正百分比协议和负

9 修正前器械是指在5月28日之前为商业分销而引进或交付到国家间商业的器械,在5月28日之前用于商业分销。1976年(1976年《医疗器械修正》颁布日期)。 达到百分比协议(而不是敏感度和具体度)。至少95%的正负对数协议,95%(双面)的CI值超过90%,其下限为95%(双面)CI值超过90%。 由于流感病毒继续变异并发生抗原性飘移,参照器的性能也可能会随着时间的推移而发生变化。我们建议你与会议部联系,以获得一份目前可接受的参照标准分析清单。 4. 当没有经FDA批准的测试或具有明显特征的抗体时, 建议使用经证实的聚合酶链反应,然后对 hemagglutinin 或其他亚型特定目标苯丙胺进行双向排序,一种亚型流感识别。这种替代方法对于培养细胞或经培养或可接受的 syncAT参照系统确定为甲型流感阳性的标本中的分型病毒是可以接受的。如果你的测试是基于核酸放大技术未经FDA许可的参照方的PCR 的入门序列应与您的器械所含的入门序列不同,并验证参照方的测试结果。

您应提供已出版的文献或实验室数据,以支持对甲型流感亚型流感进行分辨的PCR验证。这一PCR的路径应与提交的器械的分析敏感性相似 sync。如果将测序作为区分甲型流感病毒的比较方法的一个组成部分,我们建议您对单线(双向顺序)的两端进行测序反应,且生成的测序符合以下所有接受标准:

• 序列应至少包含100个毗连基地。
• 基地的质量价值应达到20或更高, sync按应用生物系统KB基调器PHRED测量;或类似的软件包(表示误差概率为1%或更低)[15]。
• 顺序应与参考或协商一致顺序与预期值(E-Value)匹配(E-Value)具体目标为10-30(在GenBank进行BLAST搜索,[参见原文脚注])。

此外,如果公共卫生当局建议不从怀疑感染新流感病毒的病人那里培植标本,我们建议你使用经FDA批准的NAAT器械或经过验证的PCR测试,然后对安普利肯人进行测序,以确认新病毒的身份。

9.C 上市后性能验证 我们建议你获取和分析上市后数据 以确保器械的持续可靠性特别是考虑到流感病毒变异的倾向以及病毒菌株流行率随时间推移而变化的可能性。纠正和预防行动,“你必须分析各种过程..投诉、返回的产品、和其他质量数据来源,以确定产品不达标 sync或产品不达标或其他质量问题的现有原因和潜在原因。”健康研究所和其他公共卫生机构),你应继续监测你的化验结果。这些分析应参照21 CFR 820.30(g) " 设计校验 " 、 " 、 "以确定是否有必要对设计作任何修改。你上市后监测的目的应该是确保你的器械在一段时间内保持其所述性能水平,尽管流感病毒具有典型的抗原漂移特征。

9.D CLIA 豁免权 如果根据1988年临床实验室改进修正10 申请豁免类别,我们建议你与微生物器械司工作人员协商,设计具体研究,支持CIA豁免申请。还可以查阅《1988年临床实验室改进修正建议(CLIA)放弃申请》的指南[16]。

9.E. 以核酸为基础的流感器械本节补充本文件前文所述关于性能研究的建议。您应描述用于处理或减轻用于检测病毒性RNA片段的入门器、探测器和控制措施所涉风险的设计控制规格,举例如下:

• 在制造过程中处理许多探测器的多路测试中,防止探测交叉污染。
• 尽量减少因样品污染或结转而造成的假阳性物。
• 利用多个探测器进行单一分析,以便能够检测 sync在目标RNA段内因变异而出现的病毒变异,或指定流感病毒菌株(或菌系)内的变异物。
• 开发或建议经验证的核酸提取和净化方法,产生适当质量和数量的病毒性核酸,用试剂用于试验系统。

9.E.i 核酸提取的不同提取方法可能产生不同数量和质量的核酸,因此,抽取方法对于成功的结果至关重要。病毒性核酸的净化可能具有挑战 sync挑战性,因为生物样本中可能含有低病毒性乳房,以人类基因组DNA的背景为掩护,以及大量蛋白质和其他污染物。

出于这些原因,你应该评估你选择的提取方法对实验效果的影响。如果您在试验中包含或推荐多种提取方法,您应该用每种提取方法来展示您的检测的分析和临床表现,并且每个声称的流感病毒类型和亚型。具体地说,你应该展示每条建议的提取程序 的可复制性您可以将抽取方法变量与可复制性研究中每个现场性能变量结合起来。例如,如果推荐三种不同的采掘方法,您可以设计 syncrepresentre 研究,在三个试验场的每一个试验场评价三种采掘方法之一:A号站点1, B号站点2, C号站点3。如果这三个地点的研究结果表明,在分析性能方面,统计学上存在显著差异,应扩大可复制性研究的范围,在三个研究地点(例如:1 开采方法A、B和C;2 sync2 开采方法A、B和C;3 开采方法A、B和C)。

除了分析研究(在外部地点进行低能和可复制)之外,在临床研究期间,至少应在一个临床地点使用每种提取方法,以产生临床性能数据。如果扩大的可复制性测试结果表明采掘方法的效率有显著差异,个别临床试验地点的数据(使用不同的核酸提取方法)不被视为等同数据,不应汇总,因此,可能需要进一步测试可能的临床样品,以支持所称的提取方法。

9.E.二 控制基于核酸的流感分析,我们建议使用质量控制材料来核查分析和临床研究的实验性能。如果您的器械是基于核酸技术,我们建议您包括以下类型的控制:

空白或无板块控制含有缓冲或样品运输介质以及除核酸以外的所有试验成分。这些控制措施用于排除目标核酸污染或放大反应中增加背景污染。在单一试验的一次性可支配弹盒或管子中进行试验的化验可能不需要这种试验。

负样控制包含非目标核酸,如果用于评价提取程序,则包含整个非目标有机体。它揭示了非特定特征的前沿或探测,并指出,没有目标序列,就不会获得信号。可接受的负面抽样控制材料的例子包括: 受感染的非流感患者的病人样本。

• 含有非目标有机物的样品(例如,感染非流感病毒的细胞线)。
• 代用消极控制,例如,外国人在RNA上盖章[19]。 阳性控制 阳性控制包含目标核酸 用于控制整个试验过程 包括RNA提取放大和探测它旨在模仿病人的样本,作为单独的检测,与病人样本同时运行,频率由实验室质量管理体系决定。 可接受的积极化验控制材料的例子包括: 感染了无活性或非病毒流感病毒菌株的细胞线。
• 包装流感RNA。 对振动/检测的积极控制包含在质量分析检测限度内或接近检测限度的净化目标核酸。它控制病人抽样和反应部件的完整性,如果取得负结果。它表明,如果标的在样本中,即检测到目标。 内部控制是一种非目标核酸序列,与目标核酸同时提取和合并。它控制试剂(聚合酶、开源器等)、器械功能(热循环器)和样品中是否有抑制剂。这种控制也可以确保标本的充足性,或确保人体细胞材料被取样(宿主目标)。可接受的内部控制材料的例子包括MS2细菌或与流感病毒混合的人类核酸,以及扩大人类家务基因(例如:RNaseP, β-actin)。

10. 参考参考资料
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脚注