确定人乳头瘤病毒检测或检测和分型用体外诊断器械的性能特性：行业与FDA工作人员指南

Establishing the Performance Characteristics of In Vitro Diagnostic Devices for the Detection or Detection and Differentiation of Human Papillomaviruses: Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff

发布日期：2017-09-15

状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket、Microbiology、Laboratory Tests、IVDs (In Vitro Diagnostic Devices)、Premarket Approval (PMA) 案卷号：FDA-2009-D-0386

官方来源

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/establishing-performance-characteristics-in-vitro-diagnostic-devices-detection-or-detection-and-0 PDF：https://www.fda.gov/media/92930/download

INFO

本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。

官方文件全文

建立人体乳腺瘤病毒检测、检测和区别的体外诊断器械性能特征

本指南代表了FDA目前对这一专题的想法。它没有规定任何人的任何权利,对FDA或公众没有约束力。您可采取另一种方式,即满足适用的法规和条例的要求。为了讨论另一种办法,请与标题页所列FDA工作人员或负责本指南的办公室联系。

I. 简介

FDA正在发布本指南,以便利研究设计,确定用于检测的体外诊断器械(IVD)的性能特征,检测和区分人类乳头瘤病毒。这些器械与宫颈细胞学结合使用,以帮助检查宫颈癌或作为一线初级宫颈癌筛查器械。这些器械包括检测一组HPV基因型,特别是高风险HPV的器械,以及检测到一种以上HPV基因型并进一步加以区分以表明存在哪一种HPV基因型的器械。已经查明了大约200种HPV基因型,其中大约40种可感染生殖道[注释1]。 感染 " 高危 " 类HPV被认为是几乎所有宫颈癌的必要原因[注释2]。大约14种HPV基因型被认为具有致癌性或“高风险”[参考文献3和参考文献20]。除另有说明外,本文件其余部分的“HPV”指“高风险”HPV。“高风险HPV试验”是指一种HPV IVD器械,该器械检测,但不区分不同类型的HPV;“HPV基因突变试验”是指一种HPV IVD器械,它检测和进一步区分HPV类型(一些HPV试验除了集合探测器的结果外,还提供单个HPV基因突变结果)。 本指南详细介绍了FDA建议支持这些器械的上市前应用的研究类型。建议您与

在你们开始研究之前 FDA先讨论你们器械的具体研究建议 和性能目标 本指南仅限于旨在确定与宫颈癌筛查的宫颈细胞学或作为第一线初级宫颈癌筛查器械一起使用的体外诊断HPV器械性能特征的研究。本指南具体针对从宫颈标本中质检测到HPV核酸的器械,但许多建议也将适用于检测HPV蛋白质的器械。关于本指南文件所涵盖的内容,详见第三节“范围”。 对于本文件提及的FDA承认的标准的当前版本,见FDA公认的共识标准数据库网站: FDA的指导性文件,包括本指南性文件,没有规定法律上可执行的责任。相反,FDA目前对一个专题的想法,只应视为建议,除非引述具体的规章或法规要求。在FDA的指导意见中使用这个词意味着建议或建议某种东西,但并不要求。

II. 背景

本文件为确定体外诊断器械的性能特征提供指导,以便检测、检测和区分;这些建议适用于HPV IVD的PMAs。 制造商如果打算销售一种IVD器械,以便检测或检测和区分人类乳头瘤病毒,则必须符合FD&C法的要求,《药品和化妆法》(《FD&C法》),在销售该器械之前获得市场事先批准(《FD&C法》第513条和第515条;21 U.S.C.360c和360e)。 由于HPV诊断器械是修正后器械,因此根据《FD&C法》第513(f)(1)节,它们被自动归类为第三类。第513(f)(1)节中归类为第三类的器械需要根据《FD&C法》第515节在上市前获得批准。见《FD&C法》第515(a)(2)节(要求第513(f)节所列第三类器械的上市前批准);另见《FD&C法》第513(a)(1)(C)节(将第3类器械定义为“根据第515节,属于第513(a)(1)(C)节的受监管器械)。以提供其安全和有效性的合理保证”。 关于器械测试的进一步资料,见FDA题为 " 体外诊断(IVD)器械研究 — 经常问到的问题 " 的指南,见 http://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/ucm071230.pdf ，以及FDA题为“利用无法单独识别的残余人类标本进行体外诊断器械研究的知情同意指南”，载于 http://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/ucm071265.pdf 。

III. 范围

本文件建议进行研究,确定体外诊断器械的性能特征,以便进行定性检测或检测和区分;高危HPV击。本指南仅限于旨在确定与宫颈癌筛查的宫颈细胞学同时使用的体外诊断HPV器械性能特征的研究,或作为第一线初级宫颈癌筛查器械。它没有涉及从非宫颈标本,如阴道、阴道或肛门标本进行的HPV检测,也没有涉及对HPV感染的易感性测试。它没有涉及HPV的定量或半定量分析。 作为修正后器械,HPV诊断器械根据《FD&C法》第513(f)(1)条自动归类为三级器械。迄今为止,为HPV核酸检测器械制定了两个产品编码:MAQ(HPVDNA检测器械)和OYB(HPV RNA检测器械)。这两个产品编码都是第三类产品。 本指南中的建议适用于检测HPV核酸(HPVDNA和RNA)的HPV诊断器械。许多建议也将适用于使用HPV核酸(如HPV蛋白质)以外的目标的HPV检测器械。因此,本指南可能涵盖超出所列未来HPV产品编码以外的未来HPV产品编码,本指南不适用于HPV相关生物标志(例如,第16页)。

IV. 健康风险

检测、检测和区分人类乳头瘤病毒的器械无法如预期的那样发挥作用,如果不能正确解释结果,可能导致在宫颈癌筛查和治疗方面作出不正确的病人管理决定。虚假的负面结果可能导致宫颈癌的及时诊断和治疗出现延误,允许一种未检测到的状况恶化并可能增加发病率和死亡率。虚假的积极结果可能导致许多妇女不必要地接受更频繁的检查,并可能采取侵入性程序,如阴道镜检查和活体检查。对HPV 16和(或)18等高危类高危险健康光电池的虚假积极结果可能导致对可能损害生育力的宫颈损伤进行不必要、积极的治疗。因为几乎所有性活跃妇女都建议接受宫颈癌筛查,而且其中相当一部分妇女将接受HPV检测,假阴性和假阴性健康光伏效应结果对公共健康造成潜在损害的风险规模很大。确定这些器械的性能,并了解使用这些器械可能带来的风险,对于安全有效地使用这些器械至关重要。 在一个PMA中提交的确定HPV检测器械性能的研究是确定这些器械的安全和有效性的关键因素。

V. 器械描述

在您的 PMA 中, 您必须提供器械描述( 21 CFR 814.20(b)(3)(ii)) ) 。您应在您的 PMA 中提供器械描述,其中应包含足够信息,以了解所提议器械是什么以及它是如何运作的,例如:

• 在文字和图片、图表和/或工程图纸中酌情说明器械。
• 对行动机制和行动原则的解释。
• 器械输出的特征(即基因型是否可以区分,基因型是否同时在井或通道中单独评估,等等)。
• 关于器械的详细技术说明,包括仪器、试剂、部件、软件和配件。
• 拟议使用该器械的标志(包括样本类型和收集器械)。

VI. 测试方法

您应该详细描述您的器械在 PMA 中所使用的方法。 您应该描述以下适用于您的器械的要素: / 测试平台。

• 选择具体目标序列和用于设计探测要素的方法的信息和理由。
• 样本收集和处理方法。
• 酌情为样本的收集、稳定和集中使用所有分析前方法和仪器。
• 分析的限制因素(如饱和水平、最大周期数等)。
• 提供或建议使用的试剂成分及其在系统内的功能(例如缓冲剂、酶、荧光染色剂、荧光试剂、荧光试剂、寡甲二烯酸酯、聚苯乙烯、聚苯乙烯、聚苯酯、聚苯酯、聚苯乙烯、聚苯酯、聚苯乙烯、聚苯酯、聚苯其他信号/试剂等)。
• 试剂或器械材料产生特定和非特定干扰效应的可能性。
• 内部控制及其在系统内具体职能的说明。
• 向用户建议或提供的外部控制。
• 使用器械所固有的仪器,包括系统内部件及其功能。
• 从原始数据到报告结果的计算路径(例如,原始信号是如何被处理和转换成可使用结果的)。这包括酌情根据背景和正常化进行调整,说明如何报告和解释结果。
• 酌情说明、照片和详细描述非标准器械或方法。

VII. 建立性能特征

A. 分析研究

您应在您的PMA中提供符合下列建议的分析研究。 (1) FDA的检测限制建议你酌情使用HPV基因组DNA或RNA记录誊本的串次稀释确定你的器械的检测限度,样本采集缓冲。 基因组DNA或RNA记录或两者兼有,可以克隆或合成材料,因为HPV不能培养。我们建议您为每个HPV基因型和每个样本采集介质确定LOD, 由器械测试。 如果你的检测被标明 用于用液基细胞学样本进行测试并涉及对宫颈细胞学样本进行离心处理,并在进行HPV测试之前清除LBC收集媒介(上司),您应在任何矩阵或缓冲中进行LOD研究,单元格应在离心步骤后重新悬置。如果在任何分析研究中使用含有HPV感染细胞线的LBC模拟样本(按照下文第七(A)(2)节的建议),您也应该对这些类型的样本进行LoD研究。建议使用人体HPV阴性细胞线,作为从HPV受感染细胞线(即:10-10)制成的LBC样本中非HPV感染细胞的代孕人(即:10-10)西哈和希拉的牢房线)。您应进行配对的LoD样本研究,至少要有一条HPV感染的细胞线,表明您在综合的负面临床和模拟背景矩阵(即:如果这两个样本表明相等,那么其他分析研究可以使用负细胞线作为背景。 我建议你先确定数字信号的截断点(即:空白(LoB)的限值,即病人样本中高于LoB的信号表明检测到病毒。 您也应该估算出检测率达到95%的病毒水平。 在确定截断点时,有两种不同的器械需要考虑。一种类型涵盖在反复测试已知浓度为零的样品时获得数字信号分布的器械(完全没有定向分析)。对于此器械类型, LoB 是带有预定义型号I错误( 通常为5%) 的数值信号的阈值,因此,在 LoB 上方带有数字信号的样品被视为“检测到的HPV”。对于第二类器械,即超敏感器械,分析结果浓度为零的样品几乎总是有“未检测到的HPV”结果(第一类误差接近零)。 我们建议你参考临床和实验室标准研究所EP17-A2号文件:“临床实验室测量程序检测能力评估”[参考4],用于您实验室研究的基本概念、设计和统计分析。 对于上述第一种器械,您可以使用CLSI EP17-A2中所述的方法:“临床实验室测量程序探测能力评估”,Linnet和Kondratovich编写[参考第12段]。使用低浓度样品的标准偏差来估计LoD值。对于第二类器械,可使用不同稀释物的撞击率(检测到的病毒的百分率)[注释6],根据对普比特的分析估算出LoD值。这些稀释液的点击率应覆盖大部分探测范围(0%检测到100%检测)。应该通过至少再制作20个LoD浓度的复制品来证实LoD,并证明95%的时间检测到病毒。LoD 研究应包括每个目标HPV基因型、细胞线或标本型的序列稀释。 在对土地估算的两种办法中,应在土地评估研究中纳入适当的可变性来源,在3-5天的时间里用2-3大片的器械对3-5个样本进行测试。 请注意,临床截断点确定了临床样本中HPV测试的正负结果,该截断点可能高于LoB,分析确定HPV病毒是否存在。C95浓度是超出临床截断点的分析和分析的浓度,因此,该样本反复测试的结果大约95%的时间呈正数。当 LoB 被用作禁区时, 浓度C95 与 LoD 相同 。 对于临床截断量高于热量的热光学实验,浓度C95可能与热能浓度不同。 a. 实验室内精确度/可重复性研究的样本,以确定HPV试验的精确度,您应创建10-20个精确面板成员,其分析等级和HPV基因类型都有明确规定。您应使用具有分析水平的样本来确定对医疗决定点提出质疑的性能,由于HPV不能培养,人体受HPV感染的细胞线(以及人体的HPV阴性细胞线)可用来创建小组成员,以模拟临床样本,并包含一个目标水平的HPV分析器。利用电池线对于LBC样本十分重要,因为这有助于说明由于采样和处理各种细胞悬浮所产生的某些变异性。当您打算要求检测的HPV基因型作为受感染的细胞线无法轻易获得时,您也可酌情使用来自HPVDNA激光器或RNA记录誊本的精心设计的小组成员。除了这些精心制作的样品外,还有一定水平的HPV受感染细胞或HPV核酸,您应该包括四个或四个以上真实的临床样本,其信号水平对检测临床停产构成挑战,加至少一个临床样本,在精确研究面板中显示HPV为负值。应当使用真正的临床样本,因为单靠细胞线和粒子无法解决临床样本中存在的所有变异性。可将临床样本集中起来,以创造足够的数量,并达到理想的病毒浓度水平。 在某些情况下,汇集临床样品可能会大大增加所观察到的变异性;如果出现这种情况,您应该与FDA联系,讨论使用个别临床样本的替代研究设计。但您应质疑医疗决定点[即:将测试阳性和/或负的试样只包括一小部分时间(这一分数的确切值并不重要),从而包括临床截断,任何5-95%的正负率都可以被接受。 这样, 终端用户就能看到产出信号水平与质量结果相关联的可变性程度。从细胞线和(或)实际临床样品中提取的小组成员应作为真正的LBC样本进行加工,核酸提取步骤之前,从LBC介质中的悬浮开始。如果您希望使用一个完全由真正的临床样本组成的精密面板(不使用任何模拟样本),请与FDA联系,讨论关于对这些样本进行补充定性的建议。 我们建议你对包含复杂仪器或自动部件的器械进行实验室内精确研究。您应该包括变化源(如操作员、天数、仪器、实验运行等),至少包括12天(不一定连续),每天两次运行,每次运行两次样本复制。 您应该评估三个试剂批量之间的精确度;在每个装货包批次内评价的个别试剂批次或单独出售的任何校准器或控制器中不应出现重复。在你内部精确研究期间 可以对仪器间不精确性进行评估但更常见的是,在申办者的可复制性研究中进行评估(如下文第七节(A)(2)(b)节所述,可复制性)。 对于模拟精密面板的成员,试验板应包括至少6个样本(2个HPV基因型),分三个层次,病毒负荷如下(另见图1):

• “零浓度”抽样,无分析结果。
• “高负”样本旨在代表低于临床确定的截断点的分析浓度,因此,该样本的反复测试结果为负值,大约95%的时间为负值,结果为正值,大约5%的时间为正值,C5 浓度(例如,对于实时PCR 测试,分析浓度不超过10倍的样本,比分析临床截断值低10倍)。
• 一种“低正值”样本(C95浓度),其分析浓度仅高于临床截断点,因此该样本反复测试的结果大约95%的时间是正值。
• “中度阳性”抽样,集中集中,人们可以预计大约100%的时间(例如:大约是临床截断的浓度的2至3倍)。 图1. 精确度研究的三级,当使用实验室作为临床截断点时,C95浓度与LoD相同,零浓度(样本中没有分析结果)为C5[参考文件4]。“评估量化计量程序的精确度”[注释7]和EP12-A2:“评估定性测试性能的用户议定书”[参考10]。[8]载有设计和进行精确研究的进一步资料。 对于精确研究,没有必要将高负值和低正值样本完全放在C5或C95。如果精确研究中的高负值和低正值样本接近于标准差(或百分率差系数(%CV))在临界值范围内大致保持不变的临界值,从这一实验室内的精确研究1 中可以评估C5和C95。 以这种方式估计C5和C95浓度的目的是为了确保你的精密小组成员能够充分质疑你的医疗决定点。

1 如果精确研究中围绕临界值(C50)的浓度标准差(SD)几乎保持不变,则:C95 = C50 + 1.645 x SD,C5 = C50 - 1.645 x SD。如果精确研究中接近临界值的浓度变化系数(CV)几乎保持不变,C95 = C50 + 1.645 x CV x C95 和 C5 = C50 - 1.645 x CV x C5. 从这里, C95 = C50 / (1 - 1.645 x CV) 和 C5 = C50 / (1+ 1.645 x CV)。 C5 高负负信号

b) 复制研究的程序可能因分析格式而略有不同。评估在三个试验点(如两个外部试验点和一个内部试验点)重新复制试验。

• 使用五天测试协议,包括每天至少两场比赛(除非化验设计排除每天多场赛跑)和每场赛跑每场比赛每场比赛每个小组成员三次复制。
• 每个设施每天至少有两名操作员进行测试。
• 在可复制性研究中,每个构思的细胞线样本小组成员或临床样本小组成员应至少进行90次测量。
• 使用上文实验室内精确度研究中所述的样品板(包括实验室内精确度内部研究估计的C5和C95样本,载于你可复制性研究)。在你的再生研究中,从核酸提取步骤开始,每运行一次应进行独立提取,处理细胞线小组成员和临床样本小组成员。
• 仪器之间不精确化往往被评估为申办者再复制研究的一部分(而不是内部精确测试期间),由每个场地使用不同的仪器进行测试。有了这种设计,仪器精确性就与现场精确性混为一谈,如果观察到不同地点之间在精确性上存在重大差异,申办者有责任进行另一项研究,以确定这种不精确情况是否可归因于场址或仪器。 c. 精确研究结果的列报 精确研究(实验室内内部精确研究和可复制性研究)所测试的每一样本我们建议您展示信号与差异构件(标准偏差和CV百分比)的平均值。此外,在精确研究中,您应该包括每个样本的临界值高于或低于临界值的百分比。就可复制性研究而言,应分别列出每个地点和综合数据的截断点上下的差异组成部分和数值百分比的平均值。 我们建议你查阅CLSI文件EP05-A3:“评估量化计量程序的准确性”[注释7]和EP15-A3:关于可复制性研究设计和统计分析的其他资料的“精确度和偏倚估计值的用户核查”[参考9]。 我们建议你测试你的器械 与其他已知的 生殖道原型生物 进行可能的交叉反应包括通过性接触传播的人类病原体。我们建议你们试验与医学相关的病毒和细菌水平(病毒一般为105皮福/毫升或更高,细菌为106皮福/毫升或更高)。我们建议你确认病毒和细菌的身份和乳房,特别是轮胎通常由供应商估计,但得不到保证。下表1列出了建议进行跨反应研究的微生物。根据流行程度、临床相关性或两者兼而有之,建议具体物种,但其他物种也可由申办者酌情测试。任何被选中的其他物种都应该知道是生殖道的殖民地。如果有理由怀疑可能发生交叉反应(即交叉反应的临床证据),应测试其他生物(即交叉反应的临床证据,即:所选探测/原始序列实质性等同性) 。 对于针对一组HPV基因型但并不加以区分的器械,您应测试最密切相关和(或)临床上最重要的非目标HPV基因类型,以进行交叉反应。对于检测出一个以上HPV基因型并进一步加以区分的器械,应测试目标基因型之间的交叉反应性。由于HPV不能易于培养,HPV基因型可以作为克隆的基因组HPVDNA在示模箱或体外记录中进行测试,这取决于你的目标分析。 表1. 建议用于分析特性(反转性)研究的微生物。 生物细菌:人类皮层瘤病毒:活性杆菌酸性嗜血杆菌 所有非目标甲型HPV基因型,甲型HPV基因型包括:HPV 16、18、26、30、31、33。34、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、67、68、69、70、73、82、8511 任何非目标生殖器 HPV 基因型,根据探测器-血清分析(例如爆炸搜索结果),可能与你的化验发生交叉反应。 科林菌菌的静脉瘤 其他病毒:Esherichia coli Adeno病毒Enterococcus spp。 氯丁二烯病毒 Epstein Barr病毒 Peptostreptococccus spp. 肺炎病毒 肺炎 草原病毒1 Klebsiella spp。 2 肠道反应器spp 普罗特斯斯普 优多莫纳斯. 培根酸盐 其他: 甲胺二甲苯丙胺。 Candida albicans Fusobactirium spp. 白蚁(白蚁) Trichomenas阴道阴道

(4) 干扰..我们建议你利用与医学有关的干扰浓度和至少一种与临床最相关的HPV基因类型(如HPV 16或HPV 18)进行全面的干扰研究,以评估宫颈标本中遇到的物质的潜在抑制作用。 潜在干扰物质包括但不限于以下物质:全血(人体)、白血球、避孕和女性卫生产品。在标签中应提供某些产品和测试浓度的活性成分和品牌名称。 下文表2列出了潜在干扰物质的例子。我们建议你使用分析水平的样本来测试干扰,这些样本对临床截断点周围的医疗决定点提出挑战(例如C95)。我们还建议你对每种干扰物质的潜在最高浓度(即“最坏情况”)进行评估。实现这一目的一个办法是将一个标本收集器械直接浸入可能干扰的物质中,然后将该收集器械放入一个分开测试标本的空口。 另一条方位对方方位将进行测试,没有潜在的干扰,以便能够比较对等样品之间的信号。两种(有和没有潜在干扰物的)复方位数都以与在一次分析中适当复制(至少4至7次复制)的病人样本相同的方式进行测试。观察到的干扰效应的估计值,因为计算出两种倾斜方位手段与干扰效应95%的双向置信区间之间的差别。如果未观察到重大的临床影响,则未说明进一步的试验。我们建议你参考CLSI文件EP07-A2::“临床化学干涉测试;核准的准则”[参考10],以了解关于干扰测试的补充资料。 表2. 建议用于干涉研究的物质。 全身血液(人)白血球(1x106细胞/毫升)

(5) 随身携带和交叉污染研究(用于自动液体处理系统的器械)我们建议你证明,根据建议使用的指示,你的器械不会发生随身携带和交叉污染。在一项结转和交叉污染研究中,我们建议,高正阳性样品应进行系列使用,与负性样品交替使用,其模式取决于器械的操作功能。应至少进行五轮运行,交替进行高正数和负数样本。我们建议研究中的高阳性样本应足够高,以超过预定使用人群中病人样本的95%或更多。然后,对结转和交叉污染效应的估计是,在结转研究中,与高正值样本相邻的负样品的负结果百分比,而没有相邻高正值样本的负结果百分比(即:盘子上只运行负样品)。更多详情见Haeckel[参考文件11]。对于HPV试验残留细胞学样品时标明的器械,应分析任何参照器械自动细胞处理系统的结转影响。 (6) 样品储存和运输条件您应证明您的器械在建议的储存期间,在几个时间点对储存的样品产生相当于零时的等效结果。所评估的储存温度应代表建议温度范围的每个极端。应当利用一组真正的临床样品,来确定你的标本储存和运输条件,这些样品代表了在你的标语中声称的使用标本类型,以及质疑你分析的医学决定点的分析水平。在每个测试时间点,以及所有小组成员加起来,都应显示每个小组成员的信号变化百分比(与零时相比)。利用回归分析,对每个样本应分别进行分析,以便建议储存时间和时间零(T0)之间信号的绝对差和百分比差应当以95%的置信区间计算。所有小组应合并进行类似的回归分析。对于这些研究,应将所用样品的详细资料记录下来并列入你的提交。 请记录从患者那里收集的样本的日期[包括时间和日 以及样本测试的日期。你有关这些日期的记录至少应包括这些活动的一天和时间,我们建议你提交这一资料,说明临床研究中测试的所有标本,以及为确定用于稳定研究的T0(以及用于确定稳定性的标本)而测试的标本。 此外,如果对某一类型样本的稳定性存在关切,可能需要利用精心制作的样本进行更多的研究,以更仔细地确定T0。 (7) 推荐的试剂储存条件的试剂储存和运输条件,您应该证明您的器械在建议的存储期间,在几个时间点利用存储的试剂产生相当于时间零的等效结果。所评估的储存温度应代表你建议温度范围的每个极端。“对体外诊断试剂稳定性的评价”[参考第11段] 12)补充信息。加速稳定研究适合于估计试剂稳定性,但你提交的文件中提供的数据应显示实时性能。 应当利用在预定用途中声称的样本类型以及质疑你分析的医学决定点的分析水平,确定你的试剂储存和运输条件。在每个测试时间点,以及所有小组成员加起来,都应显示每个小组成员的信号变化百分比(与零时相比)。利用回归分析,对每个样本应分别进行分析,以便建议试剂储存时间与T0之间信号的绝对差和百分数差应使用95%的置信区间计算。所有小组应合并进行类似的回归分析。 (8) 在临床数据集中评估HPV检测情况 我们建议你对你的器械在临床数据集中检测到目标HPV基因型的能力进行评估。其中一个方法就是进行经FDA批准的HPV测试 检测出与你的测试相同的基因型或者您可以进行PCR,然后对临床样本上的苯丙胺(PCR/序列)进行排序,并将结果与器械结果进行比较。建议在可行时采用FDA核准的HPV测试。采用综合高危HPV比较器,纳入FDA核准的多次高危HPV测试和(或)PCR/序列,也是一种选择。复合参考方法中使用的核酸放大法应针对与您所检测的基因组区域不同的基因组区域。您应在提交材料中提供公开发表的文献或实验室数据,以支持用于放大的入门读物。 对于PCR,然后是桑格测序我们建议您对单线(双向顺序)和生成的顺序进行测序反应,同时应符合以下所有接受标准:* 序列至少包含100个毗连基地;或类似的软件包(这表示误差概率为1%或更低),以及 序列符合参考或协商一致序列,例如:在GenBank进行BLAST搜索的具体目标的预期值(E-Value) [参见原文脚注] % 10-30 (% 0)。 随着技术的演变和成熟,随着下一代(又称高吞吐量定量)技术(NGS),这些技术也可用于综合参考方法。 基于这些技术的比较方法应予验证,并应符合预先规定的质量指标。请与FDA微生物器械司联系,了解关于使用NGS/HTS方法评价你的临床数据的补充资料。 与FDA核准的HPV基因组测试的比较,或PCR/序列对于HPV基因特征分析确定您的器械已经识别出正确的HPV基因类型特别重要。 请注意,当临床截断点设定在实验室上方时,HPV试验发现样本呈负值,有两种情况:1)HPV试验检测到一定数量的分析物(分析水平高于 LoB),但这一数量低于用于确定正负结果的临床截断值(“在以下表3中检测到的” =“LoB=0 Šignal=1 ä_ lincal cutoff”)或2),HPV试验没有检测到目标分析物(“在以下表3中未检测到的” = sign=Sign=LOB)。为了比较上文讨论的HPV测试和适当的参照标准,请描述上述HPV试验是否检测到上述HPV试验中呈阴性的样本的分析物。您应该提出 ASC-US(非典型的无确定值的平方基细胞)和NILM(无 在表格中将30人分开列出。分别提供NILM和 +ASC-US的数据,以及包括NILM、QAASC-US和UNSAT(不满意细胞学结果)在内的所有乘客人口的数据。下文表3提供了数据列报格式的一个例子。 表3. 临床数据集中HPV检测数据格式实例。 每个试验场和每种收集介质应分别分别提出对HPV检测的总体评价。为了区别高危HPV基因突变测试,您应在一份表格中分别列出ASC-US和NILM 30人口的数据,比较HPV测试的所有产出与参照标准的相同产出。详情见CLSI MM17-A节第9节:“多氧化核核酸试验的核查和鉴定”[参考16]。 HPV基因组测试数据列报格式的一个例子,该测试有五个可能的结果:HPV16阳性、HPV18阳性、HPV16和HPV18阳性、负性和无效性(不确定)见下文表4:

表 4. HPV 基因测试数据演示格式实例。 其他16和18 16和18 以及其它18个和18个其他波星:HPV16波星:HPV18 pos:HPV16&18 负其他无效/不确定的总数

B. 临床成绩研究

您应在您的PMA临床实验中提供符合下列建议的研究。 (1) 对子宫颈癌筛查准则的审议 专业子宫颈癌筛查准则有助于确定HPV器械在更大的患者管理计划中将发挥的作用,因此有助于评估HPV器械的预期用途说明及其辅助数据。本指南中将考虑的准则是2006年《管理异常子宫颈癌检查妇女管理协商一致准则》(2006年协商一致准则)[参考第20/2002号]。[参考第12段],连同2012年对指南的更新(2012年协商一致准则)[参考第13段]。这是迄今为止关于子宫颈癌筛查的现有最新共识准则。 应考虑准则的最新版本,因为建议可能有所改动。 虽然FDA的评价考虑了专业准则,为HPV试验提供的预定用途主要得到提交供试验批准的数据的支持,一般限于评价的人口和样本类型。应重点研究确定在特定人口中妇女因HPV测试结果而患宫颈病的风险。 用于HPV试验的预期用途可以更笼统地写成(例如下文“辅助”用途),使临床医生能够灵活地酌情利用这种风险信息,特别是制定未来的子宫颈癌筛查准则。

2. 拟用的器械的拟议用途应驱动你的临床研究设计,以评估性能,作为预期用途,你最终将决定FDA将如何审查你的数据。 以下举例说明一种适合检测HPV器械的预期用途说明:HPV试验是一种[技术或种类的实验],用于对高危类型的人类乳头瘤病毒(HPV)进行定性检测[指定目标,如DNA,在宫颈标本中,RNA记录誊本或蛋白质 。 检测发现HPV类型是高风险HPV类型[列表类型 - 表明测试能否识别特定类型]。可用[商品名称]HPV试验测试的宫颈试样包括[插入可通过化验检验的样本类型和可用于采集样品的收集器械类型]。 使用这一试验的表示方式如下:
3. 以非典型的、不固定的、有孔状的细胞检查21岁及21岁以上的病人 宫颈细胞学结果,以确定是否需要转诊到阴道镜镜检查。
4. 30岁及30岁以上的妇女可以使用宫颈细胞学进行[商品名称]测试。 进行辅助性筛选,以评估是否存在高风险HPV类型。这些信息以及医生对细胞史、其他风险因素和专业准则的评估,可用来指导病人的管理。 以下举例说明了适合检测和区分高危HPV电池器械的预期用途说明:
5. 在25岁及25岁以上的妇女中,[贸易名 测试可用作初级第一线测试 进行宫颈癌筛查检测,以检测高风险HPVH,包括16岁和16岁
6. 通过[商名]测试对高风险HPV型HPV型高 [商品名称]测试为阴性 应根据医生对筛查和医疗史、其他风险因素和专业准则的评估采取后续行动。在[商名]测试中检测出HPV基因型16和/或18阳性的妇女,应转至阴镜检查处。 检测高危险HPV阳性、16/18阴性的妇女(经[商名]测试后为16/18阴性),应当用宫颈细胞学来评估,以确定是否需要转诊到阴道镜检查。 第一种预期用途将称为“ASC-US分级”预期用途,第二部分将被称为“附加”用途,而第三部分将在整个指导意见中称为“初步筛选”用途。下文根据较为一般性的研究设计建议,对特定预期用途的研究设计考虑作了说明。 (3) 研究设计中研究-美国三角、辅助和初级筛选用途(和可能的任何其他预期用途)的共同考虑因素:见FDA题为 " 医疗器械枢轴临床调查设计考虑 " 的指导(ZQO%% ments/UCM373766.pdf)和FDA题为 " 诊断性测试研究报告结果统计指导 " 的指导。 7118.htm.。 a. a. 指使用美国境外的学习场所(21 CFR 814.15),如果依靠在美国境外进行的一项研究收集的临床数据来支持你的PMA,而不是在研究用器械豁免下进行,必须确保这些数据在科学上是有效的,并确保按照21 CFR 814.15的规定,保护人类主体的权利、安全和获益。为了作为市场营销批准的唯一依据,您的数据必须适用于预定用途人口和美国的医疗实践(21 CFR 814.15(d)(1))。美国境外进行的研究所关注的领域包括:特定高危HPV类型的流行程度、病人检查间隔、检查间隔等。检查和性活动开始的平均平均年龄、宫颈癌风险、宫颈癌取样方法、医疗或临床实践的差异以及族裔。我们鼓励通过提交前程序与FDA联系,如果你们打算根据外国数据寻求批准,从而降低外国研究不支持您预期用途的风险。 关于提交前程序的其他资料,见FDA题为 " 医疗器械材料反馈要求:在开始研究之前,先与美国食品药品监督管理局工作人员举行任务前方案和会议”(-% ments/UCM311176.pdf)。 b. 生理学审查 FDA认为(必要时)阴镜检查和活体检查的结果(即)是临床参考标准(即:在临床研究中,您可选择使用在您每个临床现场产生的病理学结果,但是我们建议设立一个集中的3个专家病理学家审查小组,为你们的研究提供更加一致和准确的疾病评估。三位病理学家应区分子宫颈颈颈部内住院性肿瘤2和3,为报告目的,不应将这两个类别合并(即不应报告“CIN2/3”的结果)。如果选择使用集中式面板和/或临床站点,这些场点将采用新的二级低非同源性夸度术语(LAST)建议[参考文件11]。用于报告宫颈病理学结果(作为低等级的病理内部损伤(LSIL)和高等级的病理内部损伤(HSIL),因此,生物标志第16页的免疫史化学污点被用来澄清任何被视为中间类别(CIN2)的液溶液或气溶液,然后是三级结果(即:CIN1、CIN2、根据对血氧素和血氧素(H&E)染色幻灯片的审查,应加上基于对每个病人的H&E和p16染色幻灯片的审查的二级诊断。您还应向FDA提供您研究中用于宫颈病理学的任何未经FDA批准的第16页分析鉴定数据。请在开始使用LAST建议或使用p16生物标志的任何其他生理学报告进行研究之前通知FDA。 我们建议共识病理复核小组制定临床参考标准(即:三位专家病理学家中有两位以蒙面方式独立审查幻灯片。如果两位病理学家同意,诊断应被视为临床参考标准。如果没有一致意见,第三位专家病理学家应隐蔽地独立阅读幻灯片。如果这三项专家病理学家诊断中的任何一项意见一致,这应被视为该主题的临床参考标准。如果在第三次病理学家审查之后没有达成协议,所有三位专家病理学家都应用多头显微镜(或类似技术)一起审查幻灯片,以试图达成共识诊断(如果无法达成完全共识,则3项中的2项多数规则)。在提交数据时,您应提供信息,说明如何解决不和谐的病理学结果。如果你的共识病理复核小组和(或)临床站点 正在使用新的2级LAST建议3个病理学家中的2个应就第16页染色(即CIN1、CIN2)之前的病理学初步诊断结果达成共识。CIN3) 使用与上述第16页没有使用相同的方法在病理学家中确定临床真相。在进行第16页的污点处理后,应达成最后共识。 c. 用于细胞学报告术语收集网站应使用细胞学报告术语,这些术语可翻译成2014年贝塞斯达宫颈细胞系统(2014年贝塞斯达系统),或更现用的贝塞斯达系统,如果有的话,如果有的话[参考文件14]。在向FDA报告结果之前,应将分类结果转换为2014年(或更近期)贝塞斯达系统。 d. 盲人调查员、病人、临床医生(包括进行阴道镜检查和肿瘤学的医生)应视而不见病人的HPV状态,直到完成阴道镜检查/史学,以避免研究中的偏向。建议对HPV初级筛查研究增加致盲,下文第七(B)(8)节中初级筛查预定用途项下介绍。 还有协议应明确说明最终将向医生和病人发放哪些测试结果,以及细胞学和高危HPV观察结果在何种情况下会变得不为人知,因为这可能会无意中偏向于你的后续研究。 e. 人类乳头瘤病毒基因型应针对世界卫生组织国际癌症研究机构(癌症机构)归类为“致癌”的下列基因型:16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58和59[参考15].如果你的分析没有针对其中任何被推荐的HPV基因型,你应解释原因。 其他基因类型,如国际癌症研究机构认为“可能致癌”或“可能致癌”的基因类型(即66、68类)也可包括在内。我们建议你与FDA讨论在开始你的研究之前 将任何其他人类乳头瘤病毒基因型 包括在内的好处和风险 我们建议你为每种样本收集媒介(即:在预定用途中声称的液基细胞采集液的具体品牌(液基细胞采集液),每个收集媒介的临床性能应分别列出。 g. 。可用于收集样本供你的器械测试的收集器械清单应在预定用途说明中说明,并核准使用指定的细胞学方法。声称的每个收藏器械(即刷子/spatula与扫帚)无需在你们的分析研究中加以评价。然而,应在你的临床研究中评估每个标明的收集器械,每个收集器械的临床性能应分别展示。 h. 样本收集 — 一般 — 对于在临床研究中收集的每一样本,你应记录样本从病人那里收集的日期,检验实验室收到并发运的日期和试样检验的日期。 对所有病人和每项研究内的所有地点使用的生物检查方法应当一致。 如果为不同的指标(例如,ASC-US的分级法相对于附加法)进行单独研究,则每项研究可采用不同的生物检查方法。如果生物检查方法在某一指示的数据集中不一致,这可能会导致你的研究中出现偏见,从而可能妨碍正确确定你为该表示而具备的性能特征。标准化生物采样方法可以有与其相关的变量,但这些变量应当与阴道镜检查期间子宫颈的直观外观外观相关,例如,存在或不存在可见的损害,或水合金交叉点的可见度。如果需要其他变量,您应在开始研究前与FDA讨论。请注意,从受损害地区和非受损害地区提取的生物素,应在个案报告表格中以不同方式表示。 j. 在设计研究时,从细胞学样本中提取用于HPV测试的有意用途的Cytulog 样本重复引用申办者应考虑:它们是应使用预先引用的细胞学样本(在处理幻灯片之前采集的定量)进行检测,还是应使用残留细胞学样本(在处理幻灯片之后采集的定量)。只有在细胞学采集系统获准在细胞学幻灯片处理之前进行离线清除的情况下,才应进行细胞学样本的预先引用。这将确保病人细胞测试结果不会因不适当地处理其细胞样本而受到损害。 或者,要求从残留细胞学样本中获取工作要求的申办者应分析评估细胞学幻灯片处理过程中结转的影响(见第七(A)(5)节,随身携带和交叉污染研究(关于自动液体处理系统的器械))。对污染感到关切的扩大分析申办者可能需要与经核准可预先引用的替代样本收集系统或系统合作,以解决其污染问题。申办者在对先前被引用的细胞学样本进行临床研究时,如果随后要求申请测试残留细胞学样本,应比较由经过引用的、实际临床细胞学样本的配对和残留组成的小组的结果,除了进行上文讨论的分析结转和交叉污染研究之外。 k. 以临床医生易于解释的方式报告HPV基因特征分析结果。危险程度相似的HPV基因型组群应该按群体报告,而不是酌情单独报告。 您应在您的 PMA 中描述如何确定每一报告的结果或无效的结果,以及如何解释这些结果或结果。您应指明所有实验结果的截止值 。 如果分析结果无效,您应该描述如何定义无效结果。如果内部控制是确定无效结果的一部分,您应提供对每种可能的组合控制结果的解释,以便界定无效结果。您应就如何对任何无效结果采取后续行动提出建议(即结果是否应报告为无效还是建议重新测试)。 l. 人体免疫机能丧失病毒疫苗接种和研究人口 在进行抽样规模估计时,你应该考虑随着人体免疫机能丧失病毒的接种人数的增加,这将导致美国宫颈病总体流行率下降。在估计研究抽样规模时,应考虑到目前对疫苗率和疾病流行率的估计。随着全美国接种疫苗的人数的增加,列入非接种疫苗人数高于平均水平的学习地点可能最终成为可取的做法。请注意,在这种假设情况下,还应对平均接种人数的学习地点进行评价。考虑这种设计方式的申办者在开始研究之前应与FDA讨论这一选择。 (4) ASC-US rigage 预测用途 您应使用代表预期用途群的样本,即:具有ASC-US宫颈细胞细胞学结果的病人, 以确定你器械临床性能, 包括所有样本类型和样本采集器械, 以及你在标签中声称的样本采集器械。研究应代表全部预定用途人口,包括年龄。其临床敏感性和具体性、积极和消极的预测值以及流行率都描述了阳性或负性(阳性或负性)。您的器械的临床敏感性是患癌症前或癌症的人的比例[大于或等于子宫颈内住院性肿瘤2 (CIN2+)

2. 测试结果呈阳性您的器械的临床特性是没有癌症预科或癌症([参见原文链接]CIN2)的人的比例,经您的测试后为负数。这些性能特征应在至少三个研究地点进行的预期临床研究中确定,这些地点代表美国的临床地点。对于具有两个以上结果的测试,临床性能按概率比率、每个结果中各科目的百分比和流行率来描述。 a. 样品的收集和处理对于ASC-US的分级用途,所研究的妇女人口应从Ob/Gyn诊所招聘。请注意,阴道镜检查诊所不是接受美国ASC-US分类评估的病人的良好来源,由于在阴道镜检查诊所的妇女已经确定需要阴道镜检查(即经其他检查已经确定为HPV呈阳性)。由于已知需要阴道镜检查的妇女不是ASC-US分级用途的目标人群,您的研究不应使用这一组人口,因为所得出的性能估计数是不准确的。参加阴道镜检查诊所的妇女人口感染高血清和宫颈病的流行率较高,而且由于核实方面的偏见,器械灵敏度会高估 。 对于直接从液基细胞学样本进行测试,所有HPV调查测试结果都应在相同的LBC样本中进行,而LBC样本是用来产生细胞学结果的。这将使您能够避免在研究中出现任何抽样偏差(即,在最初细胞学抽样和调查抽样之间可以解决的感染),清除第一个样本中大部分HPV感染细胞等)。 虽然在收集额外抽样时减少抽样偏重的一个办法是:

2 请注意,对于本文件中要求提供 CIN2+ 目标条件数据的所有位置,还应提供CIN3目标状况的数据,因为CIN3更有可能患子宫颈癌。如果您使用二级LAST系统,您也应为 HSIL 和以上提供数据。LAST系统中的HSIL与2014年Bethesda宫颈细胞报告系统中的HSIL不同,这种区分应该通过说明每个含有“HSIL”结果的表格中是否报告细胞学或生物检查结果来明确。

将两种样本(即细胞学和HPV测试)进行的测试程序随机随机化,这是产生细胞学导致患者的不可接受的方法。从病人那里采集的第一个细胞学样本应始终是用来产生细胞学结果的样本,因此这一结果(以及随后,因此,对两个细胞样本随机抽查不会减轻HPV研究的取样偏差。 在让来自Ob/Gyn诊所的病人而不是接受阴道镜检查诊所的病人就诊方面,一个挑战就是将大量不属于预定用途人口的妇女送到外地。如果您正在进行大规模研究以支持多种HPV检测用途,最好将所有妇女,不论细胞状况如何,都纳入你的研究。另一种选择是,如果在一项单独研究中探讨ASC-US的分级意图用途,将只有ASC-US宫颈细胞学结果的病人登记在你的未来的临床研究中。必须建立获取原始细胞学样本的程序,该样本最初用于生成ASC-US的注册结果,以避免上述抽样偏差。 b. 临床参考标准(“黄金”) 您的研究设计应使来自Ob/Gyn诊所的所有患有ASC-US细胞学的妇女都能够进行阴道镜检查;不论是否处于高PV状态或其他因素。病人和临床医生(包括进行阴道镜检查和肿瘤学的病人)应视而不见病人的HPV状态,直至完成阴道镜检查/史学,以避免研究中的偏向。 从收集子宫颈细胞学筛查样本到随后的阴道镜检查程序之间的时间不应超过12周。在这些程序之间留出过多的时间,可能导致高血压和血清感染及其相关的宫颈损伤的自发回归率高于正常水平,会对你的临床敏感性和特殊性 产生不良影响 您应详细描述临床研究中使用的阴道镜检查程序,而阴道镜检查程序的结果应归类为(阴道镜检查/无活性检查),阴性生物切片检查、CIN 1、CIN 2、CIN 3、亚登癌和癌症。此外,如果使用二级LAST系统,您应该将阴道镜检查程序的结果作为(阴性切片/无活性切片)、阴性切片检查、LSIL、HSIL和癌症来呈现。 c. 用于对HPV测试的临床性能评估 检测HPV测试(定性测试)的临床性能根据其临床敏感性和特殊性加以描述;以及其正值和负值,以及目标状况在预定用途人群中的流行程度。 下文表5:27提供了可接受数据列报格式的例子,用于定性测试,有两个结果(积极和负),可接受数据列报格式,表5:27

表5. 定性HPV试验结果表

我们建议,除上文表5中的资料之外,您应就CIN2及以上条件(CIN2+)提供更多信息,调查性HPV器械可产生HPV负结果。请在脚注中说明每个对B4、B5和B6作出贡献的主题的参照标准结果(即顺序为正/负)的脚注。目标状态“CIN2及以上”的你的器械的临床性能(CIN2+)应评估如下:敏感度=(A4+A5+A6)/(A4+A5+A6+A6+B4+B5+B6);特异性= (B1+B2+B3)/(A1+A2+A3+B1+B2+B3) 阳性预测值(PPV)=(A4+A5+A6)/(A1+A2+A3+A3+A4+A5+A6)/(A1+A3+A5+A6)负预测值(NPV)=(B1+B2+B2+B3+B4+B4+B5+B6)17),还应提供“CIN3及以上”目标条件(+CIN3)的器械临床性能(+CIN3),即:敏感度=(A5+A6)/(A5+A6+B5+B6);特异性=(B1+B2+B3+B4)/(A1+A2+A3+A3+A4+B1+B2+B2+B3+B4)PPV=(A5+A6)/(A1+A2+A3+A3+A4+A5+A6) NPV=(B1+B2+B2+B3+B3+B4+B5+B6)/(B1+B2+B3+B3+B4+B5+B6)/N对于95%的敏感度和具体度的置信度间隔,建议采用计分方法。关于得分信任期的更多详情,见第九节附录-统计分析和CLSI EP12-A2:“评价定性测试性能用户议定书;核准的准则”[参考文件8]。 预测值的置信间隔(在流行程度不变的情况下)可根据相应概率比率的置信间隔计算(估计概率比率是两个独立比例的比例;因此,可以使用两个独立比例比率的置信间隔;见第九节附录 — 统计分析)。

目标条件ZCIN2的临床性能应按年龄分级。·CIN2、灵敏度、特性、PPV和NPV以及95%的CI应该按照筛查准则,针对以下各年龄组的每个年龄组介绍:21-30(并进一步分层:21-24和25-29)、30-39和 > 39。 d. 在考虑ASC-US类分解用途的样本规模时,考虑样本规模;应该考虑美国艾滋病服务中心病人的样本数量,以便确定临床敏感性和特殊性的点估计值,以及95%的双向置信区间下限。 宫颈病临床敏感度(CIN2+和+CIN3)是HPV测试中最关键的性能参数,由于假冒的HPV检测结果为负值,可能导致宫颈癌检测和治疗的延误[注释13]。 如果估计的临床敏感性,您的器械随后的正值和负预测值不符合目前对HPV测试的性能预期[参考第34页]。(b) 可能需要对你的性能数据进行小组审查,以便能够评估你的试验在临床上的有效性。 e. 将选择适当的临床截断点,可以依据对临床样本试点研究进行的收受者操作曲线分析得出的相关敏感度和具体度,作为选择适当的临床截断点的理由。在选定的临床截断点进行HPV测试的临床性能最好使用关键的临床研究来估计。在某些情况下,在关键的临床研究期间,可以使用公正的程序和适当的样本规模来确定临床停产。如果临床上可接受的灵敏度是预先规定的(例如,93%-95%的灵敏度在预定用途人群中是临床上可以接受的),然后,关键性研究可用于确定与预先规定的敏感性水平相应的临床截断点,并以此选择的截断点获得对HPV试验临床性能的无偏倚估计[参考第34段]。18和参考19]。 (5) ASC-US 人口 — 检测和区别的HPV测试(HPV Gonotyping 测试) 前一节第七(B)(4)节所述研究原则,ASC-US 外向用途,以确定患ASC-US细胞学的妇女的ECIN2的临床敏感性和特殊性,既适用于HPV双结果测试(HPV正或负),也适用于多结果HPV基因分析测试。 检测和区分HPV基因型的测试通常具有多重结果(如HPV16+、HPV18+、HPV16/18+等)。检测和分辨高危HPV基因型试验的临床性能,按试验结果每一结果的目标条件概率说明,以及每个测试结果的研究受试者的百分比以及每个结果的疾病流行率。 除了确定在ASC-US人口组进行HPV基因突变测试时的CIN2的临床敏感性和特殊性外,还应如下文所述,确定每项测试结果和每项测试结果中研究受试者百分比的可能性比率。 下文表6提供了ASC-US人口组的HPV基因组临床研究可接受的数据列报格式的一个实例(实例显示结果如下:HPV16+、HPV18+、HPV16/18+等:表6. HPV Genotyping 测试结果Neg Colpo Colpo C Histlogy Neg CIN1 CIN2 ciCIN3 Pos:HPV16 A11 A12 A12 A13 A14 A14 A15 A11+A12+A13+A14+A14+A15 Pos:HPV18 A21 A22 A23 A24 A24 25 A21+A22+A23+A24+A25 Pos:HPV16&18 A31 A32 A33 A34 A35 A31+A32+A33+A34 ... . ..总N.这种试验的临床性能对目标条件 'CIN2 ' 的评价是,每项试验结果X的可能性比率和每项试验结果的研究受试者的百分比。 测试结果X、LR(T=X)的概率比率(LR)总结了该疾病(CIN2+)的可能对象有多少倍以上(或更少)才能产生X,Pr(T=XD+),除无疾病对象外,Pr(T=XD-):LR(T=X)=PR(T=XD+)/Pr(T=XD-)。 下列计算也应在你的HPV基因组测试的PMA中说明:

• 每种K结果(K是若干不同结果)的可能性比率应与95%的置信间隔一起计算。
• 除概率比率外,还应计算出病人对每项K测试结果的概率2 和95%的置信区间。举例来说,结果HPV16孔雀的概率被评估为:概率(QCIN2_HPV16孔雀)=(A14+A15)/(A11+A12+A13+A14+A15)。
• 在临床数据集中还显示每个K结果的百分比。例如,结果HPV16 pos:概率(HPV16 pos)=(A11+A12+A13+A14+A15)/N(N是取得结果的妇女总数)。
• 此外,如果HPV16+或HPV18+或两者均计算为正数,则HPV16/18+(HPV16/18)的CIN2+概率应定义为: 概率(CIN2+HPV16/18+)=(A14+A15+A24+A25+A34+A35)/(A11+A12+A13+A14+A15+A21+A22+A23+A24+A25+A31+A32+A33+A34+A35)和HPV16/18+结果的科目的百分比。
• 还应计算疾病流行率(CIN2+)。 CIN2+概率的置信间隔可根据相应概率比率的置信间隔计算。

同样,HPV试验的临床性能应该对目标条件 QCIN3 (或HSIL及以上,如果使用二级LAST系统) 进行估计。 a. 根据2012年协商一致的准则[参考第12段],一般研究设计备选方案在30岁及30岁以上的妇女中,建议主要在正常细胞学妇女中,HPV检测作为细胞学的辅助。在有正常细胞学的妇女人口中,确定你的器件的临床敏感性和特殊性,由于这些妇女通常不会在进行人体免疫机能丧失病毒检测时接受科子检查,因为她们患宫颈癌的风险较低,所以这些妇女通常不会被送到接受科子检查。但是,有一部分患有正常细胞学的妇女将患有宫颈异常(ZCIN2)[注释20]。对30岁及30岁以上患有正常细胞学的妇女进行HPV检测,有助于确定她们中患宫颈癌风险较高的子集。为了证明你的器械能够 识别出这个风险较高的女性子集您应该通过下文所述分析,估计个人在这部分人口中的绝对风险和相对风险(cIN2),即:阳性风险和负风险。估计这一预定用途人群的绝对风险和相对风险,至少可通过以下一种可能的临床研究设计加以实现:

1. 将30岁及30岁以上妇女人口正常细胞学特征化为积极 或经你的研究用器械否定,并与一个有效的参照标准HPV检测器械,如FDA核准的HPV检测器械,达成协议,或按基准计分/顺序;然后按年间隔跟踪妇女,至少三年。见上文第七节(A)(8)对临床数据集中HPV检测的评估,详见关于HPV检测方面未来临床数据集基线分析的更多细节。所有在跟踪过程中患异常细胞学的妇女(ZASC-US),无论其健康状况如何,都应送往阴道镜检查。正常细胞学的女性不因这种研究设计而被送往阴道镜斯检查;特别是,如果将检测结果3发送给影印机的决定是基于调查或核准的HPV测试结果3,或是在基线访问或后续期间(这对避免偏差很重要)。需要指出的是,在研究期间,对取得“CIN2”阴道镜检查结果的妇女的后续行动将结束,这些妇女被视为“阳性疾病”。 接受“阴道镜”检查但“CIN2”检查的妇女,在余下的研究期间应继续跟踪。后续数据应表明,与因你入学器械而出现负风险的妇女相比,2 妇女至少3年的CIN2相对风险在统计和临床上存在显著差异。此外,对于在基准线上通过你的测试为负值的妇女,三年2 的绝对风险应该与95%的置信间隔一起评估。数据应表明,这一绝对风险低到足以确保你的测试能够安全地用于对30岁及30岁以上妇女进行辅助筛查。此外,还提出CIN2的总体风险(不论HPV状况如何)

3 一个例外是,如果一名妇女细胞学呈负值,而HPV呈阳性(连续每年访问),在这种情况下,她应根据2012年协商一致的准则送往科普斯检查[参考:原文英文,英文]。由于病人健康至关重要,在这种情况下造成的偏见是不可避免的。

数据分析应按年龄组(30-39岁和40岁以上)分层进行。本研究报告的纵向后续行动部分有可能在批准后进行(详情见下文第七(B)(6)(c)节)。 2. 将30岁及30岁以上妇女人口正常细胞学特征化为积极 或阴性,通过你的器械 在基线, 然后发送一个子集 这些妇女 到科波普检查。 您还应与有效的参照标准HPV检测器械签订协议,使用第二个研究设计选项,但可以对少量的样本进行分量评估,因为您将掌握更多关于基准点的 CIN2+ 风险的信息。建议将所有HPV阳性妇女(通过调查和/或经批准的检测)和一组随机的HPV负性妇女送往阴道镜检查。这些数据应表明,在统计和临床方面,由于你的研究用器械而呈阳性或负性的妇女相对风险在CIN2+ 方面的差别很大。使用多重估算法计算,应该计算出您的器械对主体正反两面的 CIN2+ 绝对风险。对于HPV 检测和分辨测试,数据还应表明,在基准点的 CIN2+ 绝对风险对于某些积极结果来说是很高的,足以表明测试在预定用途人群中的有效性。 因为只有随机抽样的HPV阴性妇女才会被送往阴道镜检查,因此数据有核实偏差,因此,计算绝对风险和相对风险时,应使用适当的统计方法,如多重估算[注释21]。 b. " 所有来者 " 的附加声称的 " 入帐 " :请注意,FDA现在建议,在临床研究中,让30岁及30岁以上的妇女(“所有来者”)参加常规筛查(“所有来者”),以评价附属声称的履行情况。根据这项声称,妇女受到与细胞学同时的体外光学检测;因此,高年级细胞学的妇女被列入附属声称。FDA历来只允许申办者提交有关NILM 30名妇女的可采取行动的数据,但 FDA现在认为,1) 对高年级细胞学妇女进行HPV测试的结果证明是一个重要的安全信号,说明测试的总体效果如何,2) 包括所有30岁出生者在内的研究规模,包括大约3%有 > ASC-US细胞学的妇女,这些妇女通常根据目前的医疗实践有阴道镜检查/生物心理结果;3) 2012年指南包括了更可操作的HPV组合和联合测试产生的细胞结果。 FDA将在审查数据时评估所有细胞学类别,以支持今后为确保HPV IVD器械安全和有效而提出的附加声称。“全人群”辅助研究人口中有“ASC-US细胞学”的妇女应被立即送往阴道镜检查。所有接受辅助研究的病人,凡接受阴道镜检查但未接受共识病理复核小组的血清CIN2+的,应被邀请参加为期三年的纵向研究。 c. 用于纵向后续行动 鉴于在有正常细胞学的妇女人口中确定临床敏感性和特殊性需要大量抽样和(或)长期病人跟踪,FDA考虑了各种备选方案,这些备选方案将使人们能够更快地获得这些重要器械,同时确保其安全和有效。FDA认为,在接受或已经接受HPV测试的情况下,核准ASC-US分级计划用途,且试验显示对宫颈癌前列癌/癌症的临床敏感度很高(CIN2),人们高度相信,试验的运行水平与目前对高危HPV试验的预期水平一致[注释2]。在此种情况下,为了接受同一HPV试验的附加用途,FDA可以规定,在试验的备选办法1中,对辅助研究的纵向后续部分作出规定。 第七(B)(6)(a)节 以上一般性研究设计备选方案,完成后市场,只要已经表明,通过调查测试对未来收集的30岁及30岁以上NILM(NILM _在这种情况下在批准后的一项研究中,将纵向跟踪未来收集的NILM 30数据集中的同一批病人,为这些病人确定了HPV检测特征,作为批准后研究的一部分,确定癌症前科/癌症在患者阳性与阳性之间累积3年的风险。由调查性HPV检测结果显示 阴性在这个人群中将考虑这一方法,用于检测根据现行临床实践准则[注释13]支持用于NILM 30 人群的HPV类型[注释13]。请注意,只有当某些风险或效益的不确定性程度在上市前批准时该器械的总体利益风险简介中可以接受时,才适宜对这类器械进行上市后研究。另见FDA题为 " 由人事管理部命令引起的批准后研究程序 " 的指南。 https://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/MedicalDevices/MedicalDevicesAdvisoryCommittee/MicrobiologyDevicesPanel/ucm38870974.htm 。申办者应与FDA联系,讨论他们是否有资格完成纵向评估后市场评估。 (7) 附加用途 - HPV检测和区别测试(HPV检测和分型测试) 上文第七(B)(6)节所述研究备选办法,以确定30名妇女30岁及以上女性中CIN2与正常细胞学相关的相对风险,可适用于双重结果HPV检测(HPV阳性或负性)和多重结果HPV基因分析测试(不仅检测、检测)和多重结果HPV基因分析测试(测试)也区分不同的HPV类型)。高危HPV测试的结果越多,就越难显示每种结果相对风险在统计上存在重大差异。 根据2012年协商一致准则[参考23]中的建议,一种HPV基因组特征分析(除了更一般的附加筛选预期用途之外),你可能还希望采用另外一种选择,即一种特定NILM = 30 colposcopic triage, 用于风险最高的HPV基因组类型,例如HPV 16和18。 这种研究设计和评价的原则与ASC-US分流研究委员会非常相似。但请与FDA联系以寻求进一步援助。 a. 30岁及30岁以上妇女进行 > ASC-US细胞学的HPV检测,以便进行平行细胞学和HPV检测;附加用途不必局限于有正常细胞学的妇女(即不需要等待细胞学结果才能进行HPV测试)。对于所有具有附加用途的HPV器械,标签应表明,30岁及30岁以上的妇女患 > ASC-US细胞学的阴性HPV结果不应妨碍妇女接受阴道镜检查。 2014年3月12日,微生物学小组举行了一次咨询会议。初级子宫颈癌筛查。 如果你有兴趣申请初级筛查,我们建议你审查有关本次会议的信息,可在CDRH网站上查阅,网址为: '0 ' irls/MedicalDevices/MedicalDevice Advisory Commission/MicrobilogDevices Pedelne/ucm388 531.htm。 为了评估HPV初级筛查指示值,接受常规检查(即 " 所有入门者 " 方法)的25岁及25岁以上女性人口,按基准量计算,应被你的器械确定为HPV正或负,推荐你发送所有HPV阳性(通过调查和/或核准的检测),细胞呈阳性,以及一组有正常细胞学的HPV阴性妇女 随机的细胞细胞科 进行阴镜检查还应将不合格的妇女(UNSAT)细胞学结果送往阴道镜检查,以评估这些妇女因HPV检测结果而分层的疾病风险。 数据应表明,用你的器械进行的主要HPV筛查在检测CIN2+和CIN3+(敏感度、特异性、PPV、NPV)方面的性能,与现行接受的宫颈癌筛查方法相比具有可比性[参见第13、19、20、22、23、24和25段]。数据还应表明,在正结果基线上,CIN2+的绝对风险足够高,在负结果基线上,CIN2+的绝对风险也足够低,足以表明测试在预定用途人群中的有效性。因为只有随机抽样的HPV阴性妇女才会被送到阴道镜检查,因此数据将存在核实偏差,因此,计算绝对风险和相对风险时,应使用多种估算等适当的统计方法[注释21]。 a. a. 指初级筛查研究中的所有病人,凡经阴道镜检查,但经共识病理复核未检出CIN2 的,应被邀请参加为期三年的纵向研究。后续研究的课题应每年接受宫颈细胞学抽样检查,并应邀请美国子宫颈检查科的所有课题进行阴道镜检查。如上文第七(B)(3)(b)节所述,应以标准化的方式进行阴道镜检查和活检。所有子宫颈生物活性细胞应由共识病理复核小组检查。由共识病理复核确定的 " CIN2 " 所有科目都应退出研究,由共识病理复核确定的 " non-CIN2 " 科目应应邀进行下一年的后续访问。为了最大限度地查明疾病,建议进行离职阴镜检查,并在必要时,第三年的所有后续科目都应考虑内分泌子宫颈切除术(ECC)。 您应考虑在一项平行纵向研究中,将一组属于细胞学和HPV阴性的妇女(通过研究用器械和至少一个FDA批准的器械)随机招入,这些妇女没有被选入基线的阴性阴性镜检查,这些妇女是在三年的检查间隔后被送往阴性镜检查的。这样就可以在三年的筛查间隔内对这些妇女进行更准确的三联三联风险评估。以这种方式获得的3年风险估计数,不会受到基准CIN2损害的检测和治疗的影响。 b. 初级筛查研究中的盲人问题临床医生(包括进行阴道镜检查和肿瘤学的医生)不仅应当视而不见病人的HPV状态,而且应当视视而不见他们的细胞状况,直至完成阴道镜检查/活检,以避免研究中出现偏差。病人应被标记为需要阴道镜检查/活检,而不具体说明与转诊有关的测试结果。 遗传学家有意无视所有其他病人的化验结果,以便进行一项初级HPV筛选研究,避免根据对其他试验结果的了解而偏向于对细胞幻灯片的评估(否则,单是细胞学作为参照算法的性能就可能存在偏差)。然而,在使用HPV测试作为初级筛查器械的情况下,细胞学表现在现实生活中可能有所不同,因为细胞学家知道他们正在筛选的标本的HPV状况。评估在这种现实生活中,使用调查手段进行HPV初级筛查的性能如何不同,a 细胞学幻灯片的子集应在试验场重新阅读,同时应了解重复阅读时的HPV状态。应当确定这种不视而不见对贵器械进行HPV初级筛查的性能效果的影响。 c. 获益-风险分析,您应评估您为检测高等级子宫颈癌(CIN2)而使用HPV初级筛查器械(CIN2)的受益风险,与现行筛选方法相比,CIN3。您应提供预计测试和程序数量(细胞学、HPV测试和阴道镜检查程序)的估计数,以及预计的正数,假阳性,每10 000名被检查的妇女中,有每10 000人被检查的假阴性,包括你的器械和目前的筛选方法。进行这种分析时,应考虑对HPV初级筛查的盲目和未盲目的性能估计,即细胞学家对HPV结果的了解。欲了解更多信息,请见FDA题为 " 在医疗器械上市前批准和新分类中确定获益-风险时应考虑的因素 " 的指南,见 http://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/UCM517504.pdf 。 35个

d. 癌症受助人申请初级筛查的妇女的表现应确保她们的检测不仅对宫颈癌前科非常敏感,而且对宫颈癌前科非常敏感;例如CIN2和CIN3,但对于子宫颈癌本身。应当对从后来被确诊患有宫颈癌的女性身上采集的细胞样本进行补充研究用器械检测,我们建议向FDA提交本研究的单独议定书,以便利用FDA的上缴前计划进行审查。欲了解FDA如何执行任务前方案的资料,请见FDA题为 " 要求就森林问题提供反馈 " 的指南。 医疗器械提交:参加Pre-Sub方案和与美国食品药品监督管理局工作人员举行的会议”(-% ments/UCM311176.pdf)请提供关于收集这些样品的资料,并详细说明你打算如何使这些样品失明。 e. 一般考虑 尽管上文提供了HPV初级筛选研究的基本内容,但这类研究是复杂的,因此,强烈建议,任何寻求HPV初级筛查标志的申办者应通过上缴前方案向FDA提交详细的临床协议,供其审查。

(9) 涵盖所有三项HPV测试声称的研究设计(ASC-US Trichage,请注意,上述用于评估HPV初级筛查预期用途的研究设计,也可用于评估ASC-US三重和附加用途,指出还有一些21-24岁患有ASC-US细胞学的妇女需要入学。这些具有ASC-US的年轻女性在其细胞学结果为人所知后,可以应邀参加这项研究,因此,在一次研究中评估所有三项HPV测试要求所需的额外妇女人数将最少(即超过初级筛选要求所需人数)。请见第七(B)(4)节ASC-US Trichage下的建议。 在根据细胞学结果(特别是关于这些样本来源的建议)评估注册妇女群体ASC-US的ASC-US外移学绩效时,考虑上述用途。

C. 控制控制

在进行上述性能研究时,我们建议,在分析和临床研究期间,你每天进行适当的外部检查。由于HPV无法随时培养,适当的外部控制包括颗粒器或合成HPV RNA记录誊本中所含的HPV基因组DNA(取决于

无论是针对HPV DNA还是RNA) 在一个尽可能接近临床样本的矩阵中进行测试。选择在控制中使用的HPV基因型应是临床上最相关的HPV基因型(如HPV 16)。随着疫苗接种方案导致HPV菌株的临床重要性转移,可能需要重新评估适当的控制序列。 我们建议你们在设计器械的具体控制时 与FDA协商如果您的器械基于核酸技术,我们建议您列入以下类型的控制:(1) 外部控制 a。负外部控制含有适当的缓冲或样品运输媒介,以与临床样本相同的方式贯穿整个化验过程。这种控制用于排除目标核酸污染或放大和/或检测反应背景增加。 b. b. 用于阳性控制 阳性外部控制包含目标核酸 大约比检测浓度C95高2倍 水平 在适当的缓冲或样本运输媒介中以临床样本的同样方式 贯穿整个实验过程对于针对HPVDNA的试验来说,在样品运输媒介中悬浮的载体颗粒式DNA中克隆的HPV 16基因组是一种适当的控制。完全有目标的HPV 16基因组保护区,如L1区域,也可以取代全长基因组克隆。对于针对HPV RNA记录誊本的测试,对样品运输媒介中暂停的目标基因的合成全长记录誊本将是一种适当的控制。对于分析水平不足以对医疗决定点提出质疑的控制措施,作为确保遵守21 CFR 809.10(b)(8)(六)的部分内容,标签中应包含以下警告:“正负控制是为了监测大量试剂故障。 不应将阳性控制作为截断精确度的指标,而应仅确保试剂功能。质量控制要求的履行必须符合当地、当地和当地州和(或)联邦条例或鉴定要求以及实验室的标准质量控制程序。 " 对于不愿提供外部监管的制造商,应在插入的包件中包括指示,以指示最终用户如何制定自己的外部控制。这种办法仅适用于包括对所有样品进行内部积极控制,而且没有初步筛选要求的器械。 内部控制是一种非目标核酸序列,与目标核酸同时处理(即抽取和放大)。它控制试剂(聚合酶、开源器等)、器械功能(热循环器)和样品中是否有抑制剂。 可接受的内部监管材料的例子包括:与HPV共同处理的人体核酸以及扩大人类家务基因(如RNaseP、β-actin)的初级工艺。对人体“内务”基因的内部控制也有助于确保对离岸材料进行充分的细胞取样。所有HPV器械都需要这种控制,并有初步筛选要求,以帮助减少产生虚假负面结果的可能性;否则,这种控制的必要性应在器械的个案基础上确定[注释22]。

VIII. 参考参考资料

1. Bernard Huh,Burk RD,Chen Z,van Doorslaer K,zur Hausen H,d Villiers EM. 伯纳德

• 胡,伯克
• RD,陈
• Z,范多斯拉尔
• K,Zur Hausen H,d Villiers EM。 2010年《病毒学》,第401(1):70-79页。

2. 沃尔博默

• 贾姆斯、雅各布斯
• 马瓦、马诺斯
• 米姆、博施
• 福克斯、库默尔
• 贾阿、沙阿
• 科维、斯尼季德斯
• 普杰、 Peto J, Meijer CJ, Munoz, 人类乳头瘤病毒是全世界侵入性宫颈癌的必要原因,《病理学杂志》,1999年;189(1):12-19。

3. 穆诺兹

• 恩、博施
• 福克斯、德桑约塞
• 塞、埃雷罗
• R、卡斯泰尔萨格
• X、沙阿
• 科沃、斯奈杰德斯
• 普杰、梅杰 国际癌症研究机构多中子宫颈癌研究小组CJ。 《与宫颈癌有关的人类乳腺炎病毒类型流行病分类》,《新英格兰医学杂志》,2003年;348(6):518-527。

4. 临床和实验室标准研究所,2012年,2012年。 临床实验室测量程序;核准的准则-第二版。
5. M. M. 部分非参数法确定 2004年:50(4)、732-740。
6. Weusten J.J. 评估诊断分析分析敏感性的统计方法 《病毒方法杂志》;151(2)-301-10。
7. 临床和实验室标准研究所,2014年,2014年,《对量化指标精确度的评价》 计量程序;核准的准则EP05-A3. 韦恩巴权力机构临床和实验室标准研究所。
8. 临床和实验室标准研究所,2002年。 质量测试性能;经核准的准则EP12-A2. 临床和实验室标准研究所,Wayne PA。
9. 临床和实验室标准研究所,2014年,2014年。 偏倚估计;核准的准则EP15-A3。 Wayne PA临床和实验室标准研究所。
10. 2005年临床和实验室标准研究所,临床化学干扰测试; 核准了准则EP07-A2. 韦恩巴权力机构临床和实验室标准研究所。
11. Haeckel R. 关于描述和衡量临床转结效应的建议 化学:1991年纯应用化学;63:301-306。
12. 临床和实验室标准研究所,2009年,《体外稳定性评估》,2009年。 诊断试剂;经核准的准则EP25-A. 韦恩巴巴的临床和实验室标准研究所。
13. Wright T、Massad L、Dunton C、Dunton J、Spitzer M、Wilkinson E等人,2006年协商一致 管理宫颈癌检查异常妇女的指导方针。 《美国产科和妇科杂志》,2007年;197(4):346-55。
14. Nayar R, Wilbur DC, 编辑。 贝塞斯达报告宫颈细胞系统。 定义、标准和解释性说明。
15. Schiffman M、Clifford G、Buonaguro F. 弱致癌人类分类 乳头瘤病毒类型;解决边界线流行病学的局限性问题,传染病和癌症,2009年;4:1-8。
16. 临床和实验室标准研究所,2008年,《多功能性核查和验证》。 核酸分析:经核准的准则MM17-A. 韦恩巴权力机构临床和实验室标准研究所。
17. Schiffman M, Rodriguez AC. CIN3诊断中的异质性,《柳叶刀肿瘤学》,2008年; 9(5):404-6。
18. Linnet K.,Brandt E. 评估一旦达到最佳截断点即进行诊断测试 1986年选定临床化学;32(7):1341-6。
19. Kondratovich M, Yousef WA. 评估诊断的准确性和 " 最佳 " 截断 联合统计会议,2005年,美国航天局流行病学统计科,第2547-2551页。
20. MJ、Castle PE、Lorincz AT、Wacdeser S、Sherman M、斯科特·DR、Rush BB、Glass、AG、Scott D、R、Rush BB、Rush BB、Lush BB、GS、AG、A、AG、A、 谢夫曼·M患人类乳头瘤病毒(HPV)16或18型妇女患宫颈癌预癌和癌症的风险在10年中上升,临床实践可能使用特定类型HPV检测。国家癌症研究所期刊,2005年;97(14):1072-79。
21. Kondratovich M. 在参照标准结果时比较两项医学试验 《生物制药统计杂志》,2008年;18(1):145-66。
22. 临床和实验室标准研究所,2015年 传染病;第三版:MM03-Ed3. 韦恩巴权力机构临床和实验室标准研究所。
23. Massad LS、爱因斯坦母亲、HH WK等人,2012年更新的《2012年全球共识准则》 《异常子宫颈癌检查和癌症先质管理》,Obstet Gyncol.2013年;121(4):829-46。
24. Saslow D、Saslow D、Solomon D、Lawson H等美国癌症协会、美国艾滋病 Colposcopy和宫颈病理学以及美国临床病理检查准则学会,《预防和早期发现宫颈癌》,Am J Clin Pathol。 2012年;137(4):516-542。
25. Darragh TM、Colgan TJ、Cox JT等人,《低非同源性夸度术语》 HPV-联合通道标准化项目:美洲病理学学会和美国病理学和宫颈病理学学会的背景和共识建议。2012年;16(3):205-42。

IX. 附录 - 统计分析

以下是对百分比或比例进行统计分析的补充建议。我们建议采用阿尔特曼等人(Altman D.A.,Machin D.,Bryant T.N.,Gardner M.J. eds.)描述的得分方法。 《2000年英国医学杂志》第二版,或《克隆-皮尔逊方法》(Clopper CJ,Pearson E.,第3版)。使用二元论案例所说明的自信或教育限度,使用Biometrika 1934;26:404-413。得分方法的优点是,它具有更好的统计特性,可以直接计算。计分信心限值往往比克洛珀-皮尔逊信心限值产生比克洛珀-皮尔逊信心限值更窄的信任间隔,从而导致信任限值降低幅度更大。因此,当 n=70 样本和65/70=92.9 % 时,双面95%置信区间分数的下限为84.3%,而Clopper-Pearson 低置信区分为84.1%。在这份文件中,我们用得分方法说明了对信任期间隔的报告。为了方便起见,我们提供了一个百分比的得分置信度间隔公式。 A/B比例的双向95%的置信度评分间隔计算如下:() [] 2 3 1 Q/QQ Q%, Q /Q Q Q% + -, 其数值为 Q1, Q2 和 Q3, 以以下公式计算。A/B的比例:3 96 1 2 + × = + × = A Q B A B A Q / (84 3 .1 /) (96 1 2 - × + = - × × + = = 7) 1 (2 + × = + = = B B Q 在上述公式中,1.96是标准正常分布的四分位数,相当于95%的置信度。 例如,如果(65/70)、Q1=133.84、Q2=9.28和Q3=147.68,然后,双向95%的得分信任度间隔为84.3%至96.9%,根据对合用率(常态)的信任度间隔值计算正预测值和负预测值(负预测值),PPV为(1+PLR-1*(1-)/)-1,PLR为正概率比率(PLR=se/(1-sp));NPV为(1+NLR=(1-(1-))-1,NLR为负概率比率(NLR=(1-se)/sp)),NPV为流行率。在计算概率比率95%的置信率时,使用两个独立比例比率的置信率(估计 以及PLR的估计(1-Sp)和(1-Se)的估计和(1-Se)的估计以及NLR的估计。可用几种不同方法计算概率比率的置信期(见Altman D.A.,Machin D.,Bryant T.N.,Gardner M.J. eds)。《英国医学杂志》第二版,2000年,第18至110页。两个二分制比率的信任度限制

使用生物M J 1995年;37:375-9。 使用95%的置信度间隔作为相应的概率比,在 & (流行) 是常数的情况下, 很容易计算相应的预测值的 95% 的 CI 。 注:假设[L、U]是b的一至一分位置信度间隔,并假设G是参数空间上定义的函数。 如果G值正在增加,则[G(L),G(U)]为G(b)的1-r级置信区间。 如果G值正在下降,则[G(U),G(L)]为G(b)的1-r级置信区间。 (功能(1+x-1* (1- )/ )-1和(1+x / (1- ))-1是单体函数,当 是一个常数时 。) 41