确定伯氏疏螺旋体抗体检测用体外诊断器械的性能特性：行业与FDA工作人员指南
Establishing the Performance Characteristics of In Vitro Diagnostic Devices for the Detection of Antibodies to Borrelia burgdorferi - Guidance for Industry and FDA Staff
发布日期：2013-03-27
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket、Laboratory Tests 案卷号：FDA-2008-D-0095
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/establishing-performance-characteristics-in-vitro-diagnostic-devices-detection-antibodies-borrelia PDF：https://www.fda.gov/media/85572/download
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官方文件全文
建立体外诊断器械性能特征,以探测抗体到Borreliaburgdofferi
FDA的指南文件,包括本指南,没有规定法律上可执行的责任。相反,FDA目前对某一专题的想法,只应视为建议,除非引述具体的规章或法规要求。在FDA的指导意见中使用这个词意味着建议或建议某种东西,但并不要求。 本文件建议进行研究,以确定体外诊断器械的性能特征,以便检测抗体到B。人体血清、血浆和血液中的汉堡多夫。对抗体进行血清检测,对莱姆病诊断中的B. Burgdoferi进行血清检测,是一个两步程序[参考文件1、2]。初始测试由酶免疫测定(EIA)或免疫光值测定(IFA)进行;使用西方免疫实验实验进一步测试产生阳性或模糊结果的样本。 敏感环境影响评估或IFA的样本呈阴性,不需要进一步测试。西方抗体的污点分析结果 与B. Bburgdorferi的对比结果 是补充性的 而不是确认性的 分两步取得的积极成果为B接触提供了支持性证据。Burbdorferi可以支持对Lyme病的临床诊断,但不应作为诊断的唯一标准。 制造商如果打算将体外诊断器械出售给B. Bburgdorferi, 以检测抗体,则必须符合联邦食品、药品、药品、《FD&C法》(FD&C法)和《化妆品法》(FD&C法),除非有例外,在销售之前获得上市前许可或批准(《FD&C法》第510(k)条、第513条、第515条;《美国联邦法典》第21条)。360(k)、360c、360e) 。本文件旨在补充21 CFR 807.87(上市前通知所要求的信息)和FDA的其他资源,如“510(k)上市前通知”,网址如下:器械/预售/上市前通知510k/default.htm。题为“传统和缩写510(k)的形式”的指南中载有关于缩写和传统510(k)的内容和格式的指导,载于:eDocuments/ucm084396.pdf。 有关标准使用情况的资料见《FD&C法》(21 U.S.C.360d(c)(1)(B))第514(c)(1)(B)节,以及FDA题为“在实质性等同确定中采用标准”的指导意见,见<<www.eDocuments/ucm073756.pdf>。特殊510(k)是制造商考虑修改自己已清除的器械的一种选择。0 器械/预市场补贴/上市前通知510k/ucm134573.htm。 有关器械测试的更多信息,请参见题为“体外诊断(IVD)器械研究——常见问题”的指南。eDocuments/ ucm071230.pdf,以及题为“利用无法单独识别的残剩人类样板进行体外诊断器械研究的知情同意指南”的指南,eDocuments/ucm071265.pdf。
- 本文件建议进行研究,以确定用于检测抗体B的环境影响评估器械或西方色素器械的性能特征。人体血清、血浆和血液中的堡垒。以下是B.burgdorferi(利梅病)二级器械的产品编码,根据21 CFR866.3830清除:- 试剂、波丽莉亚血清试剂 本文不适用于B. Bburgdorferi核酸增殖试验。请与体外诊断办公室微生物器械司联系。 辐射健康,以获得关于核酸放大器械的进一步资料。
致命疾病对健康的风险是公共卫生方面的一大关切,是北美最常见的病媒传染传染病。莱姆病的传染剂是脊柱型B.burgdorferi。由于临床症状性质不同,这些症状与许多其他传染和非传染性疾病重叠,因此汉堡感染更为复杂。 B. B. Bburgdorferi抗体的检测器械未能如预期的那样发挥作用,如果不能正确解释结果,可能导致不正确的病人管理决定和不适当的公共卫生疾病报告。在个别病人管理方面,虚假的否定报告可能导致延误或未能提供治疗。虚假正面报告可能导致不必要或不适当的待遇。 因此,确定这些器械的性能并了解其使用可能带来的风险,对于其安全有效地使用至关重要。 制造商为确定B的性能而进行的研究。汉堡防体检测器械是确定这些器械的安全性和有效性以及实质性等同的基础。 建立性能特征
A. 控制控制
在进行下文所述绩效审定研究时,我们建议你每天在分析和临床研究期间 进行适当的控制
B. 我们建议你进行以下研究:
- 交叉活动 应评估已知含有可能交叉反应抗体的样本到B.burgdorferi。我们建议,每种样本至少应测试10个样本。这些例子包括但不限于:(1) 感染者样本,如滴盘再发热;梅毒和其他曲盘肺炎感染;脑血管疾病; 急性呼吸系统疾病; 婴儿病; 脑膜炎; 脑膜炎; 感染Parvo病毒B19、流感病毒、Epstein-Barr病毒、cytomegalo病毒和H. Pylori;(2) 诊断结果与慢性疲劳综合症、纤维瘤、风湿性关节炎等莱姆病晚期症状相混淆的病人,自动免疫疾病和多发性硬化症。
我们建议你描述 潜在干扰者对实验性能的影响CLSI文件EP7-A2[参考文献3]介绍了实验设计的例子,包括选择干扰器进行测试的准则。潜在干扰源可包括血清中通常发现的高浓度化合物,如三甘酸酯、血红蛋白(即血球素样本)、比利鲁宾、蛋白质等。我建议你说明确定不干涉的标准或程度。 2. 精精度 我们建议你对包括仪器或自动部件在内的器械进行实验室内精确研究。你可以在公司内部,也就是在公司内部做这些研究。 我建议你至少测试12天(不一定连续)的变异源(如操作员、天数、试验运行时间等),每天两次,每个试样每运行2次复制。这些试验日应至少覆盖两个校准周期。试验面板应包括三层抗体的3-6个病人样本,其中包括:a 没有分析结果的样本,因此该样本反复测试的结果100%为负数。
- “高负值”样本(C5浓度):a 分析浓度低于临床截断点的样本,因此该样本反复测试的结果大约为负95%(结果大约为正5%)。
- " 低正值 " 样本(C95浓度):a 抽样分析浓度仅高于临床截断点,因此该抽样反复测试的结果大约95%的时间为正数。
- “中度阳性”样本:集中的样本,人们可以预计大约100%的时间(例如:大约是临床截断的浓度的2至3倍)。 CLSI文件EP5-A2[注释4]和EP12-A[注释5]载有关于设计和进行精确研究的进一步信息。 复制研究的规程可能因分析格式而略有不同。评估在3个试验场(例如,两个外部试验场和一个内部试验场)重新复制你的试验。
- 使用5天测试程序,包括每天至少2次运行,(除非化验设计排除每天多次运行)和每位小组成员每次运行三次复制。
- 每个设施每天至少有两名操作员进行测试。您在评价中包含更多器械,以便更好地代表器械使用的设置。
- 使用与上文重复性研究中所述相同的样板。 CLSI文件EP15-A2[注释6]载有关于可复制性研究设计的补充信息。
- 样本收集和处理条件 我们建议您在标签上证实关于标本储存和运输的说明,评估该器械在向用户推荐的储存时间和温度范围内能否保持可接受的性能。例如,适当的研究将包括分析在建议的时、温度或规定的冻结/冻断周期数量条件下储存的离岸价格。我们建议你说明根据建议的储存和处理条件,按照CLSI文件H18-A所述的建议收回可接受范围的标准。7]。
- 分析断点断点 我们建议提供数据,解释如何选择和确定分析断点。在适当情况下,应提供关于使用一个含糊的区域进行试验的资料,如果数据显示一个含糊的区域不合适,应对此作出解释。
- 临床成绩研究 目前关于Lyme疾病血清学测试的建议是一个两步程序[参考第10段]。 1, 2:
1次护理点检查,也称为床边或近乎病人的检查,是指在患者护理场所附近进行的任何诊断性检测,而不论该器械是打算由受过训练的医学专业人员还是非专业使用者使用。在护理点附近进行诊断检测的人,无论是受过培训的医学专业人员还是非专业使用者,照料者是提供照料的人,因为此人是提供照料的人。 步骤一:IgM和/或IgG抗体的环境影响评估测试由于美国(美国)的Borrelia Burgdorferi菌株与欧洲和其他非美国有显著差异,因此在环境影响评估试验呈阳性或不明显时,IgM或IgG抗体的西方色素测试。在美国销售的用于莱姆病器械的所有抗原试剂均应从美国制造。B31 Borrelia burbdorferi spirochete, 而不是来自其他非美国菌株。当整个细胞的静脉通气被用作捕获B的抗原试剂时,情况尤其如此。 乙型乙Burbdorferi含有欧洲波里利亚物种的固定长度但非总细胞液化物的重组蛋白质。这仅适用于一级环境影响评估试验,不适用于IgM或IgG抗体的西方污迹试验。 临床研究对于确定EIA和Western污迹器械的性能特征是必要的。我们建议,在最终使用该器械的试验环境中评估性能(即:由在临床实践中使用该试验的个人(如训练有素的技术专家)进行的。下文列出了在确定每种器械的性能特点方面预期要达到的特性。 我们建议你们拟订一份详细的研究议定书,其中包括具体的病人包容和排除标准、所需的样本类型和数量,使用方向,以及统计分析计划,其中说明差异,以防止数据偏差。您需要提供统计理由,以证明学习人口的抽样规模。我们建议您将此信息以及任何其他相关的协议信息列入您的上市前提交文件。 我们鼓励申办者与微生物器械司联系,要求在开始研究之前审查它们提议的研究和选择样本类型。 我们建议你们至少进行三个不同的学习,其中一个可能是内部的。请注意,我们不相信非美国。临床试验现场数据是适当的,因为其他国家发现不同的菌株。对未经批准和不明的体外诊断器械,包括莱姆病诊断器械的临床调查,须遵守联邦食品、药品和药品第520(g)节规定的研究用器械豁免规定;以及 《化妆品法》(21 U.S.C.360j)和执行条例。您应考虑21份CFR Part 812(IDES)如何适用于您的具体研究,并提及21份CFR Part 50(知情同意),21 CFR 第56部分(机构审查委员会审查),其他适用要求。 我们建议,对用于护理点的器械的性能评估至少应包括:临床实验室的一个站点以及两个或两个以上站点代表了打算使用该器械的非实验室环境(例如应急部门)。
下列研究应连同510(k)项申请一起进行并提交,申请的有:莱姆病环境影响评估器械或莱姆病西方污迹器械。IgM和IgG测试的研究设计相似。 a. 敏感性研究:至少应包括100个经临床或文化确认的临床或文化特征良好的莱姆病标本的研究,应使用测试器械进行。这些存档的样本应包括疾病早期、早期传播和晚期阶段的样本。这些试样上的试验器械的灵敏度应比作参照器械。应为每个为研究提供样本的典型病人提供样本,列入一个小片;这种小动物应该包括现有的临床和实验室测试信息。 建议为敏感度测试对病人进行以下分流检查: 初步(急性)样本来自记录有血红眼偏头痛或文化阳性疾病的病人(0-月1日、1-2个月、症状发作后2-3个月)。 b. b. 用于 记录有记录的EM或培养效果的病人的恢复样本,在出现症状(3-12个月)后按抽取时分层分层。 c. 用于 对已知的莱姆病患者进行测试,介绍内容除EM外,如神经、节炎等,从感染到症状发作的时间间隔可能未知或超过1年。 建议对所有范围病人的样本进行检测。 b. 前景研究:一项研究,旨在测试美国境内至少三个不同地理位置的选定、未来收集的连续样本。使用测试器械和比较器械对这些样品进行测试,至少应在3个地点进行,其中一个地点可以是内部的。 i. 环境影响评估器械:结果应与参照器械相比较。试验器械和参照器械的所有阳性和阴性样品,应酌情由FDA清除的IgM和/或IgG西部色谱化验进行测试。 (二) 对于西方污迹器械:未来的研究样品应首先由FDA经批准的初步环境影响评估进行测试。所有环境影响评估阳性、含混的样本都应通过测试器械和参照器械西方污点进行测试。两种器械之间应达成正负百分比协议。 西方污点结果的解释:对西方污点结果的解释应遵循疾病控制中心(疾病控制中心)所描述的建议标准[参考原文:英文第2页]。(a) 将使用一种IgM免疫细胞瘤(免疫细胞瘤),如果下列三个带中有两个在座,则认为具有阳性:23 kDa(OspC)、39 kDa(BmpA)和41 kDa(Fla)是阳性的。18 kDa、23 kDa(OspC)、28 kDa、30 kDa、39 kDa(BmpA)、41 kDa(Fla)、45 kDa、58 kDa、66 kDa和93 kDa。 分析特性测试:为了确定分析特性,建议对地方和非地方性区域样品和非地方性区域样品进行检测(每个区域至少100个样品)。这些样品应从无症状人群中提取,但不应包括经过预先筛选的献血者。结果(以正数%表示)和负数%表示)应分别作为地方和非地方性主题列出。 CCD 参考面板测试 :疾控中心为测试莱姆病检测器械而提供的正和负试样标准板应由新器械测试,结果应按百分比协议与预期结果进行检测。 数据应按疾病阶段、早期、中期和晚期分层,并与参照器械进行比较。
- 标签标签 提议的器械标签必须符合21 CFR 809.10的要求。作为满足这些要求的一部分,我们建议你的标签应包括对质量控制建议的说明,其中应清楚说明在试验中使用哪些控制和校准器,以及应使用次数。
C. CLIA 免责符
如果根据1988年临床实验室改进修正案2 申请豁免使用器械,我们建议你与微生物器械司工作人员协商设计具体研究,以支持临床实验室改进修正案对器械提出的豁免申请。“工业和FDA工作人员指南,建议:1988年《临床实验室改进修正案》(CLIA),“对活性诊断器械制造商的免责申请”,可查阅：https://www.fda.gov/medical-devices/guidance-documents-medical-devices-and-radiation-emitting-products/recommendations-clia-waiver-applications-vitro-diagnostic-devices 。
参考参考资料
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