单次使用眼内眼科仪器的内毒素检测建议
Endotoxin Testing Recommendations for Single-Use Intraocular Ophthalmic Devices
发布日期：2015-08-17
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket、Ophthalmic 案卷号：FDA-2014-D-0332
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/endotoxin-testing-recommendations-single-use-intraocular-ophthalmic-devices PDF：https://www.fda.gov/media/88615/download
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官方文件全文
本指南代表了FDA目前对这一专题的想法。它没有规定任何人的任何权利,对FDA或公众没有约束力。您可采取另一种方式,即满足适用的法规和条例的要求。为了讨论另一种办法,请与标题页所列FDA负责本指南的工作人员联系。
I. 简介
编写该指南文件的目的是通知制造商,建议对释放内科器械和单用途内眼科外科器械/辅助器械/辅助器械施加的内毒素限值,以缓解今后有毒内分泌综合症(TASS)的爆发。TASS是一种灭菌的炎症,在内科外科手术后,局部于眼部前部部部位。与视力显著下降有关,可能需要额外的外科手术,包括角膜移植和青光眼手术,解决一些后遗症。
TASS的全国爆发与内毒素有关。包括内科器械和单用途内眼科外科器械/外科手术器械/器械,作为制造工作的一部分,有可能被内毒素污染,消毒或包装工艺。本指南文件就内毒素限值以及内毒素检测向制造商和参与提交不同类别内器的上市前应用或上市前通知材料的其他实体提出建议[510(k)],以帮助防止今后TASS的爆发。 FDA的指导性文件,包括本指南性文件,没有规定法律上可执行的责任。相反,FDA目前对一个专题的想法,只应视为建议,除非引述具体的规章或法规要求。在FDA的指导意见中使用这个词意味着建议或建议某种东西,但并不要求。
II. 定义
A. 内心流流体:打算引入一种非气体液体,用于帮助眼
外科手术,如保持前厅深度,保持组织完整性,21 CFR 886.4275。
- 眼部血管外科器械(OVD):粘度和粘弹性 用于前厅手术的内血管液,作为外科辅助,以保持眼部的空间,保护眼部组织免受外科创伤。它们通常用于白内障手术、角膜移植手术和青光眼过滤手术。这些器械通常预先包装在注射器内,在销售前需要PMA批准,包括粘结外科辅助器。
B. 内心镜头: 一种人工透镜,拟植入以取代
21 CFR 886.3600. IOLs可用于恢复视力,并在白内障手术期间移除后替换眼部自然透镜。在自然透镜不被移除但需要纠正折射错误的眼中,也可用电离层处理器来进行视线。远洋运输法类型的例子包括单焦、托里克、多焦、通融、虹膜重建与摇晃。Iris Reforming closes被用来表面化地纠正眼睛外观的缺陷,通常是没有虹膜造成的。
C. Capsular 紧张环:一个用于稳定晶晶透镜的假肢器械
在用内镜提取白内障的病人体内存在弱或部分缺漏的区块时,会存在胶囊。
D. Glaoycoma 器械: 一种用于治疗 glacoma 的器械, 一种压力状态
眼部(即内心压力)异常高,导致眼神经受损。这些器械往往部分植入眼睛前部,而另一部分则留在眼睛上。这些器械包括水分(21 CFR 886.3920)。
E. 深光系统: 深光系统是一个AC动力器械
用于白内障手术,以超声波干扰白内障并提取白内障的破片针头。 21 CFR 886.4670。手部由一小笔组成,它能提供超声波能量,使透镜乳化,使透镜材料从其开放的端端端起产生吸收作用。
- 袖子:围着碎片式手件的顶端,是袖子 通常具有橡胶的连续性,允许在顶端周围灌溉,并成为向透镜材料渗透的障碍。
- (b) 任何将液体传入或流出眼睛的乳液器械。
F. 硫丹毒素:与Gram-Gram-Gran 的细胞壁有关的高分子重量复合体
- 对人类具有高温作用的负细菌,特别与LAL(LAL)1 淋巴酸脂(LAL)1 发生相互作用。
G. 甲多毒素单位(欧盟):甲多毒素活动标准计量单位
与0.2纳克的美国参考标准内多氯毒素(EC-2)(统一计划标准参考材料)所载活动相对确定。国际单位表示的是不氧毒素,一个欧盟等于一个国际单位。
H. 前部部分:眼部前部三分之一,包括角膜前部和振动处之间所有结构。
I. 前厅:角膜后面和虹膜前的眼孔空间,里面有水水的幽默。
J. 水水幽默:在前门和后门循环的透明、水流体
眼睛的腔。它保持眼睛的内心压力,向血管眼组织提供氨基酸和葡萄糖,并在眼睛的免疫反应方面发挥作用。
K. 细菌内毒素试验(BET):通过结合试验检测活性内毒素,
液态测试样本,使用LAL(LAL)试剂,用凝胶胶胶凝胶、图比度、染色体、或其他有效的探测手段。
III. 背景
过去十年来,TASS的频率一直在增加,从大约千分之一增加到100分之二左右。2-4 某些TASS病例严重到需要二级外科手术,包括青光眼外科手术和角膜移植。 5 使用处理不当或不当的眼科外科器械是TASS.6-9的潜在原因之一。据认为，医疗器械上的细菌内毒素会导致炎症。10–11 内毒素已被确认为白内障手术中平衡盐溶液的固有污染物,导致2005年TASS爆发,涉及112名病人。
因为细菌在含有水的媒介中繁衍, 天然水性的医疗器械, 含有水分,或在制造过程中接触水,很容易受到细菌扩散和随后的内毒素污染的影响。因此,眼科外科手术中常用的眼科内皮外科器械很容易受到内毒素污染。此外,在制造基于生物来源的基于乙酸钠的OVD(HA)的织造过程中使用的原材料也可能是内毒素的来源。已经表明,由于长期接触敏感的眼组织,在 OVD 等黏性材料中，内毒素比同等浓度水溶液中的内毒素更能刺激眼内炎症反应。
内毒素检测的一般原则，14 以及 ANSI/AAMI ST72《细菌内毒素试验方法、常规监测和批检的替代方法》1，可用于检测这些单次使用眼内眼科器械的内毒素水平。 ISO15798(眼科植入物-眼科粘弹器械)规定的对OVD的内毒素限值为每毫升0.5个内毒素单位(EU)。在白内障手术期间,眼睛前部部部位在透镜提取后可容纳0.3毫升以上的OVD, 且在眼部可能保持0.1毫升的OVD
- FDA确认的协商一致标准可检索数据库,网址是:[参见原文链接]_ 因此，手术结束时眼内可能残留 0.05 EU 内毒素。13 同一研究显示，OVD 中仅 0.02 EU 内毒素即可引起炎症。
因此，FDA 不认可 ISO 15798（眼科植入物——眼科黏弹器械）中的内毒素限值。
ISO 11979-8（眼内植入物——第8部分：基本要求，修正1）将人工晶状体的内毒素限值定为每台器械 ≤0.5 EU。固态眼科器械上的内毒素若置于水介质（如房水）中会溶解。研究表明，平衡盐溶液中 0.08 EU 内毒素即可引起眼内炎症。FDA 不认可 ISO 11979-8 或 ISO 系列眼内标准中的内毒素限值。
IV. 范围
本指南准则中提出的建议适用于眼部内使用的器械,无论是作为永久植入物还是作为用于内科手术的单用器械。其中包括:
A. 内心流体(21 CFR 886.4275, 三级),特别是粘弹性外科辅助手术(LZP)
B. 前侧段固态器械
- 内透镜(21 CFR 886.3600, 三级),包括 a. 内眼(HQL) b. 多焦内眼(MFK) c. 低压内眼(MTA) d. Toric 内眼(MJP) e. 通融性内眼(NAA) f.移动微型望远镜 g. Iris 重建镜
- Caplar-acclar-cls-cls 3, 包括 a. 内膜环(MRJ)
- Glaucoma器械 a. 水流支流(21 CFR 886.3920, 第二类),包括i. 眼阀植入(KYF) b. 其他青光谱器械(III类) i. 内压降压植入(OGO)
- 地污系统(21 CFR 886.4670, 二级),特别是附件 本指南范围以外包括灌溉/呼吸袖子和管管(HQC)的内毒素污染,以及可再使用的手动眼科外科手术器械。
V. 建议
A. 内流流体
- 孤儿、未变和 a. 建议的释放测试的内毒素限值为 °0.2 EU/mL,而不论预定使用场地是前置还是后置部分。
b. 内毒素试验方法的鉴定:OVD的粘性会干扰BET。验证“bet”应包括收回向孤儿和易受感染者发展公约添加/注入的已知的内毒素数量。对于每个要销售的OVD,3个OVD批量的随机样本,每个样本应加上内毒素,最终浓度达到0.1、0.2和0.5欧盟/毫升。每项试验应以三重形式进行(即每一批应加注并抽样三次进行检验)。然后,应使用贝特对OVD进行内分oxin测试,并应根据从每批货物的三个试验样品中获得的数值平均值计算内分oxin回收的百分比。检测限制可能随检测方法(例如凝胶凝胶、丁二度和染色体)的不同而不同,因此,不妨采用不同方法进行实验,以确保内毒素的最大恢复。使用含有不可检测的异丁诺毒素水平的酶来分解大分子并使异丁诺毒素更容易用于测试,也许是适当的。使用酶消化法可以避免使用高稀释因子来克服干扰,而这种干扰可能适合孤儿和易受感染者达到内毒素限值。
c. 如果进行了,动物检验,以确定质量控制标准,并接受相关标签声称的标准:不应使用OVD标签中的“非炎症”一词,因为OVD可引起某种炎症,但可能在临床上没有意义。如果作为产品释放试验进行动物试验或检测炎症的另一种有效方法,可将孤儿和易受感染者贴上“低发炎潜力”的标签。 虽然可以使用一个贝特检测到和量化OVD中的异丁二恶英,检测到的量仅是实际值的近似值,因为测试的内在限制。此外,所检测到的内分oxin的含量可能受到个别OVD特性的影响(例如分子重量);从而改变OVD与眼部组织结合的方式 以及酶消化的效率一种确保孤儿和易受感染者具有低发炎潜力的建议方法,就是在眼睛前部部测试该产品,随后对炎症进行评估。 在动物模型中进行OVD试验时,应当通过注射OVD内部的OVD进行。(72小时)。检验方法的验证方法应是量化注射猛击的OVD引起的炎症,导致至少0.01、0.02和0.05欧盟/眼的内部剂量。 我们建议打算进行这一测试的申办者提交一份提交前材料,以便从鼻部眼科和耳科司获得反馈和建议。以及动物检测鉴定的喉道器械、释放测试的验收标准以及任何其他检测炎症的方法。欲了解更多关于Pre-Sub工作的情况,请见“关于医疗器械反馈的请求:与美国食品药品监督管理局工作人员举行Pre-Sub方案和会议” (《指南文件》/UCM311176.pdf)。
B. 前侧段固态器械
- 对所有前额部分内固态内阴道内固态推荐的内分泌毒性限制 这一限制适用于完全放在内侧部位的植入器,如IOLs、虹膜重建镜和封膜紧张环。对于青光眼器械这个限制适用于放置在前厅的器械的部位和与水幽默接触的部位,尽管该器械的主要部分可能位于眼睛之外。用于单用途罐装或冷冻器械(例如灌溉/呼吸袖子和管子),此限制适用于流体路径和有水性幽默接触的器械部分。
- 试验样品准备: 可以根据“FDA工业热质和内毒素测试指南”中的建议,调整标准40毫升/器械提取比率,以适应固态内层器械的小型:问答” ([参见原文脚注]/ucm314718.htm)。所选择的抽取溶液的体积也应考虑到该器械的内毒素限值和测试中使用的LAL液压液的灵敏度。ANSI/AAMIST72规定最小抽取时间为37°-40°C时15分钟或控制室温度(通常为18°-25°C)时1小时,或其他证明的同等条件。 由于对内毒素的极度敏感FDA建议,在37°-40°C进行抽取,并进行至少60分钟的扰动,以最大限度地提高抽取效率。样本的准备应包括以预装至37°C至1°C,然后在37°C至1°C至少60分钟的提取介质填充流体路径。
VI. 参考参考资料
- 美国国家标准研究所,促进医疗仪器使用仪器协会。《细菌内毒素检测方法、常规监测和批量检测替代品》,ST72:2011年。
- Rorge LJ. 有毒的内脏器官综合症:为什么无菌还不够干净? 旧金山:美国眼科学学院,2002年。
- Bodnar Z,Clouser S,Mamalis N.《有毒的内脏器官综合症:最常见的原因的最新情况》,J Cataract Refricact Surg,2012年11月;38(11):1902-1910。
- Sengupta S, Chang DF, Gandhi R, Kenia H, Venkatesh R. Aravin 眼科医院有毒内分泌综合症的发病率和长期后果。2011年9月:37(9):1673-1678。
- Mamalis N, Edelhauser HF、Dawson DG、 Chew J、LeBoyer RM、Werner L. 毒外科综合症,J Cataract Refraction Surg,2006年2月;32(2):324-333。
- Cutler CM, Brubaker J, Clouser S, Danford C, Edelhauser HE, Mamalis N. 有毒内分泌综合症:常见原因。 J Caffact Refact Surg. 2010年;36(7):1073- 1080岁
- Mamalis N. 有毒外科器官综合征,J Cataract Refract Surg,2006年2月;32(2):181-182。
- 荷兰SP、Morck DW、Lee TL.《关于毒性外科器官综合症的最新信息》,《眼科目前的看法》,2007年2月;18(1):4-8。
- Maier P、Birnbaum F、Borhrnger D、Reinhard T. 《刺透红树林后有毒的内分泌综合症》,Arch Ophthalmol, 2008年12月;126(12) :1677-1681。
- Kreisler KR、Martin SS、Young CW、Anderson CW、Mamalis N. 在清洁浴洗涤剂受到细菌污染而提取白内障后,出现后期炎症。1992年1月;18(1):106-110。
- Richburg FA, Reidy JJ, Apple DJ, Olson RJ. Sterile popyon 二级至超声波清洁溶液,J Cataract Refract Surg, 1986年5月;12(3):248-251。
- Kutty PK, Forster TS, Wood-Koob C等人,《2005年多州爆发有毒的脑膜炎综合症》,J Cataract Refract Surg, Apr 2008;34(4):585-590。
- Buchen SY、Cologero D、Hilmantel G、Eydelman MB. 兔子的眼部反应与水溶液和眼科皮外科器械中含有的细菌内毒素。 2012年;1119(7):e4-e10。
- 《美国药用植物公约》,USP <85>细菌内分毒素试验。
- Buchen Sy、Cologero D、Hilmantel G、Eydelman MB. 检测内毒素对眼科内皮外科外科器械的污染:兔子体内的室内和体外分析。眼科,2012年7月;119(7):e11-18。