医疗器械,临床调查 ,机构审查委员会和FDA工作人员的关键临床研究的设计考虑：行业指南
Design Considerations for Pivotal Clinical Investigations for Medical Devices: Guidance for Industry, Clinical Investigators, Institutional Review Boards and FDA Staff
发布日期：2013-11-07
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket、Good Clinical Practice (GCP)、Investigational Device Exemption (IDE) 案卷号：FDA-2011-D-0567
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/design-considerations-pivotal-clinical-investigations-medical-devices PDF：https://www.fda.gov/media/87363/download
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官方文件全文
本指南代表美国食品药品监督管理局（FDA）对该主题的当前观点。FDA指南文件（包括本指南）不确立具有法律强制执行力的责任。相反，除非援引具体的法规或法定要求，否则应仅视为建议。在FDA指南中使用“应当（should）”一词，表示某事项被建议或推荐，但并非强制要求。
本指南阐述设计关键性临床研究的原则，¹ 这对于确定医疗器械的安全和有效性至关重要。讨论关键临床研究设计中的实际问题和缺陷;以及它们对从关于安全和有效性的研究中得出的结论的影响。本指南中讨论的原则旨在协助上市应用程序的申办者和研究者设计足以合理保证器械安全和有效性的研究。 2.1 本指南所述研究类型,由于预期用途和与医疗器械有关的风险的范围以及执行临床研究的制约因素,本指南以一般方式处理关键的临床研究。
• 治疗和美学器械
从本指南中,器械开发者可以深入了解每一类器械的重要关键性研究设计问题。与FDA审查工作人员沟通(例如,通过提交前的互动)对于达成既实用又适当的关键临床研究设计往往很有价值。
1 在本指南中,“研究”一词与“调查”一词实质性等同。 本指南还包括适用于21 CFR 第三部分所界定的组合产品中特定器械问题的原则(例如:器械毒品产品;器械生物产品)。然而,本指南没有说明可能与混合产品相关的毒品特定或生物特定问题。 本指南旨在补充其他现有指南,并非旨在取代其他指南文件所述政策。直接咨询FDA有关审查司或小型制造商器械和辐射健康中心司,国际消费者援助和消费者援助或生物评估和研究中心通信办公室,外联与发展(OCOD)取决于哪个中心负责审查该器械。 2.2 本指南未述及的研究类型 虽然本指南未述及以下各类研究,本文讨论的一些原则适用于其中的许多原则:• 非临床研究(如台架、动物或测量研究,以及体外诊断器械的分析鉴定研究);• 旨在支持人道主义器械豁免应用的研究;2或不属于关键阶段的其他上市前临床研究; 研究以确定随带诊断器械的临床有效性(即:试管诊断测试,为安全和有效地使用相应的治疗产品提供基本信息)。同伴诊断器械临床发展方案通常是相应治疗产品临床发展方案的一部分;· 上市后临床研究:虽然对上市前临床结果的解释可能要求进行上市后临床研究,后市场研究并不推动初步确定安全和有效性,本指南没有涉及其设计。但是,本指南中讨论的原则可能有助于设计此类研究; 由生物和生物伦理学研究中心监管的、需要调查性新药物应用和生物许可应用的产品的研究,如捐赠者筛选测试,未列入指南的范围。 虽然本指南主要用于临床研究,用于支持多功能诊断方案,本指南的建议也可用于设计临床研究,用于支持约510(k)项和酌情重新提交临床数据。 证据和研究等级管理框架 医疗器械临床研究必须符合某些法律规定。• 适用于设计临床研究的管理框架,以支持医疗器械上市前提交;• 适用于临床和其他数据、用于满足批准《公共卫生管理法》法定标准的监管要求;• FDA如何评价数据,以评估器械的风险和效益; · FDA目前对在最不繁重的概念中确定的良好监管做法的思考。 本指南反映了FDA对设计、进行、记录和报告研究的标准的考虑,这些研究涉及人类课题的参与。相关的国际文件包括《赫尔辛基宣言》,并在国际ISO(ISO)第14155:2011号中作了进一步解释。临床调查人体医疗器械临床调查 -- -- 良好临床实践,并通过协调人体药物登记技术要求国际会议(统一人体药品登记技术要求国际会议) 使用(ICH) E6 临床良好做法:综合指导。FDA根据21 CFR 第50、54、56和812部分的条例,阐明了适用于医疗器械临床调查的良好临床实践要求。FDA指南文件描述了FDA目前对GCP和进行临床研究的想法。 3 遵守适用于医疗器械的GCP,保护权利,人的安全和人类主体的福祉,确保临床调查的适当科学进行和结果的可信度;界定申办者和临床研究者的责任,协助申办者、研究者、机构审查委员会、其他道德操守委员会,监管当局和参与研制和审查医疗器械的其他机构。
如果在美国对一个器械进行临床调查,则该器械必须符合21 CFR Part 56 (IRBs), Part 50 (知情同意)中适用的条例,第812部分(研究用器械豁免(IDE)).如果对器械进行临床调查
3 FDA的GCP指南文件清单见[参见原文脚注]_ 在美国境外,为支持一项PMA而提交,并在一项IDE下进行的研究应符合21 CFR Part 812。 21 CFR 814.15(a)。如果对某一器械的临床调查完全在美国境外进行,而不是在IDE下进行,FDA将接受为支持PMA而提交的研究,(a) 如果数据有效,而且研究者是按照“赫尔辛基宣言”或研究所在国的法律和规章进行研究的,以21 CFR 814.15规定给予人体主体更大保护者为准。如果外国数据适用于美国人口和医疗实践,完全基于外国临床数据的PMA可获得批准;这些研究是由公认胜任的临床研究者进行的;如果需要进行检查,FDA可以通过现场视察或其他适当手段验证数据;申请也符合核准标准。21 CFR 814.15(d). 申办者必须能够证明外国临床数据足以支持美国根据适用标准批准该器械。 《联邦食品、药品和化妆品法》(FD&C法或该法)第569B节。我们鼓励你与FDA举行Pre-Sub预提交会议,如果你们打算根据外国数据或外国和美国数据合并,寻求批准。 3.1 如《FD&C法》第513(a)(1)(C)节所述,PMA法定标准(安全与有效性的合理保证)要求PMA必须合理保证该器械的安全性和有效性。
器械的安全和有效性有待确定 -- -- (A)对于代表或意图使用器械的人而言,(B) 关于器械标签中规定、建议或建议的使用条件,(C) 权衡使用该器械对健康可能带来的任何好处,并权衡使用该器械可能造成的伤害或疾病的风险。
此外,FDA通过条例,对批准《PMA》的法定标准作了如下解释:
21 CFR 860.07(d)(1). 有合理的保证,如果能够根据有效的科学证据确定一种器械,该器械是安全的,使用该器械的预定用途和使用条件,如果附有适当的指示和警告,防止不安全使用,则可能给健康带来好处,超过任何可能的风险。用于确定器械安全的有效科学证据应充分证明,使用器械用于其预定用途和使用条件不存在不合理的疾病或伤害风险。
21 CFR 860.07(e)(1). 有合理的保证,如果能够根据有效的科学证据确定一种器械,它即具有有效性,在相当大一部分目标人群中,该器械用于其预定用途和使用条件,如果附有适当的使用指示和警告,防止不安全使用,将可提供临床上的重要成果。 这些法规和条例规定,在找到安全和有效性的合理保证时,必须辅以与目标人口相关的数据。并参照器械标签进行了评价。此外,确定是否达到了PMA批准标准的依据是兼顾可能的健康利益和可能的风险。 3.2 有效科学证据 条例规定,器械的安全和有效性将根据有效科学证据确定。 21 CFR 860.07(c)(1)。有效的科学证据通过条例界定如下:
21 CFR 860.07(c)(2) 有效的科学证据是不受严格控制的调查、部分控制的研究、研究和客观试验的证据,而没有相应的控制,由合格专家进行的有据可查的案件记录,以及使用市场器械的人类大量经验的报告,合格专家从中可以公平和负责地得出结论,在使用条件下,可以合理保证器械的安全性和有效性。所需证据可能因器械的特性、使用条件、警告和其他限制的存在和充分性而异,个别个案报告、随机经验、缺乏足够细节的报告,以进行科学评价,未经证实的意见不被视为证明安全或有效的有效科学证据。然而,在确定安全和有效性有疑问的器械时,可以考虑这类信息。
FDA的条例还考虑到哪些类型的证据支持对安全和有效性的合理保证:
21 CFR 860.07(d)(2) 酌情在可能需要的各类证据中,确定器械是否安全有合理的保证,是指使用实验室动物进行调查,以及涉及人体、人体以及非临床调查,包括体外研究。
21 CFR 860.07(e)(2) 用于确定器械有效性的有效科学证据,主要应包括21 CFR 860.07(f)所定义的充分控制的调查,除非FDA授权依靠其他有效科学证据,且FDA确定这些证据足以确定器械的有效性,即使没有受到充分控制的调查。FDA可在以下情况下作出此种确定:
因此,21 CFR 860.07中的一项主要原则是,医疗器械有效性的证据一般必须从严格监管的研究中获取(如21 CFR 860.07(f)所述)。然而,条例允许FDA在确定哪些类型的证据可被视为证明医疗器械安全的有效科学证据方面有一定的灵活性。 FDA认为,在大多数情况下,临床数据对于证明在原PMA中审查的器械的有效性是必要的。本指南第6、7和8节提供了一些原则,以帮助申办者确定适当的研究设计。研究结果必须提供充分的证据,使FDA能够确定上述条例所规定的安全和有效性的合理保证。根据提交前与申办者的讨论,FDA可以确定,替代性研究设计能够产生适当的数据,使FDA能够据此确定安全和有效性。 即使研究设计计划周密,研究也可能不会产生预期或必要的结果,以证明安全和有效性。申办者可能需要重新评估其医疗器械目标,并进行更多的研究,以获得必要的证据,证明安全和有效。 3.3 收益风险评估 FDA在上市前审查过程中确定收益风险时考虑到若干因素。FDA考虑器械预定用途内的因素,包括目标人口。 4
根据《FD&C法》第513(a)节,FDA确定PMA申请是否提供了“安全和有效的合理保证”,除其他相关因素外,“权衡使用该器械对健康可能带来的任何好处,避免使用该器械可能造成伤害或疾病的危险”。21 CFR 8607(b)(3)规定,在确定器械的安全性和有效性时,FDA必须权衡“使用该器械对健康可能带来的好处与使用该器械可能造成的任何伤害或疾病。”
FDA依靠有效的科学证据来确定是否有合理保证该器械安全有效。 21 CFR 860.07(c)(1)。如果能够根据有效的科学证据确定该器械可能带来的好处大于任何可能的风险,则可以合理保证该器械是安全的。21 CFR 860.07(d)(1). 在根据有效科学证据确定有效有效时,有合理的保证。21 CFR 860.07(e)(1)。
FDA在权衡医疗器械可能带来的好处和风险时,考虑了若干因素。FDA发布了指导意见,解释FDA在“工业、美国食品药品监督管理局工作人员指南”的上市前批准过程中确定获益-风险时考虑的因素;在对数据进行彻底审查后,FDA对某一器械的可能好处的评价
FDA在考虑可能的风险或伤害的程度时考虑的因素包括:与使用该器械有关的有害事件的比率、 发生有害事件的概率、 有害事件的持续时间、以及诊断器械出现假阳性或假阴性结果的风险。 应在临床试验设计和行为过程中考虑这些因素,以确保在研究中收集适当信息,以便在申请上市时确定这些获益-风险。鼓励制造商在获益-风险框架内制定临床研究协议。 3.4 临床研究的证据和规范水平 21 CFR Part 812的条例规定,在临床研究开始之前,何时必须批准IDE申请。申办者(无论是否与FDA协商)必须首先确定拟议的调查是否属于一种重大风险器械或非重大风险器械,尽管FDA最终是这一裁定的最后仲裁人,见21 CFR 812.2(b)。如果研究带有重大风险器械,申办者必须在开始研究之前向FDA提交IDE,供批准。如果研究带有非重大风险器械,当申办者向审查IRB提交简要解释该器械为何不是重大风险器械的简要解释之后,获得IRB批准调查后,该研究即被视为得到核准的IDE,并保持这种核准和遵守812.2(b)项下的简化的《IDE条例》。在这些情况下,除非FDA根据812.20(a)通知申办者,申请须经批准,否则不需要向FDA申请IDE。
无论如何临床研究所需的科学严谨性和需要收集的证据是否可靠,并不取决于是否要求进行该研究需要IDE。此外,临床研究的分类不应影响其坚固和坚固性,因为临床研究是研究一种重大风险器械,即非重大风险器械,或不受 IDE 规则约束的器械。FDA鼓励申办者寻求FDA就适当的研究设计提供指导,以支持可能提出的上市提案,在最后确定议定书之前,通过Pre-Sub预提交进程,就议定书的关键内容与FDA进行互动。即使在不需要IDE批准的研究中,FDA也鼓励在提交前提交议定书草案,以便在研究开始之前获得FDA的反馈。 3.5 在考虑适当的临床研究设计时,研究设计的概念和原则是最不繁重,FDA还遵循以下原则:举证责任必须与适当的监管和科学要求相称。这一原则反映在适用于对PMAs和510(k)提交材料的临床和非临床数据要求的两项法律规定中。该法案第513(a)(3)(D)节在相关部分规定:(二) 任何临床数据,包括一项或数项控制严密的调查,秘书确定这类数据对于确定器械有效性是必要的,因此,应具体指明秘书为证明器械有效性的合理保证而以书面指定。秘书应与申请者协商,考虑:评价器械有效性的适当手段,其负担最小,并有合理的可能性获得批准。 (三) 为了第(二)项的目的,“必要”一词是指支持秘书确定申请对器械的有效性提供了合理保证所需的最低限度资料。 (四) 本项规定的任何规定不得改变对某一器械的上市前批准申请进行评价的标准。 同样,该法第513(i)(1)(D)条规定:(一) 凡是秘书长请求提供资料以证明技术特点不同的器械实质性等同,秘书仅应要求提供作出实质性等同确定所需的信息。在提出这种请求时,秘书应考虑证明实质性等同的最不繁重的方法,并据此要求提供资料。 (二) 为了第(一)项的目的,“必要”一词是指有助于确定新器械和参照器械之间实质性等同的最低限度所需信息。 (三) 本项的任何规定不得改变确定实质性等同的标准。
FDA已发布准则,解释它打算如何适用“1997年FDA现代化法最不繁重规定”中最不繁重规定:《概念和原则;FDA和工业最后指南》(2002年)(《最不繁重指南》)。《最不繁重指南》将“最不繁重”解释为：以适当的时间、工业界与 FDA 的投入和资源，成功解决上市前问题的方法。指南规定,最不繁重的规定不影响对器械进行法定的上市前审查的标准,国会对最不繁重条款的修正确认了这一原则。 2012年《毒品管理安全和创新法》。 6 该指导进一步规定,为临床研究设计的目的,FDA和工业界应考虑替代随机临床研究,在可尽量减少与替代控制有关的潜在偏差时。本指南所讨论的研究设计原则符合《最不繁重指南》所讨论的原则,通过讨论可能影响达到上市前批准或批准标准所需的证据水平的各种考虑因素,并在此基础上加以扩展。
3.6 核准研究用器械豁免
本指南中讨论的原则旨在协助上市应用程序的申办者和研究者设计适当的研究,以提供数据来证明对器械的安全和有效性的合理保证。遵循这些原则,并根据器械上市前审查标准设计关键临床研究,可以简化批准程序,避免FDA审查员要求提供进一步资料,然而,FDA不会反对开发部的IDE,因为调查不足以支持上市应用程序。 经FDA第601节修订的《FD&C法》第520(g)(4)(C)节规定,FDA不得因为下列原因而不同意[IDE]:
(一) 调查不得支持对某一器械进行实质性等同或重新分类的确定或批准;(二) 调查可能不符合关于批准或批准某一器械的要求,包括数据要求;(三) 可能需要进行额外或不同的调查,以支持对器械的清关或批准。 因此,批准IDE并不一定表明FDA认为这项研究足以支持批准上市申请。
本指南的重点是一套临床研究设计原则,这将有助于对器械的安全性和有效性提供合理的保证,而不是要求批准投资促进实体的要求。 本文件适用于基于预定用途的两大类医疗器械:(1) 治疗和美学器械和(2) 诊断器械。器械是否打算用作治疗、审美或诊断器械,取决于器械标签中的使用说明。本节将叙述这些类型的器械以及
治疗和美学器械通常用于治疗某种特定状况或疾病。美学器械旨在通过身体结构的物理改变,使视觉外观发生预期的变化。
诊断器械 在此指南中,诊断器械被广泛描述为提供结果的器械,这些结果单独使用或与其他信息一起用于帮助评估一个对象感兴趣的健康状况,目标状况可以是过去、现在或将来的健康状况、特定疾病、疾病阶段或某一对象的任何其他可确定的状况,为本指南的目的,诊断器械包括准备用于收集、准备和检查取自人体的样本[体外诊断(IVD)器械]的器械,诊断成像系统(如数字乳房X线照相),活体诊断器械(非成形)7,提供解剖测量器械(如骨密度、脑容量、体积、脑积、体积、脑测量物体功能(如心脏弹出碎片、物体反应时间)的器械,以及结合受试者数据得出特定受试者产出(如分类、分数或指数)的算法。请注意,虽然有些人理解诊断一词是指评估疾病是否存在,但诊断检测包括一些器械,例如:其目的是检测怀孕情况,评估特定疾病的免疫力,提供有关疾病进展的信息,提供关于致病剂的信息,或提供基因组特征信息,用以将治疗产品与患者匹配,加上能够帮助读者的器械,使各种功能自动化,例如病理系统的污点功能。
虽然许多器械可以简单地归类为治疗、美学或诊断,有一些器械可能属于以上一类,例如:一种器械,既可以诊断一种状况,又可以提供治疗,如果该器械确定存在,则提供治疗。还有一些器械可能属于上述类别之一,但在该类别中具有一种以上的预期用途,例如:一种治疗器械 用来治疗两种非常不同的病情 两种非常不同的病人或诊断器械,进行初步诊断,并监测同一状况的演变。这两种情况都可能导致需要进行不止一项临床研究以及可能更多的辅助性研究,例如台架研究或分析研究。
7 不符合“器械”定义的诊断产品,例如,这些产品通过对身体或体内的化学行动实现其主要目的,本指南未涵盖这些内容。 在设计对一种器械的临床研究时,应考虑到医疗器械特有的某些考虑因素。这些考虑因素适用于所有器械,无论是治疗、美学或诊断器械,尽管该器械类型可能影响研究设计决定。 医疗器械特有的下列特征和特征可能影响FDA如何评价该器械,应在临床研究设计中加以处理:• 器械是如何工作的:在所有器械中,了解作为器械功能和行动机制的基础的科学原则,可能与评估拟议研究设计的性能和适当性有关。这些资料作为一项Pre-Sub预提交活动的一部分特别重要,申办者在该活动中请FDA在进行临床研究时提供咨询意见。 • 用户技能水平和培训:有些器械需要大量培训和技能,才能安全有效地使用。这显然适用于需要用户成为训练有素的外科专家的可植入器械,特别是在所涉程序复杂的情况下。有时,适当使用该器械需要多种人员和技能组合。具有不同技能的其他人可以处理试样,还有具有第三技能的其他人可以解释测试结果。在设计器械研究时,应考虑安全有效地使用该器械所需的技能。 研究研究者和人员的技能组合应反映经上市批准后在预定用途环境中可能使用该器械的人员的技能范围。向研究人员和人员提供的适当使用该器械的培训应指导在器械上市时向用户提供的培训。如果不为市场器械提供培训,不应对学习人员进行使用该器械的专门培训,以确保该研究反映预期的使用条件。 • 学习曲线:有些器械非常新颖,因此与使用该器械有关的学习曲线。有了新技术,可能需要时间才能掌握临床研究中使用该器械之前的步骤。对于植入手术而言,这通常包括任何与植入手术程序有关的外科手术技术。对于一些器械,可在探索阶段确定学习曲线,包括试点研究。如果器械操作员的实际操作培训由上市前关键性研究的申办者提供,那么人们就会期望在上市后环境中提供这种培训。 具有陡峭学习曲线的器械可能不适合某些设置(如家庭使用),因为它们在该设置中可能不安全和无效。当学习曲线在关键性研究中显露出来时重要的是要考虑如何在协议中考虑在这一学习曲线期间收集的信息(例如:明确界定研究中哪些受试者是学习曲线期的一部分,以及如何在统计分析计划(SAP)中报告结果。如果学习曲线陡峭,则可能对标签和用户培训要求产生影响。 • 人因工程的考虑因素:人因工程在研制医疗器械方面可以发挥关键作用。 8 在器械研制过程的任何时候,研究与使用该器械有关的人的因素可能需要改变该器械的设计或使用说明,使之更安全、更有效或更容易用于对象或医疗专业人员。包含软件或提供用户界面的器械的设计应尽量减少用户错误。需要用户更多手工干预或主观判断的器械可能需要更多的用户技能。在现实世界情景下,对器械用户界面的明确文件记录应是人因工程评估的一部分。 研究研究在生命力研究中的重要性 设计医疗器械 往往在开发过程中经过设计改进在整个生命周期内进行改进,从早期研究开始,通过调查使用和初步上市经核准或经审查的产品而加以推广,并随后继续获得核准或已许可的商业器械版本。
对于新的医疗器械,以及对于市场上市器械的重大变化,临床发展在许多情况下的特点是分为以下三个阶段:探索阶段(人类第一,可行性)、关键阶段(确定器械的安全性和有效性)和后市场阶段(设计改进、设计改进)更好地了解器械安全性和有效性,并开发新的预定用途。必须指出,器械开发可以是一个持续、迭接的过程,随着获得新的信息和开发新的预期用途或指标,需要进行额外的探索性和关键性研究。发展较晚(例如,关键性研究)获得的深入观察可引起对更多研究的需要,包括临床或非临床研究。
本节重点阐述探索性工作(非临床和临床研究)对制定关键性研究设计计划的重要性。台架、尸体、模具、通常可以导致更好地了解行动机制,并为那些可能对主体构成危险的器械提供基本安全信息。临床器械开发的探索阶段,包括人类先行研究和可行性研究,目的是允许对器械的设计进行任何迭代改进,增进对器械如何运作及其安全性的理解,并准备关键性研究的舞台
在探索阶段对该器械进行彻底和完整的评价,从而更好地了解该器械及其预期如何运行。这种理解有助于确认该器械的预期用途将符合申办者的期望。它还可以帮助选择适当的关键性研究设计。一个强有力的探索阶段还应使该器械尽可能接近关键试验中使用的形式。
对于诊断器械,分析验证该器械以确定性能特征,例如分析特性、精确度(可重置/可复制性),此外,对于这种器械,探索阶段可以用来发展算法,确定临床决定的阈值,或开发用于关键临床研究的器械版本。早期临床研究的结果可能会促使器械的改变,从而需要在人身上或用人体的标本进行更多的小型研究。在发起这些研究之前,应与FDA协商。
即使临床器械开发的关键阶段正在展开,探索性研究也可能继续下去。例如,FDA可能需要在植入后6个月、2年和3年对植入器械继续进行动物试验。虽然在6个月数据提供后可能允许开始进行关键性研究,但可能需要收集更多的数据。另一个例子是,如果打算使用儿科,可能需要进行更多的动物试验。就体外诊断器械而言,在进行关键性研究期间(或甚至在进行后),该器械的稳定测试(例如,保存期)继续持续进行,并不少见。
虽然关键阶段一般是最终阶段,在此阶段收集有效的科学证据,以支持对医疗器械的预定用途进行基本安全和有效评估,探索阶段应用于最终确定器械设计和关键阶段的适当终点。这是为了确保研究用器械标准化,如21 CFR 860.07(f)(2)所述,其中规定:
为确保调查结果的可靠性,控制良好的调查应包括使用一种在组成或设计和性能方面标准化的试验器械。 FDA审查作为上市申请的一部分提交的医疗器械关键临床研究,以确定它们是否为器械安全和有效性提供了合理的保证。FDA认识到,可能有几种研究可以满足这一期望。因此,FDA鼓励申请人与FDA有关审查司会晤,讨论
9 在某些情况下,用于作为治疗产品辅助诊断器械的体外诊断器械,该器械的非最终版本用于治疗产品临床试验。发生这种情况时,需要事先仔细规划和进行“包扎”研究,以确定商业试管诊断器械的临床有效性。 研究设计选择,以证明在开始研究之前对器械安全和有效性的合理保证。
本文件将区分两大类临床研究:临床结果研究和诊断临床绩效研究。以下讨论的参照器械是选择适当的问题,由研究使用具有临床意义和统计上适当研究的终点回答。
本节讨论所有医疗器械关键临床研究中适用的一些考虑因素。在设计任何医疗器械临床研究时,各种因素都很重要,包括偏见、差异性和有效性的一般考虑,以及与研究目标、受试者选择、分层、地点选择和比较研究设计有关的具体考虑。下文对其中每一项作了界定和讨论。 6.1 临床结果研究 临床结果研究将研究对象指定为干预对象,然后按计划间隔研究,使用有效的评估工具评估临床结果参数(或其经验证的代孕人),以确定干预的安全和有效性。第7节对这些研究作了更详细的说明。也研究了该器械是否对临床环境具有预期效果),但调查的主要重点是一个或多个临床结果。就本文件而言,“干预”一词是指使用调查手段或控制手段。研究用器械可以是治疗或美学。对于诊断器械,“介入”一词是指基于诊断器械产生的结果进行受试者管理的战略。临床结果研究用于评价诊断器械,而目标是评价该器械如何改变一个对象随后由医疗服务提供者进行的治疗或管理过程的影响。
对大多数诊断器械进行临床性能诊断性研究;关键的临床评价不是临床结果研究,而是临床诊断性绩效研究。一项绩效研究也可能具有临床结果,但这些结果不是研究的主要重点。第8节对这些研究作了更详细的说明。在临床诊断性绩效研究中,诊断性测试结果取自各学科,但不用于受试者管理。测试的诊断临床性能的特征是性能衡量,对每个对象量化诊断器械输出与用于评估目标状况对象的临床参考标准是否吻合;详见第8节。
具有诊断和治疗功能的器械,例如,检测病情,然后进行治疗,可采用诊断临床性能研究和(或)含有诊断性能要素的临床结果研究进行评估。 本文件分别讨论临床结果研究和诊断性临床绩效研究。参见第7节,关于诊断器械临床性能研究的更多信息,参见第8节。第7和第8节,第9节, " 具有诊断和治疗或美学成分的产品 " 改为 " 第7和第8节 " 。提供关于保持临床研究证据水平的计划和技术的信息,临床结果研究和临床诊断性研究都适用。 6.2 一般考虑:器械性能设计研究收集正确数据比设计研究仅仅收集更多数据更重要。研究设计应考虑到偏见和变异性。在评价一项研究设计以确定设计是否支持批准一个PMA时,一个重要的考虑因素是偏见的统计概念。偏倚是引入来自事实的系统性错误,可以在选择受试者、研究设计、研究实施和数据分析程序方面引入偏倚。在临床研究中,偏见可能导致错误地确定安全和有效性。很少引入或没有偏差的研究设计比无法控制偏差的设计更可取,因为出于若干原因,这些设计可以纳入临床研究。 下文将审查其中一些战略,并采用有助于消除或尽量减少设计阶段的偏差的战略(另见第7至9节)。 偏见可能扭曲对研究成果的解释。当器械的性能良好时,存在中度偏差可能不会扭曲研究是否有能力支持关于总体有效性的结论;当性能已知(或被认为)处于边缘地位时,性能可能因某些研究设计中的偏差而不堪重负。特别是在探索阶段研究不足,器械效应可能无法很好地理解的情况下,可能难以选择适当的研究设计,使器械效果不会因偏差而承受。研究偏向的可能性是设计一项研究以降低偏见可能使最后研究结果无效的风险的一个关键因素。 在评价证据水平的研究设计时,第二个一般考虑是抽样可变性,这种可变性受研究抽样规模的控制。一方面,较大的抽样规模提供了更多的数据,这样对性能的估计就减少了抽样的可变性,从而变得更为精确。另一方面,较大的抽样规模也可以导致对临床上微不足道的结果进行分析,以表明其具有统计意义。研究应旨在显示临床和统计两方面的意义,还必须注意到,抽样规模的增加不一定涉及偏见问题,评估结果不当、结果稍有改善、没有显示临床相关性或其他研究设计问题。 6.3 研究目标 研究目标为进行研究提供了科学依据。目标应支持该器械的预定用途,包括任何想要的标签要求。 在统计上,可以通过正式的假设测试或点数估计以及相应的信任期来证明索赔。对于旨在测试科学假设的关键性研究研究目标应包括一份说明,说明与任何要求相符的无效假设和替代假设。一些诊断性绩效研究),而不是假设性测试,索赔可以提供点数估计和描述器械性能的置信间隔作为佐证。 6.4 选择对象 21 CFR 860.07(f)(1)(二)规定,研究的计划或议定书必须包括:(a) 提供充分的保证,保证研究对象适合于研究的目的,提供治疗或诊断的条件的诊断标准;酌情提供确认性实验室试验,如果是预防疾病或状况的器械,提供证据,证明易感性和接触需要预防的条件; 为任何临床研究选定的对象应充分反映该器械的目标群(即:根据具体的入学标准以及确认实验室或其他测试,确定该器械所针对的人口。如果该研究招收的受试者不代表目标人口,则研究结果有可能产生选择对象的偏见。
为确保临床研究的课题反映预期目标人口,议定书应具体界定符合预定目标人口关键特征的资格标准。在进行试验时,申办者应确保只包括符合这些标准的个人。这些被称为纳入/排除研究对象进入研究对象的标准。
FDA在考虑目标人口时,鼓励申办者报名参加反映受影响人口年龄、性别、年龄、性别等人口统计的受试者。某些人口阶层的参与不足,可能导致关于重要亚群体器械安全和有效性的资料不足。我们建议酌情列入关于该器械所针对的疾病类型的流行率、诊断和治疗模式的背景讨论。这种讨论应包括:具体性别和种族的流行情况;查明过去试验中包括的妇女和少数民族比例,以标出指标;以及讨论解决任何查明或建议的因素的计划,这些可能解释
10 关于在临床试验中收集种族和族裔数据的指导,2005年9月,第0
11 为了提供按性别分类的临床试验结果评价资料,FDA公布了指南草案," 工业、美国食品药品监督管理局工作人员指导原则草案 -- -- 医疗器械临床研究中的性别差异评价 " ,载于 pdf. 最后确定后,本指南将代表FDA目前对这一专题的想法。 我们建议酌情在礼宾和研究者培训材料中摘要介绍这一信息。应考虑在调查地点注册,以便更容易地为研究征聘所需人员。在描述病人人数[21 CFR 812.25(c)]和使用外国数据[21 CFR 814.15(d)(1)]时,考虑每种数据如何适用于美国。研究设计中应包括美国人口的医疗实践。
当临床研究涉及弱势人群,如儿童、囚犯、孕妇、身体残疾者或精神残疾者,或经济上或在教育方面处于不利地位的人,申办者应准备在研究前与FDA讨论潜在问题,以便遵守21 CFR 56.111(b)和21 CFR Part 50。
在一项研究之前,可能会有信息可以改进研究的进行并增加其成功的机会。在规划一项研究时,必须考虑可能与结果有关的因素,如用户/外科医生的技能、疾病严重程度、以及对象的性别和年龄。在充分代表所有重要分组方面应谨慎行事,如性别、年龄、族裔、性别、性别、年龄、种族、性别、以及对于本研究报告特别重要的群体。当兴趣条件少见时,选择进行诊断研究的课题可能具有挑战性,可以考虑其他办法。
议定书可包括几种可能选题的方法之一:随机选题、连续选题、系统选题和(或)方便选题。 • 在随机选择时,所有受试者都有被选入临床研究的已知(通常相同)机会。如果可以实施,随机选择临床研究的受试者有可能为选择这些受试者的人口提供公正的估计。由于后勤困难,随机选择往往不切实际。 • 临床研究通常采用连续选择(即按在现场的顺序选择每个受试者)或系统选择(例如,在符合列入/排除标准的人中,每选第十个受试者。只要研究期不与可能影响到结果的其他变量混在一起,这些选择方法就可能提供公正的估计数。例如,如果研究持续一天早上研究受试者不得代表目标人口,因为早上到诊所看病的受试者不得代表所有到诊所看病的受试者。 • 方便选择是一种选择受试者的方法,因为研究人员方便地接触这些受试者。这一方法可能提供的结果不能普遍适用于目标人口。
6.5 供挑选对象的分批
在多个学习地点注册受试者时,必须从适当代表目标人口的学习地点选择受试者。有时,仅仅选择具有代表性的网址无法做到这一点。器械的性能需要在预期性能或利用率不同的重要分组中加以充分说明。例如,男女均需使用的器械不应主要为男性注册;所有成年人应适当代表所有成年年龄组。 选择受试者的技术有两大类:分层选择和仅根据包容/排斥标准进行选择。
分层是指将目标人口分为预先指定的非重叠受试者分组或阶层。分层选择受试者意味着从每个分组(区)中分别选择受试者。例如,可以决定按性别(男性、女性)和年龄组(低于或高于特定年龄)划分对象人口,结果分为四个阶层:这些特征作为学习对象记录,不是干预的结果。分级选题不仅确保重要分组有足够的代表性,而且还可以提供更精确统计的器械性能估计数。如果有理由相信器械在不同分组中的表现不同,与FDA协商确定可接受的设计可能是有益的。
招募对象往往不考虑具体基准特征或阶层,而只是按照事先规定的包容/排除标准。当该器械预期在所有受试者分组中同样运行时,这种选择可能就足够了。
在这种临床结果研究中,当决定研究重要分组或阶层,如进行研究的多个中心或被认为对诸如是否存在共同发病等受试者结果具有高度预测性的共变式(例如:糖尿病、随机性、分层随机性、在预定的每个阶段分别发生的情况。 6.6 场地选择申办者应选择适合该器械预定用途的受试者注册地点(中心)。对于诊断器械而言,检测点通常不同于对象注册点。
单一中心研究者研究可能是评价新器械初步可行性的一个有益的起点,因为这些研究在后勤上比较容易协调,资源密集程度较低,而且通常侧重于比较单一的主体人口,其混杂变数较少。 它们也有助于规划规模更大、多中心的研究。单中点研究很少足以进行关键的临床研究
相反,对研究用器械安全和有效性的评价通常取决于在一项较大规模的多中心研究中,在若干研究地点显示普遍一致的结果。多中心研究的一个优点是,较容易招募学员,而且通常更快地达到所需的抽样规模。
多中心研究可确保目标人口具有更具有代表性的抽样,更易于推广研究结果。各中心之间结果的差异在评价医疗器械研究结果方面非常重要,因为它们可能反映选择对象方面的差异,外科外科技术、临床技能以及任何学习曲线,所有这些都可能偏向于对学习结果的解释。在临床诊断性绩效研究中,对象或标本可从其他中心调阅,以及进行测试者的技能,以及解释结果的人可以有不同的情况。由于在临床结果和临床诊断性绩效研究方面,各中心之间的学习结果可能差别很大,可能需要采用特殊统计技术,将几个中心的研究成果(例如,分析支持汇集)结合起来。
在适用的情况下,应特别注意确保学习地点包括反映所治疗疾病流行病分布的与诸如性、性、性等变量有关的受试者。年龄、种族、族裔、社会经济地位和共存条件。包括可能患有与预定用途人口不同的疾病(例如:用于筛选试验对象的器械中增列的稀有疾病受试者,可能会导致对器械性能的偏差估计(审理偏差)。对于一些诊断研究而言,不同地点可能反映具有高风险或疾病平均风险等特征的受试者,这些结果可能需要分别审议。 (见第6.5节)
同样,根据器械的不同,也许有必要从研究者或操作员的经验的角度考虑地点的多样性。例如,就临床结果研究而言,三级护理设施的外科医生可能比社区医院的外科医生具有更多的专业经验。 因此,只有选择三级护理设施进行临床研究,才能导致对器械性能的偏颇评估。
一项支持美国上市前提交材料的研究,应有助于了解美国病人使用该器械时,其安全性和有效性,以及所涉人口统计,这对于在美国内外进行的研究十分重要。未能达到这些标准的研究可能不足以支持对器械的批准。
申办者负责挑选具备调查该器械所需的培训和经验的调查人员,见21 CFR 812.43(a)。请注意,对于某些新型器械,可能需要作为计划临床研究的一部分进行额外培训,以便利安全使用该器械。申办者应确保研究用器械的使用者拥有使用研究用器械所需的任何培训和经验。预计研究者还将了解指导临床研究进行的适用条例和指南。 6.7 比较研究设计研究比较两种或两种以上治疗方法或进行两种或两种以上诊断试验,称为比较研究设计。比较设计有几种不同的类型。
• 平行组别设计:每个主体或样本只分配到一种可能的处理或测试,或比较。由于为每种治疗(或每次诊断测试)分配了不同组别的受试者(或样本),因此对各组受试者进行了比较。建议干预小组对受试者进行随机随机处理,以确保进行公平的比较,使小组在治疗或测试之前在基线上具有可比性。
• 同质设计:每个对象或样品同时接受所有治疗或试验,因此,可以对同一受试者的治疗或试验进行比较。举例来说,可以采用两面设计,用不同的器械对待脸部的两面。比较往往比平行组别设计更精确,因为平行组别设计,不同学科组间的比较包括不同学科的变异性。但是,在诊断性研究中非常常见,在诊断性研究中,不同的诊断器械可以用于同一受试者或同一样本。这一设计的一个缺点是,可能难以区分非当地不利事件是否与其中一项或两项干预有关。
• 交叉设计:每个对象或样本在不同时间、但按预定顺序接受两种或两种以上治疗(或诊断测试)。经常研究多种系列的干预措施,每个主体都按特定顺序接受治疗(或诊断测试)。当无法同时将所有治疗(或诊断测试)分配给某一对象时(即:a 配对设计不可行,当一种治疗(或诊断测试)的影响不转移到另一种治疗(或诊断测试)时。有了这种设计,除非另有正当理由,否则应随机确定订单,在治疗、审美和诊断研究中可以进行交叉设计。 在设计临床结果研究时需要考虑各种重要因素。• 具体考虑受试者终点、干预派任(随机化)、揭盲、安慰剂效应、控制和非比较性研究。 • 偏见的根源和尽量减少偏见的一般考虑。 7.1 临床研究的终点 在任何临床研究中,选择关键性研究变量,以显示器械性能和临床结果。在临床结果研究方面,这些变量是初级和二级临床终点。重要的是,在关键临床研究的设计阶段预先确定所有初级和二级终点。
应当客观地衡量器械性能和临床结果,并尽可能减少偏见。 一些考虑因素包括:
• 终点、结果、结果、或测量应提供充分的证据,说明该器械(安全和有效性两方面)对预期用途的临床影响。 • 议定书应具体说明正在衡量哪些终点或结果,如何和何时衡量,以及如何从统计角度分析这些终点或结果。统计分析的更详细说明可载于单独的统计分析计划。 • 终点、结果或计量应具有临床意义,并与所述研究目标和预期用途相关。关键性研究的设计应表明临床对特定对象群的好处,而不是简单地说明器械的功能。 • 尽可能使终点客观,在内部和外部有效,在确定时尽可能少有偏见。当治疗终点涉及诊断评估,如中风或心肌梗塞,诊断性临床参考标准比主观评估更可取。如果存在更客观的评估方法,那么在临床结果研究中,依靠主观临床评估来确定终点通常是不够的。在这种情况下,利用临床专家委员会来裁定终点可能会解决一些关切问题。 • 议定书应规定由谁来评估与对象和(或)研究研究者有关的终点、结果或衡量标准,例如:一名评价员(蒙面)对干预任务设盲,对研究者则设盲。 • 对于一些研究,可能有必要设立一个独立的裁定委员会来裁定一个终点,例如:不存在客观评估,而且使用主观评估,例如,对放射影像的解释。关键性研究议定书应事先确定裁定终点、结果或计量的规则。 · 如果从受试者的角度最佳地衡量利益结果和预期用途(例如减轻痛苦),就可以使用受试者报告的结果工具。在这种情况下,必须选择一个得分评估,该评分对接受治疗的主体人口和条件进行验证,因此,在研究设计阶段尽早与FDA进行讨论十分重要。作为综合终点的一部分,这些更主观的措施往往与更客观的评估一起使用。在多国试验中使用主观评级尺度时,申办者应确保该尺度在各种文化和语言之间可以解释和有效。 欲了解更多关于受试者报告结果的使用及其验证的信息,• 综合终点是预先规定的多个终点组合的终点。综合终点的使用可能具有挑战性,需要尽早与FDA进行认真讨论,以制定适当的终点和分析计划。在使用复合端点时,除了分析该器械对整个复合端点的影响外,FDA还将评估该器械对每个
12 《工业指南:病人报告的结果措施:在医药产品开发中使用以支持标签声称。有关本指南的更多信息,请见[参见原文脚注]_ 各个组成部分的端点,以便可以评估复合体的任何组成部分对复合体的支配或个别组成部分结果缺乏一致性。 • 对于多个初级有效性(或安全性)终点,鼓励解释每个终点的作用和相对重要性。完善的规程应仔细界定关于每个多基本终点的研究成功/失败标准,并预先规定适当的统计方法,以处理多重问题和控制总体类型I误差率。当选择多个次要终点时,考虑到潜在的其他预期用途或要求,议定书应预先规定分析数据和解释结果的适当统计方法。 • 代用终点在得到验证并与临床利益直接相关时,使用替代终点可能是适当的。在研究设计阶段尽早与FDA进行讨论,对于确定代用方是否有效,或者如果无效,确定代用方是否有效至关重要。确定一种可接受的验证代孕人的手段。
在选择临床结果研究的主要终点时应考虑以下问题:
• 终点,应仔细选择结果或测量结果,以避免出现不确定或对相当大比例的课题可能无法实现的情况。
• 申办者在设计一项研究时,应仔细考虑总研究期限(包括完成入学时间和跟踪总长度),将评价安全和有效性终点的时间点,以及同意通过知情同意程序采取后续行动的时间。值得考虑的方面涵盖,为了进行风险/效益分析,应评估安全和有效性的最早时间点,以及可能需要在核准后再要求几年的后续跟进(即作为PMA批准的一个条件)。选择初级终点的时间点应考虑到产品活动的时间过程,同时考虑以前研究中的证据。申办者应铭记,如果它们承诺在核准的议定书中和通过知情同意程序采取一定时间的后续行动,一般来说,申办者将遵守议定书,并在整个研究期间继续随访受试者。 • 当对科学或医学的理解在特定器械研究过程中发生变化时,特定终点、结果或测量的相关性可能会发生变化。 在试验期间改变研究终点可能会使FDA审查小组和申办者难以解释试验,特别是关键试验。为了进行控制良好的试验设计,所有主要内容均应事先确定,关键内容的任何变化,包括研究终点,可能严重影响试验解读和数据分析。在这种情况下,建议申办者与FDA有关审查司联系,讨论可能的最佳行动方针。 7.2 临床结果研究的干预分配(调试) 21 CFR 860.07(f)(1)规定,研究的计划或议定书必须包括:(二) 选择受试者的方法:(a) 充分保证受试者适合于研究的目的,提供治疗或诊断条件的诊断标准,酌情提供确认实验室检测,以及,(b) 用于预防疾病或疾病的器械,提供证据,证明易感染和接触需要预防的条件;(b) 将试验对象指派给试验组(如果使用的话),以尽量减少任何可能的偏差;(c) 确保测试组和诸如疾病性别、严重程度或持续时间等相关变量的任何控制组之间的可比性,使用测试器械以外的疗法;
普遍建议将受试者随机分配给干预小组,以确保进行适当比较,因此,在干预或试验之前,各组群在基准线上具有可比性。随机化往往能确保干预群体在相关的变数(如性别和其他人口变数、病情的严重性或持续时间)方面的平衡,专业使用者偏见和/或偏好,以及使用研究用器械以外的干预措施。同样非常重要的是,随机化同样也是为了平衡未计量或未知的共变。在某些情况下,也许可以考虑进行随机化,而不是在个人一级,而是在不同级别,例如,在临床现场一级,在这种情况下,临床现场被随机抽查为干预措施,然后将特定临床现场的所有课题分配给同一组别;这被称为群集随机化 。 鼓励申办者与FDA协商,然后通过分组随机安排来分配干预措施。 在一个平行的小组临床结果设计中,随机化通常被用来以不偏不倚的方式对每个受访者进行干预。在每个受试者中,每个受试者都发挥自己的控制作用,依靠随机化来分配两个干预或地点的顺序(例如,权利与地点对等)。左面左侧、左侧和右膝),其中对每个特定受试者适用每次干预,有助于减少偏见。在交叉设计中,对每个受试者的干预顺序一般是随机确定的。在平行研究、配对研究或交叉设计研究中,未能随机调整风险研究,因为允许偏见扭曲结果,从而导致风险研究失败。
当器械的设计或预定对象群无法随机安排干预任务时,研究可能受到大小和方向不明的偏见的影响,这种偏见可能对研究报告提供的证据水平和依赖有效数据的能力产生不利影响。
FDA承认,在器械研究中存在不可能、难以或可能不适当的随机化的情况。如果调查人员认为研究中不同的干预措施不同等安全和有效(即:他们没有临床能力。在这种情况下,建议申办者在提交上市前批准申请或通知之前与FDA联系,讨论他们对随机化的关切,并确定适当的研究设计,在此种情况下提供足够证据。 7.3 盲法(掩蔽)限制对干预分配的了解,但不损害受试者护理或学习目标,也称为盲法,也称为掩蔽。在临床结果研究中,了解干预任务可影响主体、临床医生、研究者、护理人员和第三方评价人员的行为和决定,无论是有意识还是无意识的。
如果被指派干预的对象没有揭盲(蒙面),主体的行为可能因对干预的了解而受到影响,因此可以引入偏见,特别是如果临床测量或终点是主观的。
如果研究者或第三方评价员未设盲(未掩蔽)参加干预任务,然后,研究者或评价员的偏见会影响对临床结果的解释,影响对器械进行外科植入的功能,从而对研究产生不利影响,以及随后的临床决策。
即使不可能使当事人和(或)研究者揭盲,也仍然有可能,强烈建议保持独立性,临床测量和(或)终点第三方评价员对干预任务置若罔闻。最好使用那些不知道研究目标,而是被要求根据客观标准(如临床、放射学)进行评价的评价员。或者,独立的核心实验室和阅读中心和/或临床事件委员会采用未来界定的关键定义和标准作业程序,可以用来尽量减少如果评价受到干预任务知识的影响而可能产生的偏见。
在一些临床结果器械研究中,特别是高度侵入性研究或将器械治疗与医疗治疗或外科手术治疗相比较的研究,在干预任务中,可能无法使当事人或研究者设盲。然而,即使不方便或困难,FDA建议,如果可能,也应考虑和尝试设盲。研究设计中通常非常翔实地要求参与者(即:在研究结束时,他们无视干预任务,以表明他们认为他们属于哪个干预小组,以及为什么。这将有助于更好地了解研究结果,特别是如果对所分配的手臂的了解能够影响总体结果。
在无法在整个研究过程中对研究参与者的对干预分配设盲的情况下,以下被认为是尽可能减少偏见的可能手段:
• 在即将到来的干预任务分配方面,应让课题和研究人员设盲,直到潜在课题经过筛选并完成入学。
• 强烈建议,在避免可能与了解干预任务有关的有差别辍学问题的程序完成之前,对受试者应当设盲。 · 如果揭盲行为不实施,通常更客观的终点优于报告的结果。在采用受试者报告结果的情况下,应考虑在没有与调查有关的临床工作人员在场的情况下衡量结果。
· 起草临床工作人员的脚本,用于将向研究学员提出的后续问题标准化。 7.4 比较临床结果研究控制 21 CFR 860/7(f)(1)(四)确定了四种类型的控制。将治疗或诊断结果与控制进行比较,以便进行定量评估。必须具体说明控制的确切性质,并解释采用何种方法尽量减少数据观察员和分析员的任何可能偏差。酌情并使用“揭盲”的等级和方法,应加以记录。
(a) 没有治疗方法:如果对有效性有客观的衡量,而且安慰剂影响可忽略不计,对比治疗和未治疗病人可比组别客观结果;
(b) 安慰剂控制:在使用器械可能产生安慰剂效应的地方,比较在尽可能与调查中的使用条件相似的条件下使用无效器械的器械的结果;
(c) 主动治疗控制:在可使用有效的治疗办法进行比较的情况下,例如,所治疗的条件是使用安慰剂或拒绝治疗是不适当或违背病人利益的;
(d) 历史控制:在某些情况下,例如涉及死亡率高、可预测和可以预测的疾病或具有可以预测的持续时间或严重程度的迹象和症状的疾病,或在预防的情况下,如果发病率可以预测,可将器械的使用结果与以往的经验进行定量比较,这种经验可以与以往的经验进行定量比较,历史经验来自有关疾病或病情的有适当记录的自然历史,或来自未接受治疗或遵循既定有效疗法(治疗、治疗预防诊断))
除了在《监管和监管法》中确定的四种类型的控制措施之外,本指南还考虑第四种控制措施:“作为自控的对象”。 在本指南中,在上文(a)和(c)中描述控制时,将使用“干预”一词,而不是“治疗”,因为这一用语适用于诊断干预措施的临床结果研究以及治疗和美学干预。 每种控制在临床研究中都有优势和局限性。一般来说,与使用并行控制的研究设计相比,与使用非流动控制的研究设计有关的偏见较少。 表1概述了每种类型的控制在研究偏差和由此得出的证据水平方面的一些考虑因素。
表1:临床结果研究控制类型
控制子类别类型
主动干预控制(“主动”控制组提供另一种干预(通常是另一器械或外科手术)但可能是一种毒品或生物产品),可产生已知效果。 · 显示优越性或非优越性,以主动控制。 · 了解主动控制拉博控制(“Sham”)控制集团可能是另一器械的影响大小的程度,模拟程序或可能一种据认为没有治疗(或诊断)效果的药物或生物产品。 • 安慰剂控制如果被认为具有安慰剂效应,则有用。 • 建造一种安慰剂控制器械可能具有挑战性,它似乎像研究用器械一样运作,但没有提供治疗。 • 在某些情况下,将对象随机排列到不会产生已知效果的安慰剂身上可能不道德。 “没有干预”控制组没有提供干预(或诊断)。 • 选择“不干预”控制,可能给招募可能得不到干预的主体带来挑战,或者对被随机派往“不干预”控制组的注册主体造成挑战。 • 选择“无干预”控制具有内在偏见,因为控制集团主体预期不会得到任何好处,而实验类主体预期会得到某种好处。 • “无干预”控制有时可能是护理/最佳医疗管理的标准,可以提供证据,说明任何递增获益或风险,尽管不同研究中心的控制程度不同。 主体作为自我控制(如面部分裂、眼部眼睛等)同时进行控制。 • 在治疗和/或美学器械研究中,将该受试者作为他/她自己的同时控制对象,可以有利地利用该受试者内的相关性。 • 只有在实验器械和控制干预效果是局部的并且不重叠的情况下,这种设计才有可能。 与最后点评价的结果相比,目标在基线上的结果。 • 利用基线结果作为终点评价结果的比较,对大多数治疗性研究来说是不够的,因为由于与研究用器械无关的原因(例如,由于与研究用器械无关的原因),受试者可能改善(例如,由于某些原因),因此,在最后点评价的结果方面,基准结果的比较方法对大多数治疗性研究来说可能不够充分。回归到平均值,安慰剂效应)。 考虑非经常历史控制
并行小组的受试者数据
控制组由过去处理过的不同组别组成,其个别受试者级别数据与本研究相同,结果和共变相同。 • 一个重大关切问题是,这两个组之间在基准共差方面的可比性。使用参照标准研究,在时间上分开进行,可能会产生严重和未知的甄选偏差。 • 统计方法,如共变分析或倾向性评分分析,可以解决一些关切问题。 • 历史控制小组可能不反映目前的医学实践,可能包括与当代研究不同的主体人口和/或结果(时差偏见)。 • 如果使用主观端点,或以前没有以不同方式评估或评价所有必要的端点,这种控制就具有挑战性。 • 这种控制对处理缺失数据的影响构成重大挑战。敏感度和缺失的数据分析可能解决与偏差有关的一些关切。 7.5 在很多临床结果研究中,人们关注到,一种器械可能没有实际效果,但似乎仍然能证明它的有效性。为了对付这种情况,使用了安慰剂器械(有时称为“sham”器械)。安慰剂器械是故意设计来不产生任何明显效果的,但看来可能证明效果。这种现象被称为安慰剂效应,在对疼痛、功能或生活质量的研究中经常发生安慰剂效应,而且这种效应可能相当大。可以客观和主观的终点观察到安慰物效应,已知其持续时间为许多个月甚至数年。
安慰剂效应有几个公认的理由。 • 期望受益 -- -- 在随机、盲法的研究中,期望受益,因为一个对象可以随机分为任一组;这与一项与“无干预”控制组的无盲研究形成对照,该控制组的主体不期望受益。 • 研究效果 -- -- 与安慰剂效应有关的概念是,人们在知道自己在一项研究中受到衡量时往往表现不同。此外,在一项研究中,各学科可能得到更好或更仔细的照顾,这两种影响都可能影响任何研究中客观和主观报告的结果。
安慰剂效应使从研究用器械到控制器的改进的简单比较有偏差。因此,最好在可能时列入安慰剂控制,将研究用器械与无效的疗法进行比较。如果可以证明优于安慰剂,那么可以推断研究用器械是有效的。当干预任务被无视对象、研究者和第三方评价员时,这种研究最有效。 虽然使用活性控制无法直接测量安慰剂效应,如果可以假定安慰剂效应在两个干预团体中具有可比性,这使得可以充分比较这两个组之间的相对安全和有效性。 不幸的是,在有主动控制的随机研究中,每个组群的安慰剂效应的大小可能不同,与试验程序的“传统”大致成正比(例如:露天手术比口服安眠药的影响更大)。
在诊断性临床结果研究中,不同地点的临床医生可能具有不同的护理标准时,对研究结果的解释可能会引起关注。与安慰剂控制研究最接近的将是临床医生在使用该器械之前不知道其病人所在的组别,以尽量减少行为变化 相对于护理标准。
还有其他相关的现象,使得难以解释一项研究的结果。 • 回归到平均值 -- -- 对于具有随机性因素的某一受试者的任何计量而言,如果该受试者在进入一项研究时有极端的计量(例如:研究的列入标准要求),随后对同一受试者的衡量往往更接近于总体平均值。因此,作为一个纯粹的统计现象,最初是“塞客”的主体往往会得到更大的改善。 • 在临床试验中增加对病人的医疗护理,可以导致这些疾病的改善。 · 自发性降息——一些受试者在研究过程中可能自然治愈,或不再出现症状。 7.6 一些临床结果研究的设计并非控制良好的研究,因为它们不使用并行(或历史)控制,因此没有直接参照。
7.6.1 客观性能标准(客观性能标准) 客观性能标准(客观性能标准) 指从临床研究和/或登记的历史数据中得出的一个数字目标值,可供FDA以二分法(通行/失职)方式用于审查和比较安全或有效性终点。必须指出,目前只有很少几个经验证的《客观性能标准s》。器械技术已经足够成熟,可以依据公开可得的信息或从关于某种器械的所有现有研究中汇集的信息,通常开发一种器械技术。需要从事先对所有相关来源进行的元分析审查中仔细构建一个客观性能标准, 最好进行受试者层面的元分析。如果由医学或科学学会或标准组织委托或采纳,或FDA指南文件中说明,则业务协商会往往具有更大的有效性。 通常不可能由一家单一的公司仅利用其数据或根据对有关科学文献的审查来开发客观性能标准,也必须指出,随着技术的成熟和改进,客观性能标准可能会随着时间的流逝而过时。希望利用客观性能标准进行关键临床研究的申办者在开始学习之前应与FDA工作人员进行讨论并表示同意。
7.6.2 性能目标(PG)A性能目标(PG)的单一群体研究提供的证据水平低于客观性能标准。AG指FDA认为足以用作安全和(或)有效性终点比较的数字值(点估计值)。在某些情况下,PG可能基于有效性和(或)安全终点的上(或下)信任限度。 一般而言,器械技术在使用阳性对照与客观性能标准相比,并不十分发达或成熟,用于生成一个PG的数据被认为不象用于开发客观性能标准的数据那么可靠。可考虑对病人群体构成挑战,或没有任何临床控制器械。如果得到医学或科学协会或标准组织的接受或发展,或FDA的指南文件加以说明,阳性对照往往具有更大的有效性。通常不建议由申办者或FDA单方面为特定提交制定采购组。 与客观性能标准公司一样,随着技术的改进和关于器械性能的更多知识的学习,阳性对照随着时间推移可能会过时。希望利用专业团体参与关键临床研究的申办者在开始研究前应与FDA工作人员进行讨论并表示同意。
需要非常小心地使用个人团体。需要问的一个重要问题是,是否有令人信服的证据表明,任何实现安全(或有效性)性能目标的器械,在受到严格控制的调查中,实际上都能够成功地证明这种安全(或有效性)。实现(或未能实现)项目治理不一定导致立即接受(或拒绝)研究结果。在某些情况下,如果研究结果混杂在一起,或者如果在结果中发现了不同寻常的信号,则需要从质量上对研究结果进行更深入的探讨。FDA可能利用PGs向有关咨询小组提出项目管理协议,以便获得外部科学咨询,了解对研究结果的解释。
7.6.3 观察研究或登记处 检查临床数据库以比较治疗效果时充满偏见。临床试验的随机化阻止了基于预测的治疗分配,在含有临床结果的观察研究和登记册中,没有这种偏见控制这种保证。文献中有一些实例表明,随机临床研究的结果与观察研究所报告的结果大不相同。差异的一个解释是,观察研究中的干预任务可能取决于对象的预测。
流行病学研究中使用的其他设计可能要求有一个或多个控制对象的病例,这些控制对象是根据对等的重要共变式选择的。配对可能存在问题,因为选定案例可能从总目标人口的一个子群中选择得不成比例,因此控制也可能不能代表目标人口。在上市前研究中,无论是诊断还是治疗性研究,都不建议进行这类观察研究。然而,有时它可能有益于后市场研究,因为可以在后市场研究中将某一特定事件与特定器械联系起来。
元分析
利用元分析试图证明医疗器械的安全和有效性,而没有产生新的临床数据,可能会产生偏差,因为结果微不足道或结果差的研究通常不公布。在这种研究设计可能有用的罕见情况下,采用准确的统计方法至关重要,并预先确定对选取出版的文献研究的包容和拒绝标准实行严格的质量控制,以尽量减少选择偏差。公认的元分析方法是,在试图进行任何分析之前,确定选择研究的标准(如随机临床研究),以便纳入元分析。这种办法可称为一种预期的元分析。一个重大缺陷是,大多数出版物没有包括受试者数据或足够详细的资料,无法对每项研究中的数据进行独立分析。其他共同关注的问题包括不同研究的包容性/排他性标准不一致,最终点的定义有重大差异,对受试者采取后续行动的时间长度也有差异。必须指出,元分析只应包括对申办者希望上市的器械版本的研究。
7.6.4 文献摘要
文献摘要可以包括由合格专家编写的有详细记录的案例记录,以及使用市场器械的人类重要经验报告。
这些报告没有产生新的临床数据,但与元分析不同,因为没有进行新的分析。包含文献摘要的《地中海海洋环境状况评估》可能取决于对选定的出版文献进行的分析,并可能说明具体研究研究者有详细记录的经验。这些报告很少有助于证明有效性,因为比使用元分析还存在更大的局限性。
7.7 关于诊断器械,关键的临床调查往往是临床诊断性绩效研究(见第8节);但是,有时需要临床结果研究,在临床诊断结果研究中,诊断器械结果用于治疗或管理干预。器械性能的部分评估取决于干预对某一受试者结果的影响,诊断性临床性能也可得到评估。如果同时进行诊断和治疗疾病或疾病,临床结果研究可能是适当的(例如,某些内镜检查程序,或临床(临床结果的改善)准确诊断的好处(不清楚)。仅收集样本所需的干预措施,但诊断结果不能用于确定研究中的管理,在本指南中,不认为诊断性临床结果研究。 安全和有效性是通过适当的临床终点、诊断性能或两者衡量的。为了充分评价安全和有效性,有时需要一个控制组,临床医生不使用诊断结果。平行组或配对的设计可适合于比较调查组和控制组。 在一些受控诊断临床结果研究中,临床医生不能无视该对象是否属于调查组或控制组,因为临床医生知道 s(h)是否使用诊断结果。然而,凡有可能,对临床终点进行评估的临床医生应设盲该对象所在的组别。 7.8 一些临床成果研究的优点和缺点包括器械的特性、使用条件、是否为同一用途存在替代干预(或诊断测试),是否有关于该器械使用的适当警告,以及该器械使用经验的程度。还必须考虑最终需要的标签声称和使用指示,因为研究需要提供足够的证据来支持标签。FDA建议申办者选择研究用器械的研究设计,以便提供必要的证据,证明对器械安全的合理保证及其拟议用途的有效性,考虑到特定器械类型的具体限制和特点。
有些研究设计有可能提供比其他研究更高的证据。选择提供较低水平证据的研究设计可能需要证明设计适当的理由,并能够以支持预期用途的方式充分控制潜在的偏差。每当申办者认为临床结果研究不适宜或必要时,应妥善控制、随机和/或揭盲,申办者应解释为什么可以忽视可能的偏见。研究的目的越是尽量减少偏差,证据就越多(其他一切相同)。
以下各节介绍了临床结果研究中常见的研究设计图案的利弊。
7.8.1 随机、双管、控制、平行小组临床研究 考虑平行研究设计时一般倾向于采用这一研究设计,因为它通常能够提供最有力的科学证据和最少的偏见。 双盲表示,主体或研究人员(包括研究者或任何第三方评价人员)不知道干预任务。这一研究设计提供了最高水平的保证,即调查和控制小组中的对象群具有可比性,避免了各群体之间在已知和未知基线变量方面的系统性差异,这些变量可能影响安全和有效性结果。但是,有些器械的设计既不可行也不可行。
为此项研究设计选择的控制可以是活性或安慰剂(见第7.5节)。 在可能出现安慰剂效应的情况下,或当主观结果措施被用作研究终点时,偏离本研究设计尤其成问题。 虽然使用安慰剂控制可能是可取的,因为这种设计可以直接证明研究用器械的好处和风险,剥夺控制组的受体接受治疗的机会往往有问题。因此,对活性控制或安慰剂控制的选择可能取决于道德和实际考虑。一个重要的考虑因素是,是设计研究以显示优越性,还是与主动控制相比,非优先性。
7.8.2 随机研究,作为自控受试者,主修包扎临床研究这个问题可以同时与调查干预和控制干预同时处理。例如,半数脸部被用研究用器械处理,另一半脸被用控制干预处理。在这一设计中,干预的指定是随机的(如面部)。 当器械效果仅在本地明显时,这种研究设计是可能的。在使用本研究设计时,不可能评价和区分系统安全或成效结果。即两种干预措施的效果都是在同一受试者下衡量的,可变性较小,因此可能需要较小的抽样规模。
这种研究设计的另一个类型是两组交叉设计研究,每个对象依次接受调查和控制干预,同样,这种设计可以比较研究用器械的性能和每个对象的控制干预。然而,有了这一设计,人们需要假设,第一次干预的影响不会延续到第二个干预期。如果这一假设不适当,则可能需要在研究中纳入干预期(“清洗期”)之间的较长时间。
7.8.3 随机、非盲法研究与同时控制(主动、移动或“无干预”)具有同时控制的无盲研究,7.8.1和7.8.2的研究设计不完全揭盲或不揭盲。 完全揭盲是指主体、研究者或第三方评价员没有揭盲的情况。当没有人被蒙上眼睛时,研究通常被称为公开标签研究。如上所述,在比较临床研究中,如果主体、研究者和第三方评价员无视干预任务,偏见就可以最小化。 但是,如果采用主动控制或安慰剂控制,可能并不总是有可能使被害者或调查人员设盲,有时甚至可能使第三方评价员设盲(例如,用于主动控制的研究用器械和器械在成像上外观完全不同)。
在控制是“最佳医疗管理”或“无干预”控制的情况下,研究通常不忽视对象和调查人员。因此,控制组的每个对象都知道自己没有接受研究用器械,这种了解往往造成规模不明的偏差。
如果学习参与者没有揭盲,很难评估由此造成的偏见的规模,而且这可能威胁到一项本来扎实的研究的科学有效性,即使使用了真正客观的终点,在不可能使任何或所有研究参与者(课题、研究者、评价员)揭盲的情况下,应向FDA提供详细的理由和解释,说明为解决与偏见有关的关切问题而拟议手段。 7.8.4 对同时控制(主动或移动控制或“无干预”)的非调整研究受试者和调查人员不会对干预任务设盲。因此,这一研究设计由于同时进行控制设计而随机、非盲法研究的所有缺点而受到损害。因为没有随机化,每个受试者只得到一种可能的干预,由于干预派任,很有可能存在规模不明的偏见。
通常不建议采用这种设计,因为它与随机研究一样劳动密集,但由于群体、地点、即使研究的两个干预小组之间似乎保持了平衡,参与调查的每名研究者可能没有平衡,因此可能存在研究者与器械之间的交互关系,研究者似乎对调查手段的优点有不同的看法。
7.8.5 与基线相比,单一群体研究在许多治疗研究中,一个非常重要的考虑是,尽管使用一个主体的基准地位作为控制手段可能很诱人,通常最好也有一个具有活性或安慰剂控制(或甚至“不干预”控制)的随机小组。 在盲法研究中,这种随机群体将提供更加严格的控制,避免安慰物效应偏见和时间偏见。
7.8.6 具有历史控制或资料的单一群体研究 具有历史控制或某些历史信息的单一群体研究,可在器械技术开发良好、人们充分理解有关疾病的情况下进行。
· 与历史控制小组的比较,有受试者数据:
如果有受试者级数据,包括历史和当前研究中每个受试者的所有重要变量,至少可以进行一些统计比较。 挑战在于证明历史控制与本研究报告中的这一群体具有可比性。在目前研究完成之后,或许可以使用一种倾向性分数模型来评估这两个组的可比性;然而,数据最终可能无法比较的风险很大。在学员注册、基线收集和分析之前,无法评估可比性,因此这种方法可能具有风险。
使用历史控制所固有的明显偏差是时间偏差,因为这些群体并非同时存在。这种时间上的分离使人们担心这两个干预团体的可比性,并担心医学实践可能随着目标对象人口和预期结果的变化而发生变化。因此,这一设计所存在的缺点是,历史控制的受试者结果可能无法识别,或无法适用于目前成为目标的人口。
• 从历史资料中得出与客观性能标准或PG比较的历史资料
如果没有历史控制组,可以通过与数字目标值(客观性能标准或PG)进行比较,对器械性能进行评估,这种研究设计与历史控制相比具有共同的挑战和局限性。没有独立的方法来评估目前这一群体与《保护竞争事务办公室或保护竞争办公室》或《保护竞争办公室法》所依据的历史群体之间的可比性,并且无法量化偏见。
由于没有控制集团参与这种研究,与客观性能标准或PG相比,不能证明优越性或非例外性。 7.9 在临床结果研究方面,申办者的IDE应用必须低于21 CFR 812.20, 低于21 CFR 812.20申办者应解释为何拟议的研究设计足够可靠。 讨论任何具有较少偏向可能性的备选研究设计,这些研究设计已经审议过,但被拒绝,这将有助于有效地审查拟议的研究设计。 诊断器械诊断性诊断性临床性能研究,关键临床研究往往是临床诊断性临床性能研究。 在这种研究中,诊断器械临床诊断性能的特征是,测量诊断性能与临床参考标准13(在第8.2节中界定)有多么密切的联系,该标准用于评估目标状况的主体。选择适当的临床性能衡量标准取决于器械的预期用途、诊断性能输出的性质和临床参考标准。 临床诊断性绩效研究的目标是建立器械诊断性临床绩效,支持与该器械在目标人群中的临床性能有关的获益-风险/效益分析。
临床诊断性绩效研究通常先进行轮椅研究,具有与器械测量有关的各个方面特征的非先行临床研究和/或研究(例如,关于IVDs的分析研究)。考虑一种用于检测的体外诊断器械
13 对目标条件对象的独立评估有时被称为“黄金标准”、“地面真相”或“真相标准”;然而,这些术语也可以有其他含义,因此我们在本指南中避免使用这些术语。
14 关于评估器械测量质量的研究的详细讨论超出了本文件的范围。CDRH承认评价avip测量研究质量的众多标准和准则。在FDA的网站上,在人体乳头瘤病毒(HPV)DNA高风险菌株下,可以找到一份CDRH承认的标准清单,以预测30岁或30岁以上妇女宫颈癌,并取得正常的Pap测试结果。临床性能研究评估了HPV试验预测宫颈癌(目标状况)的能力;在分析性性能研究中评估该器械测量HPV DNA高风险菌株的能力(利益衡量)时(包括但不限于:测量偏差、精确度、量化和检测限度、分辨性、干扰和结转)的评估)。
如果诊断器械报告的结果不正确(例如:或被错误地归类avi or addressed, 或被误解为虚假正反反非非对于二分(存在/缺席)目标条件,诊断器械的安全性和有效性往往因其能够正确识别目标状况的存在或不存在而得到反映。除了诊断错误外,诊断器械有时还可能给标本收集或器械使用过程中的主体带来安全问题。例如,它可能使受辐射或其他形式的能源影响者暴露于辐射或其他形式的能源之下,导致采用侵入性程序,或导致治疗产品的管理。在这种情况下,在评价研究设计是否适当以及确定该器械是否对研究对象构成重大风险时,还将考虑临床诊断性绩效研究中各主体的风险。 15
影响临床诊断性能研究临床调查设计的关键因素可能包括:预定使用该器械界定研究设计的重要性,选择合适的研究人群,减少偏见的具体根源。 下文各小节将进一步讨论这些因素。 8.1 对诊断器械预期用途的考虑与这些器械提供的结果类型不同,差别很大。因此,临床诊断性研究的设计也因此不同。许多诊断器械试图根据特定目标状况或疾病的存在、不存在或阶段对对象进行分类。其他诊断器械对生物数量进行测量(例如病毒负荷、血糖含量、血糖含量、血压等)作为对诊断评价或对象avisu监测的一种辅助。 关键诊断临床性能研究应支持诊断器械的预期用途。替换现有的诊断器械或程序,或可能打算与其他信息(有时通过使用算法)一起使用,以评估对象的目标条件。或者,诊断器械可以提供辅助诊断信息
2012年2月访问。
15 参考“IRB、临床研究者、和申办者重大风险 和无重大风险医疗器械研究,”可在_2011年3月访问过(例如,补充资料并不推翻基于现有手段或程序的建议)。 在设计诊断性能研究时,应当结合该器械的预期用途,酌情包括以下内容,对该器械进行评价:• 检查了细胞、组织、器官、部分或系统;• 如何使用该器械(按使用指示);• 器械的使用对象(操作者或目标用户); 使用(目标人群)器械的物体。 改变使用经批准或已许可器械的方式可能需要与FDA讨论,以确定需要何种评价。 8.2 理想目标条件临床参考标准诊断器械临床性能的定性要求独立了解对象对目标状况的真实状况(参见第4.1节)。在临床诊断性绩效研究中,每个受试者都采用临床参考标准,对目标条件进行评估。就监管目的而言,这是确定目标对象相对于目标条件的真实地位的最佳可得方法(例如:确定是否患有乳腺癌的活体检查的病理结果)。它可以是一种单一的方法,也可以是方法和技巧的组合,包括临床跟踪,但不应该考虑研究用器械的产出。 如FDA其他准则17 所述,“现有最佳方法”是根据医疗、实验室和监管界现行做法的证据确定的。有时选择几种可能的方法之一avi,有时选择几种可能的方法之一。
16 本定义并不限制目标条件为二分法(存在/缺席);否则,这个定义与FDA3月13日的《关于评估诊断试验研究报告结果的统计指南》中所述的 " 参考标准 " 的定义相同。2007年,可在以下网址查阅:以及博叙伊等人avi和诊断准确性标准(见CLSI统一术语数据库,2011年2月访问。
17 工业和FDA工作人员指导:关于评价诊断测试研究报告结果的统计指南(2007年3月13日),参见[参见原文脚注]和《关于报告评价avi非诊断性医疗器械研究结果的统计指南》,参见[参见原文脚注] 在研究开始之前,应预先规定临床参考标准。还应以充分详细的方式加以说明,包括确定结果所需的所有资料。应尽可能记录研究中每一专题所需的资料,理想的做法是确定每一专题的参考标准结果。 有时,临床参考标准并不存在,也没有,18 在这种情况下,可指定和使用一个非临床参考标准(非参考标准)的参照标准,这些结果与研究用器械输出的对比。例如,通常将调查性乙型肝炎的检测结果与FDA核准的多种乙型肝炎标志物检测结果相比较,而不是与乙型肝炎病毒临床参考标准相比较。申办者在计划一项不使用临床参考标准的研究之前,应与FDA协商,以确保该研究支持该器械的预定用途。不使用临床参考标准评估目标条件的诊断性临床绩效研究称为协议研究。在协议研究中,诊断器械的“正确性”不能直接估计;研究用器械可以与非参照标准参照标准商定,但两者都可能与如果有临床参考标准的话,该标准的结果不相符。有关协定措施解释的关切问题,见其他 FDA在比较两个诊断器械的结果时提供指导。 19 由于临床参考标准可以随着知识的增加和医疗系统的发展而逐步演变,诊断临床性能的计量尺度应结合所采用的临床参考标准加以报告并解释。当一个测试开发者认为,由于临床参考标准有误,新器械与临床参考标准之间将出现不一致,申办者在进行这种研究之前应与FDA协商。 8.3 用于评价诊断性能检测点的研究人口,从这些点选取主体或样本,用于支持该器械预定用途的研究,应代表该器械打算使用的地点类型。 受试者或样品也应代表拟议的目标人口,对非代表性地点或主体的总体性能估计可能存在选择偏见。研究议定书必须规定为研究选择受试者或样本的实际方法(见21 CFR 860.7(f)(1)(a))。前面第6.3节介绍了不同的选择方法以及利弊。 18 一个例子是难以使用腹腔镜检查/生物检查来证实在看来健康的人中是否存在卵巢癌。 《工业和FDA工作人员指南:关于评价诊断测试研究报告结果的统计指南》(2007年3月13日),见《使用不能单独识别的残余人类样板进行体外诊断器械研究时知情同意》,2006年4月, 研究受试者应代表目标条件范围。当注册的受试者与目标条件频谱不符时,诊断临床性能的估计数会受到频谱效应的影响。仅对目标状态极端端的病民进行抽样(例如,健康正常病民或晚期病民),然后表现会看起来比真实的更好这是因为在目标条件范围中间被省略的受试者往往更难正确诊断。 有时,目标人口包括条件罕见的主体,因此,条件罕见的主体招募可能困难而昂贵。与目标人口的比例相比,在主体人口中超额呈现稀有条件的设计有时可能是适当的。然而,这种设计的总体性能估计可能存在偏差,因此在统计分析计划中应考虑这种潜在的偏差。 8.4 研究规划、受试者选择和样片收集诊断器械可直接测试某一主体,得出特定受试者数据,样板可以立即收集和测试,或在某些情况下,可以在试验前收集和储存。据说,在使用事先指定的协议时,可以预期地获得样本或受试者数据,并且只获得符合议定书标准的标的的标的或受试者数据。样本来自收集的、没有事先指明的使用意图的收藏,或属于一项不同研究的事先指定的议定书的一部分,例如:生物库不被视为可预期获得,但可用于追溯研究。同样,从直接测试某一物体的器械(例如ECG、EEG、图像集)收集到的受试者数据可以储存起来,供日后选择和分析;这是另一种回顾性研究。 在一项预期计划进行的研究中,使用了事先指定的议定书。这种议定书预先指明研究设计,包括列入/排除标准、对象征聘和甄选方法、测试程序和分析方法。符合列入/排除标准的受试者在研究期间选择。妥善执行的预期规划可有助于确保受研究人口充分代表目标人口,从而使研究提供证据支持预期用途。
在某些情况下,用银行样本或以前收集的受试者数据(例如:当目标条件非常罕见,而且很难以预期的方式获得足够数量的具有目标条件的主体时),或仅使用库存样品或标本数据来评估器械的性能,只要本指南中讨论的偏见和其他关注问题的可能性能够得到充分解决,就能够予以充分解决。当将银行样本或以前收集的数据或图像添加到一项研究中时,进行试验或解释试验结果的人不应能够区分添加的试样或数据与预期获得的试样或数据。
对以前存档的样本或数据进行反向选择,可带来其他问题。 在一些追溯性研究设计中,调查人员寻找拥有可用数据、样本、图像或其他存储媒介或器械所用信息的受试者。追溯性选择的例子包括前往三级护理中心获取样本或利用以往涉及长期后续行动的研究的登记数据。一般来说,对于以预期方式选定的标本或对象,甄选过程由研究者控制。相反,追溯性受试者或样本的选择可能限于例如储存样品和临床参考标准结果的主体。一种关切是,追溯性选定的标本或受试者数据可能不代表目标人口(例如:追溯性标本或数据只能代表目标条件的极端情况)。另一个关切是,对追溯性标本进行方便抽样,可能会使诊断器械临床性能与组织储存或处理发生混淆,或对目标状态的预测。因此,使用追溯获得的样本和受试者数据而没有事先规划,引起了若干可能的问题,包括收集档案中的标本或受试者数据的目的(关于目前目标人口的代表性),标本可能降解或用于获取和储存标本数据的技术变化,以及档案标本非随机耗竭。欲知更多情况,请参看FDA关于使用剩余人类标本进行知情同意的指导。 20 申办者应与FDA协商,以确定现有标本或受试者数据是否适合于支持诊断器械的预定用途。 在设计任何类型的临床诊断性绩效研究时,获取标本或受试者数据的程序很重要。就病媒综合防治而言,受试者编制、标本收集、储存和处理程序是研究议定书中应充分说明的关键组成部分。对于IVD以外的诊断器械,测量或数据采集程序是一个关键组成部分。研究议定书应说明如何取得受试者衡量或结果,包括具体指示(例如具体的刺激程序,例如:特定电极位置、特定受试者条件和数据采集情况)。 8.5 临床诊断性绩效比较研究 临床诊断性绩效研究的目标是确定研究用器械的表现。比较研究将研究用器械诊断临床性能与既定器械或方法的诊断临床性能进行比较,只有在使用临床参考标准时才有可能。建议设计此类研究的申办者在设计阶段与FDA有关审查司协商。 当临床参考标准不存在时,研究用器械有时会与协议研究中的另一器械进行比较。高度一致可以表明,研究用器械与既定器械无关。然而,只有在既定器械已知具有可接受的性能水平时,高度协议才有意义。 20 使用无法单独识别的残剩人类样板进行体外诊断器械研究时的知情同意,2006年4月。于 ucm071265.pdf。 8.6 在诊断性能研究中,诊断器械临床研究的盲法(掩蔽)可能涉及多种评价和用户/阅读者。临床诊断性能研究可能涉及研究用器械的用户/阅读者,即获得临床参考标准结果的人,有时是比较研究中使用的固定器械的用户/阅读者。调查诊断器械的用户不应知道(因此应当设盲)临床参考标准的结果或其他诊断评估的结果,反之亦然。 8.7 与器械发生互动的人的技能与行为(总测试概念) 使用诊断器械往往要求受过不同程度的培训或技能的人开展多种活动,例如,外行人、phlebotomist、实验室技术员、病理学家、放射学家。这些活动可包括收集和准备样品、定位一个有关该受试者的器械以及解释视觉输出。当任务要求通过培训、受试者知识、阅读图像和/或波形的能力和经验获得技能时,人类性能差异并不罕见,可影响器械性能。 因此,在评价诊断器械的临床性能时,临床研究协议应说明与该器械发生相互作用的人的性能变化。有时需要进行额外研究,以检查不同人员与该器械发生互动时掌握的具体器械性能。申办者可能需要记录对研究人员的培训,并提供培训材料,以标明供FDA审查。
在临床性能比较研究中,当比较中的评估由同一受过培训的人阅读或解释时,对同一课题适用两种诊断性评估,可引入阅读顺序偏差。在这类研究中,由于无法同时读取各种产出(例如图像、幻灯片),因此无法按某些事先指定的顺序进行。当通过顺序阅读对同一受试者或样本进行两次不同的评估时,对一项评估的了解可能会影响另一项评估。对第二次评估的影响也可能只是由于有额外的评估时间而可能令人困惑。减少阅读顺序偏差的一个办法是,在评估之间有很长的一段时间(“清洗”期),以消除读者对第一次评估的记忆。 还可以采取其他缓解措施,我们建议申办者与FDA审查司协商,以获得进一步信息。
如果临床诊断性绩效研究的背景不反映医疗实践,临床性能估计就可能存在偏见。例如,目标条件的流行程度可能因特定环境而异,因此可能影响诊断器械性能的估计。读者/口译员可能认为,在疾病流行率较高的环境中,研究用器械的结果更经常地呈阳性,也因此影响到诊断器械性能的估计。 申办者应考虑这些类型的偏见如何影响对其器械性能的估计,并试图确保尽可能控制这些器械。 8.8 第6.2节,诊断临床性能研究中的常见比阿斯类型,上文各节讨论了尽量减少偏见的重要性,并介绍了可能影响临床诊断性绩效研究的某些类型的偏见。下文将进一步说明这些偏见和其他一些类型的偏见(并非详尽无遗的清单),并在可能的情况下予以承认、减轻或消除。
• 选择偏倚:在选择研究人群时系统性错误,因此不能代表预期使用人口。 偏倚谱:一种选择偏差,即诊断临床性能研究没有考虑到各人口分组测试性能的不同或差异。当预期用途人口各分组的性能不同,而且研究没有充分代表所有分组时,可能会出现偏差。
• 核实偏差:通常对研究中的所有受试者适用单一临床参考标准。当临床参考标准只适用于一组研究受试者时,则必须相应调整性能估计,否则它们有可能产生核查偏差。例如,当临床参考标准的应用频率取决于研究用器械结果时,就会产生核查偏差(例如,这是因为当研究用器械结果为负值时,临床参考标准的适用较少)。
• 疾病蔓延/倒退偏差:当(a) 研究用器械的结果和临床参考标准不同时收集同一受试者的结果,以及(b) 暂时发生自发恢复或进入更高级疾病阶段时,就出现疾病病情的倒退/后退偏差。对于确定目前健康状况的研究用器械来说研究中使用的研究用器械和临床参考标准或其他诊断器械应几乎同时适用于某一对象。
• 周期性偏差:通过诊断器械筛查的主体,由于被称为周期性偏差的偏差,可能假象从诊断性检测中受益。当已知试验结果时,从试验之时起,试验结果的存活性可能并不比已知结果的存活性好,但由于早期检测会增加存活时间,与以后的检测相比,存活时间会增加,因此,可以看起来更好一些。当临床实践领域不同时,检查间隔不同时,这可能是一个特别的问题。
• 时间选择偏差(幸存者偏差):长期有目标条件的病人更有可能被纳入临床研究,即短期有目标条件的病人。这些受试者通常有更好的预测,在目标人群中可能不是受试者。因此,对研究受试者生存时间的估计可能比目标人口的生存时间更长。 • 外推偏差:研究中人口的条件或特征不同于将进行测试的条件或特征。
• 阅读顺序偏差:在比较两个或两个以上的诊断性评估时,读者的解释会因对相互竞争的评估结果的记忆而受到影响。
• 由于缺乏独立评价而出现偏见:诊断器械的性能如果在一项用于开发或改进该器械一个或多个方面的研究中加以评价,就可能夸大。一旦诊断器械的所有方面都最后确定,器械的性能应在独立于任何用于研制器械的初步研究之外的新研究中加以评价。(a) 使用一个数据集开发的包含算法(“经过训练”)的器械的诊断临床性能,应当使用不同的“试验”来评估,独立数据,以避免偏差的可能性(“调整”)。 保持临床研究的质量 本节提供有关保持临床研究证据水平的计划和技术的资料。它既适用于临床结果研究,也适用于临床诊断性绩效研究。
临床研究得出的证据允许对医疗器械的安全和有效性进行科学上有效的评价。有助于产生这种证据的一个关键因素是选择研究设计,希望这也能够减少偏见的根源。 利用合理的科学方法认真进行研究和分析数据,应最大限度地增加研究内容。进行得不当或分析不当的研究减少了依赖所产生证据来评价该器械的安全性和有效性的能力。质量研究行为有助于保持有关器械临床研究的证据水平。
申办者负责确保对调查进行适当监测(21 CFR 812.40)。 在设计开发阶段,应制定计划和技术,以优化临床研究产生的数据和信息的可靠性和效用。这些计划和技术应涉及临床研究的各个方面,如处理临床数据、进行临床研究、规划分析战略、研究过程中可能发生的变化,以及今后可能发生的变化,下文将进一步讨论这些方面。 9.1 临床数据处理标题21 CFR 812.150(a)要求申办者编写和提交某些资料的完整和准确报告,21 CFR 812.140(a)要求准确,某些资料的完整和现有记录,如每个主体的个案历史。FDA大力鼓励研究申办者在临床研究开始时制定数据管理计划和综合培训方案,以便按照临床数据管理良好做法的原则处理临床数据。在电子环境中报告、记录和分析数据管理计划对于确定证据水平、尽量减少偏差至关重要。虽然FDA的条例不要求向FDA提交数据管理计划供其审查,FDA鼓励申办者在临床研究协议中列入数据管理计划执行摘要。要求召开由生物研究监测司工作人员参加的Pre-Sub会议,讨论处理临床数据的最佳做法,也符合申办者的利益。
应以一致的格式和结构收集研究数据,以便易于解释、理解和评价。保持一种有效的标准方法,在研究、现场和调查人员之间收集数据,可有助于确保各研究的高质量数据。此外,通过比较相关元数据,还可以便利跨研究对协议设计的解释。鼓励利用标准词汇和数据收集要求,因为这将优化数据收集,提高数据质量和可预测性。 9.2 开展FDA研究,认真审查根据ICH GCP进行的临床研究的进展报告,如果任何调查人员不以符合GCP方案的方式进行研究,有权剥夺他们进一步参加临床研究的资格。见21 CFR 812.119. FDA关于进行临床研究的条例的进一步资料,包括关于GCP要点和充分保护人的受试者的指导,23 FDA关于数据监测委员会(数据监测委员会)的指南提供了资料,协助临床研究申办者确定监测监测委员会何时可用于研究监测,并提供关于监测委员会应如何运作的资讯。 根据这些建议,规划和管理临床研究将提高研究数据的质量,并增加调查足以支持批准器械的可能性:• 应谨慎保留随机化的规则和程序。如果采用适应性随机化,则用于确定概率分配的算法和数据应予保留。
22 CDSC(Q)和HL7(++1Q)标准组掌握关于数据标准的更多信息。
24 临床试验申办者指南:建立和运行临床试验数据监测委员会,• 应严格保持盲法研究,并评估盲法的品格。我们建议申办者保存一份被察觉的盲法破盲事件的日志。 • 应严格遵守研究议定书,尽量减少所有类型的议定书偏离,包括被视为次要的偏离。议定书应界定被视为轻微或重大偏离的类别,所有偏离议定书的情况应详细报告。无法接受的重大协议偏离率可能无法概括研究结果。 · 研究课题应按照研究议定书始终如一和完全遵循。在研究的设计和实施阶段应作出巨大努力,以减少因损失或后续损失而导致的缺失数据的出现和影响。议定书可确定对错过的访问或中断接触采取后续行动的程序,对拒绝进一步治疗或成效评估的课题继续采取安全后续行动。虽然统计技术可用于处理数据损失跟踪和缺失问题,这些技术往往采用主要假设,但对于某一项研究来说,这些假设不能得到充分验证。因此,解决因亏损而丢失数据问题的最佳办法是计划尽量减少在规划和管理临床研究期间出现的数据。然而,研究议定书除了敏感度分析外,还应预先确定处理缺失数据的适当统计数据分析方法。 • 应进行警惕性数据监测,以确保可靠、准确的数据,并尽量减少缺失的数据。应当根据培训和经验挑选临床研究协理人员或研究监测员,以监测临床研究并确保质量和可靠性,研究的完整性,包括人类研究课题的权利、安全和福祉。研究监测员不应参与实际进行研究(例如受试者评估或记录研究数据)。应实施临床质量保证方案,确保研究按设计和计划进行。 • 坚持坚持和(或)承诺提供最佳临床护理(如医药战略,应当保持使用该器械或控制、连贯一致的后续程序和战略方面受过适当培训并具有适当专门知识的操作员的使用。 • 除非统计分析计划有明确的预先计划,否则应谨慎保护研究数据,防止早期发现造成的偏差。这也适用于公开标签研究。 • 应制定措施,避免过早停止研究,除非研究议定书预先确定了计划中的临时分析或停止规则,或终止决定是基于安全考虑。当然,研究可以提前中断,但FDA不准备提交,但因缺乏资金而过早停止的研究将无法进行初步分析。但是,申办者将继续有义务对停止的这类研究进行与安全有关的监测。 • 申办者必须挑选具备培训和经验的合格调查人员,以调查21 CFR 812.43(a)器械。所有研究现场人员(临床医生、研究协调员等)都应得到适当培训,调查人员的培训应适当记录在案。 临床研究设计和协议应包括处理、优化和减轻上述所有考虑的充分程序。如果计划遵守任何临床研究标准(例如ISO 14155:2011),应在研究协议中注明这些标准。 研究者和研究监测员如果使用,应接受关于适当执行这一标准的培训。 关于议定书偏离问题,FDA发现,一些参与的临床研究者没有遵守经核准的协议,因为他们不同意研究设计的某些方面。FDA鼓励研究申办者在拟订研究议定书的整个过程中,让未来的临床研究者参与讨论,以便在最后议定书制定之前解决议定书可能存在的问题和可能的偏离。 这些讨论可能会改进研究设计,否则可能会导致议定书偏离,这对研究分析和数据的可解读性来说会有问题。申办者必须从每个参与调查的研究者处获得一份已签署的协议,其中包括研究者承诺按照协议进行调查,21 CFR 812.43(c)(4)(i)。 9.3 研究分析 性能不佳、不适当、因此,研究协议应当有详细的、可靠的、预先确定的统计分析计划,其中包括尽可能评估在设计研究时提出的主要假设(例如,跨部研究设计、生存分析中的危害相称性或跨临床地点或地理区域的集中分析中的遗留影响评估)。在研究完成时分析数据时,应遵守这一预先界定的SAP,以支持研究所产生证据的有用性。 一般而言,应避免未经规划的飓风后分析和偏离议定书规定的分析数量。热后分析的例子包括:在没有适当理由的情况下使用不同的统计分析,改变主要终点,或使用分组进行分析,但事先没有具体规定。这些热后分析可扩大实验性I型误差率,并危及本来设计良好和进行良好的研究的科学有效性。议定书应预先具体说明敏感性分析,以表明推论对任何已知的偏见来源都是有力的。同样重要的是,要批判性地分析缺失数据对研究结论的影响。 在某些情况下,对剂量后的分析可以补充预先规定的分析,只要清楚描述和解释这些分析,并带有与这种分析有关的适当程度的怀疑态度。 9.4 预测对关键性研究的改变临时分析的结果或发生不利安全事件后,可能需要在关键临床研究过程中改变器械设计,以提高器械安全和(或)有效性。例如,对器械设计的修改可能足够大,要求将使用不同版本器械处理的研究受试者视为单独的阶段,并单独分析,应同FDA讨论关于考虑不同干预小组的建议。为了降低器械开发后期 器械设计改变的发生率申办者应利用一个强有力的探索阶段,然后对资源密集程度更高的关键性研究进行投资。 相比之下,可能计划改变研究设计中流,以便汇集研究对象人口。某些调整可以事先规划,并纳入研究设计中,具体来说,对研究设计进行间隔修改(例如,抽样规模的变化,可以通过一种贝叶斯方法25 或采用各种适应性临时分析方法,预期地纳入一项议定书,以保持研究的统计完整性。可以事先计划一项适应性设计,根据研究的结果对研究作出具体修改。这种设计应针对由谁来决定一旦获得临时结果后是否将实施修改(例如,DMC是独立的统计师)。如果申办者考虑 贝叶斯或适应性试验设计应尽早征求FDA的意见。未经事先规划的适应可能严重削弱关键性研究的科学有效性。 在适当情况下,FDA还可以分阶段或有条件地批准计划学科组分组,同时在入学的同时回答某些未决问题。一旦向FDA提交载有必要补充资料的IDE补编,允许申办者扩大招生范围,并允许其继续工作。在这种情况下,研究设计可能需要为研究临时安全数据提供方便,然后才能允许扩大招生人数,同时尽可能减少研究的中断。 10 《调查计划》或《调查议定书》 调查计划或研究议定书是一份书面文件,提供详细的设计计划,临床研究的进行和分析(见21 CFR 812.25和21 CFR 860.7(f)(1)),议定书应包括以下内容:• 界定要评价的对象人口(包括列入/排除标准);
25 工业和FDA工作人员指南:医疗器械临床试验中使用贝叶斯统计指南(2月5日)2010年a =%0 =% • 确定该器械的拟议用途;• 说明将适用于研究受试者的程序(处理和测试);• 分析方法摘要和对研究所得数据的评价,包括所使用的任何适当的统计方法。 还建议议定书包括治疗和审美器械:关于主要终点统计分析的充分统计细节,为样本规模计算提供理由。议定书应包括一份完整的《统计分析计划》,其中应明确说明分析数据的确切战略。完整的《统计分析计划》可列入议定书或作为单独文件附后,但应参考相关议定书。无论如何,在获得任何结果数据之前,应最后确定完整的《统计分析计划》,以保持研究的科学完整性。
关于就研究议定书作出决定的理由的文件,特别是关于选定的临床研究设计和临床终点,将有助于FDA审查临床研究,提供解释,支持拟议的研究设计和终点。为何没有选择其他最终点或偏差可能性较小的替代研究设计,或许有助于对研究进行审查。
FDA欢迎有机会在通过提交前程序制定关键性研究设计过程中提供非正式咨询意见和反馈。在研究设计阶段寻求研究者的投入也是可取的。临床数据管理人员在根据以往进行类似临床研究的经验为研究设计和案例报告格式设计提供投入方面发挥着关键作用。 在本术语汇编中,术语的定义是根据本指南中使用的具体解释。
一项研究,利用以前确定有效的干预措施。在器械调查中,主动控制可以是经批准或许可的用于该指示的器械(毒品或生物产品)或手术程序。 美学器械意在通过身体结构的物理改变,使物体的视觉外观发生预期的变化。 诊断性临床绩效研究,其中将诊断器械结果与非临床参考标准的结果进行比较。 使用一种器械与使用这种器械可能造成的任何伤害或疾病相比,对健康可能带来的好处。 偏见导致从事实中引入系统性错误。 在临床调查中,偏见可能导致对研究所显示的内容得出错误的结论。 盲法(Mask) 对个人或一群人提出的条件,使他们不知道对主体或标本的干预(或测试)指定。在眼科器械研究中,用“盲”一词来描述这一状况是不适当的。 《临床调查》,见《临床研究》。 一项研究,在这项研究中,将课题分配给一项干预措施,然后利用有效的评估工具,评估临床结果参数或其经验证的代孕,以便确定干预措施的安全和有效性,按计划每隔一段时间进行研究。 临床参考标准(CRS) 确定对象目标状况真实状况的最佳可得方法;它可以是一种单一的方法,也可以是方法和技术的组合,包括临床跟踪,但不应该考虑研究用器械输出。 进行系统研究,评估治疗性、精神、使用人体物体或样本的审美或诊断器械(另见临床调查)。 比较程序或其他医疗产品,用来评估研究用器械的性能水平,比较者往往是另一种医疗器械。 几个终点的预定组合。 利益条件 见目标条件。 依据与研究用器械同期收集的数据进行控制。 用于与研究用器械相比的监管器械、药物、生物产品、医疗程序或“不干预”。 在临床结果研究中,接受控制的对象或标本组。 临床研究,该研究对照一个控制小组的结果,对研究用器械的性能进行评估,a 比较器器械或临床参考标准。 交叉设计(交叉研究) 一项研究,在这项研究中,各学科获得一系列不同的干预(或诊断测试)。在最简单的交叉设计研究中,每个参与者在第一个时期收到研究用器械或控制,必要时,两个时期由适当长的“清洗”期分开,以减轻先前干预的影响。通常对每个对象的研究用器械或控制顺序随机排列。 数据监测委员会(DMC) 一组具有相关专门知识的个人,定期审查从一个或多个正在进行的临床研究中积累的数据。如果存在安全问题或研究目标已经实现,管理监测中心可建议停止一项研究。有时也称为数据安全和监测委员会。 诊断性临床性能研究 诊断性能研究 诊断性能的特征是测量一个对象的器械结果与临床参考标准确定的该对象的临床状况之间有多么密切的联系。 诊断器械A器械,提供结果,打算单独使用或在其他信息范围内使用,以帮助评估对象的目标状况。 医学器械临床发展阶段,包括初步开发、评估、人类先入为主和其他可行性研究。 初步临床研究,例如,研究一项关键性研究是否切合实际,或改进关键性研究的研究程序。可行性研究有时也称为试点研究。 良好临床实践(GCP) 设计、行为、性能、监测、审计、记录、分析、并报告临床研究,确保数据和报告的结果可信和准确,以及权利、安全、福祉、完整性和完整性。研究受试者的保密性受到保护。 临床良好数据管理做法或GCDMP 临床数据管理现行行业标准,包括最佳商业做法和可接受的监管标准。 历史控制组 控制组 关键性研究前观察到的一组对象从该控制组收集的数据用于比较研究用器械的性能。 将研究对象分配给调查或控制小组的干预性指定机制方法。
- 正在研究未经批准的新器械或目前上市的器械,以便在临床调查或涉及一个或多个主体的研究中未经批准使用,以确定该器械的安全性或有效性。(2) 一种器械,包括过渡性器械,即受试者,即过渡性器械是指受《FD&C法》第520(l)节约束的器械,即:a 1976年5月28日之前,FDA认为是一种新药或抗生素药物(见21 CFR 812.3(g)和(h))。 用于收集、准备和检查人体样本的诊断器械。 使用医疗器械或外科植入手术的学习率变化的图形表示在器械的植入过程中。可以用实现预期结果所花费的时间或确保成功结果之前的程序数量来衡量。 对任何特定干预或诊断测试的效益和损害估计的有效性的集体信任程度。 仪器、仪器、器械、安装、机器、构思、植入、试管试剂或其他类似或相关物品,包括任何部件、或从属物,即(1)在国家官方配方或美国药典或任何补充药中得到承认的,(2) 用于诊断人体或其他动物的疾病或其他状况,或用于治疗、减轻、治疗或预防疾病,(3) 意图影响人的身体或其他动物的结构或任何功能,且未通过人体或其他动物体内或身体上的化学作用实现其主要目的,且不依赖于为实现其首要目的而代谢。(见FD&C法第201(h)节。 ) 对分别但相似(即可比)研究中的数据进行统计综合,对集合结果进行定量总结。 非紧急情况研究旨在证明研究用器械的安全或有效性不比参照标准比特定差幅更差。 非目标研究:无揭盲的研究;也称为开放标签研究(另见开放标签研究)。 “无干预”控制A 控制,对这一受试者不使用任何干预(包括安慰剂)。在一项治疗研究中,这也可以称为“不治疗”控制。 由临床研究和(或)登记的历史数据得出的数值目标值,可供FDA用于比较安全或有效性终点。 观察研究对干预对主体可能产生的影响作出推断,但研究者没有将主体分配给干预小组。 临床研究,参与者、保健专业人员、以及其他人知道正在研究哪些干预或诊断测试(另见非基础研究)。 在同一时间对同一对象或标本标本应用两次或两次以上干预或诊断测试。如果干预或试验相互干扰,这种设计可能不合适。 平行组别设计 A(未受损害的)设计,其中每个研究课题或受试者标本只分配到一个正在研究的若干干预或诊断测试。 FDA认为足以用来比较关键性研究结果和安全终点、有效性终点或,诊断性临床性能研究,诊断性能衡量。 见可行性研究。 医疗器械的临床临床发展阶段,收集证据以支持评价医疗器械的安全和有效性。该阶段包括一项或多项关键性研究。 重点研究 最终研究 收集证据 支持对医疗器械的安全和有效性评估 用于预定用途 安慰物(Sham) 一种被认为无效的器械。在临床研究中,实验性干预往往与安慰剂相比较,以评估干预的有效性(见安慰剂控制研究)。 比较调查,将使用特定研究用器械的结果与在类似条件下使用无效器械的结果进行比较。 使用无效器械后发生的身体或心理变化,不是该器械的任何特殊特性造成的。改变可能有益,反映了参与人的期望,也往往反映了使用该器械的人的期望。 临床研究所依据的研究计划(研究议定书)。例如,协议描述了哪些类型的人可以参加研究,测试、程序、药物和剂量的时间表,以及研究的长度。 将参与者分配到各小组的过程,使每个参与者都有被分配到某一小组的已知机会,而且通常有同等的机会。 一项研究,其中参与者被随机(即偶然地)分配到临床研究的两个或两个以上干预(或诊断测试)中的一个。 选择偏倚 偏倚是因为被选为研究对象的人与被选为预期使用对象的人之间存在系统性差别。平行小组研究,如果选择调查和控制组,结果可能会有选择偏差,从而在影响研究结果的方式上彼此不同。 用于检查、研究或分析一个或多个数量或特性的体液或组织离散部分。 中度或环境,其中可能包含有关分析(例如脑脊髓液、血清、血液、其他组织或病毒传播媒介)。体液或组织为一个或多个数量或特性而接受检查、研究或分析的离散部分。 将人口划分为相互排斥和详尽无遗的亚人口(所谓阶层),据认为这些亚人口更为单一,所调查的特征比总人口要多。 分层(分组) 研究设计,其中目标人群分为受试者子集(或分层),受试者与每个子集(或分层)分开选择。 用于判断调查有效性的主要或次要结果。 高级研究旨在证明研究用器械的安全或有效性高于参照标准的安全或有效性。 目标条件 器械使用的条件 。在诊断器械、过去、现在或将来的健康状况、疾病阶段或任何其他可识别的病症的情况下;或应促使临床行动,如开始、修改或终止治疗的健康状况。 见《研究用器械》。 用于治疗特定状况或疾病的治疗器械。
脚注
[^2]: 见FDA《HDE持有人指南》、机构审查委员会、临床研究者和FDA工作人员 -- -- 人道主义器械豁免条例:问题和答案,详情请见[参见原文脚注]
[^4]: 见《工业及食品和药物管理工作人员指南》;在医疗器械上市前批准和新分类中确定获益-风险时考虑的因素,开到 pdf.
[^5]: 见《工业及食品和药物管理工作人员指南》;在医疗器械上市前批准和新分类中确定获益-风险时考虑的因素,开到 pdf.风险以及其他因素旨在确保对安全和有效性有合理的保证。FDA在考虑可能受益范围时考虑的因素包括:• 补充申请类型、补充申请数额、患者获得一个或多个补充申请的概率,以及效果持续时间。
[^6]: 见2012年《食品和药品管理安全和革新法》(FDAISIA,第112-144号公法)第602节。设计关键临床研究时应考虑的每种类型的器械的独特性。 本指南并不涵盖每种环境下的每一种器械。4.1 国家
[^8]: 见医疗器械使用安全:将人因工程工程纳入风险管理(2000年7月18日), _9 这降低了关键性研究因意外结果而需要改变的可能性。这是一个重要考虑因素,因为改变正在进行的关键性研究可以增加费用、时间和耐心资源。一般来说,为了作出科学上有效的证实性推断,可行性研究数据不应与关键的研究数据相结合,而无须在探索阶段进行预先规划。