冠状动脉和颈动脉栓子保护器械 - 上市前通知[510(k)]提交：行业与FDA工作人员指南

Coronary and Carotid Embolic Protection Devices - Premarket Notification [510(k)] Submissions : Guidance for Industry and FDA Staff

发布日期：2008-02-15

状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket、510(k) 案卷号：FDA-2020-D-0957

官方来源

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/coronary-and-carotid-embolic-protection-devices-premarket-notification-510k-submissions PDF：https://www.fda.gov/media/71061/download

INFO

本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。

---

官方文件全文

FDA的指南文件,包括本指南,没有规定法律上可执行的责任。相反,FDA目前对某一专题的想法,只应视为建议,除非引述具体的规章或法规要求。在FDA的指导意见中使用这个词意味着建议或建议某种东西,但并不要求。

1 本文件中的“你”和“你”一词是指行业成员,也称为申办者或申请者,“我们”、“我们”和“我们”是指FDA。 最不繁重规定

本指南文件中查明的问题代表了我们认为在上市贵机构之前应当解决的问题。在制订指南时,我们仔细考虑了FDA决策的有关法定标准。我们还考虑了你在努力遵循指导意见和处理我们确定的问题时可能承受的负担。我们认为,我们考虑了解决指南文件中所提问题的最不繁重的方法。但是,如果您认为有较轻的解决问题的烦琐方式,您应该遵循“A”中概述的程序。 解决最不繁重规定问题的建议方法”文件,可在我们中心网页上查阅,网址是:

2. 背景 制造商如果打算上市这种通用器械,应符合《联邦食品、药品和化妆法》(《食品、药品和化妆法》)的一般控制,包括21 CFR 807 E分节所述的上市前通知要求,并在上市该器械之前从FDA获得相当量的确定。(另见21 CFR 807.81和807.87。 )本指南文件确定了冠状和冠状动脉栓塞保护器械的分类条例和产品编码(参见第4节):此外,本指南文件其他章节向制造商提供补充资料,说明在提交上市前通知时(510(k)s)处理与这些器械有关的风险的情况。 本文件补充FDA关于提交上市前通知的具体内容要求的其他文件。请注意 21 CFR 807.87 和“如何准备510(k)份关于FDA器械咨询的提交书” 在“新的510(k)范式――表明上市前通知中实质性等同的替代方法”之下;最后指导,”a 制造商可提交传统510(k),或可选择提交缩写510(k)或特殊510(k)。FDA认为,简称为510(k)的510(k)是证明新器械实质性等同的最不繁重的方法,特别是当FDA已针对这一器械发布指南文件后。制造商在考虑修改其自身已清除的器械时,可提交一份特别510(k),从而减轻监管负担。
3. 缩略语510(k)的内容和格式 提交材料 简称为510(k)的提交材料必须包括21 CFR 807.87中指明的必要要素,包括拟对器械贴上足以描述器械、其预定用途及其使用方向的标签。FDA在简略的510(k)节中,可以认为简要报告的内容是21 CFR 807.87(f)或(g)意义内的适当佐证数据;因此,我们建议你列入一份摘要报告。报告应说明在器械开发和测试期间你可能如何使用本指南文件,并应简要说明所使用的方法或测试以及测试数据摘要或关于用于处理本文件所查明风险的接受标准的说明,以及器械特有的任何其他风险。本节建议提供资料,以满足第807.87节的某些要求,以及我们建议列入510(k)节缩略语的其他一些项目。

封面页应突出标明提交材料为缩写510(k)并引用本指南文件的标题。

拟议的标签应足以说明器械、其预定用途及其使用方向。本指南文件涵盖的冠状和颈动脉栓塞防护器械标签应包含的具体信息标签。

我们建议摘要报告载列以下内容:

我们建议你描述性能规格,并酌情详细介绍,器械上贴有标签的图纸。 请参见第5节。我们建议您在本指南文件所涉类型的冠状和颈动脉栓塞保护器械的器械说明中包括的具体信息的器械说明。您还应提交“使用说明”附文。

我们建议你简要描述器械的设计要求。

我们建议你确定用于评估风险简介的风险分析方法,从总体上说,以及具体器械的设计及分析结果。 参见第6节:健康风险和减轻健康风险措施的风险,以及因使用药管局查明的冠状和冠状动脉栓塞保护器械通常对健康造成的风险。

讨论器械特性

2 建议的格式请参看FDA指南《器械标签指南》(https://www.fda.gov/medical-devices/device-advice-comprehensive-regulatory-assistance/guidance-documents-medical-devices-and-radiation-emitting-products) 我们建议你们讨论处理本指南文件中查明的风险的器械特性,以及风险分析中确定的任何其他风险。

我们建议你列入一个简短的说明,说明你为解决本指南文件第7-10节中确定的每个性能方面问题而使用或打算使用的测试方法。如果您采用建议采用的测试方法,您可以引用该方法,而不是描述该方法。如果修改建议的测试方法,可引用该方法,但应提供充分的信息解释修改的性质和理由。每次测试,您可以(1) 简洁扼要地提交试验数据,如表格,(2) 描述将适用于测试结果的验收标准。 3 (另见21 CFR 820.30,C分节-质量管理体系法规的设计控制。 )

依赖标准 如果选择在器械设计或测试的任何部分依赖一种公认的标准,可以包括下列任一方面:• 说明在产品上市之前将进行测试并达到规定的接受标准;或

因为符合要求的申报是基于测试的结果我们认为,在完成标准规定的测试之前,你无法适当提交符合标准声明。详情请参见该法第514(c)(1)(B)节和FDA指南,《在相当实质裁定中使用标准》;《工业和FDA最后指南》

如果不清楚您如何应对FDA查明的风险或通过风险分析查明的其他风险,我们可能要求得到有关器械性能特点方面的补充资料。如果我们需要补充资料来评估你的接受标准是否充分,我们也可要求提供补充资料。(在21 CFR 807.87(l)下,我们可要求提供确定实质性等同性所需的任何补充资料。 )

3 如果FDA根据接受标准作出实质性的等值确定,主体器械在被引入国家间商务之前,应经过测试并显示符合这些接受标准。如果完成的器械不符合验收标准,因此与清除的510(k)所述器械不同,FDA建议,提交者采用评估合法上市器械修改情况所用的同样标准(21 CFR 807.81(a)((3))),以确定经销成品是否需要清关新的510(k)件。

作为提交缩写510(k)的替代办法,您可提交传统510(k),提供21 CFR 807.87所要求的本指南所述的所有信息和数据。传统的510(k)应包含所有方法、数据、接受标准和结论。制造商在考虑修改其自身已清除器械时应考虑提交510(k)s号特别提案。

以下是关于如何将本指南文件应用于冠状和冠状动脉栓塞防护器械510(k)个的具体讨论。

4. 范围 范围 本指南文件涉及冠状和冠状冠状动脉栓塞保护器械。在进行其他干预之前,对损伤(容器的狭小部分)安装了近速或断层的栓塞保护器械,例如气球血管成形术或气球成形术。栓塞保护器械的用意是防止干预产生的碎片在冠状或颈动脉环流下游移动,从而可能妨碍部分或完全在较小的船只中流动,导致心肌梗塞或神经损伤。 这些器械被归类为直肠导管(21 CFR 870.1250)。 本指南的范围包括用于处理下列物质的栓塞保护器械以及其他干预器械(如支架或血管成形气球):• 患有稳定的缺血性冠心动脉病的病人的病性静脉移植;• 可能导致中风或其他神经不良事件的致病颈动脉。

本文件的范围限于下文表1所示的器械。

表1:本《指导分类条例》(21 CFR)所列《产品分类法》第870.1250 II号《国家渔业协定》,冠状静脉切除器械 暂时的 静脉切除用于放置在冠状静脉静脉绕行移植中的临时器械,目的是提供代谢保护。 870.1250 II NTE,导管,颈动脉,临时,用于放置在本地颈动脉的临时器械,以便捕捉,提供代谢保护。

本指南还列举了一些自愿标准,其中许多标准得到FDA的承认。 你可以从CDRH网站([参见原文链接])上查阅FDA承认的标准清单。另见《共识标准的指导、承认和使用》,#[参见原文脚注]_ 本文件不处理除颈动脉外用于边缘指示物的胸叶切除器械或栓塞保护器械。请联系心血管器械司外的外科血管器械处,了解颈动脉外外外外指外处使用的栓塞保护器械。 5. 器械描述 我们建议你按照第4节描述的条例和产品编码来识别你的器械。范围,您描述器械特性和性能规格,您包括器械的详细、贴有标签的图纸。我们建议你描述器械的操作方法还应提供器械与参照器械之间的比较,即您声称与该器械相当的、涵盖器械设计等相关器械属性的参照器械,尺寸、材料、使用标志和操作原则。

6. 健康风险 在下表中,FDA查明了本文件所述冠状和冠状动脉栓塞防护器械的使用一般对健康构成的风险。为减轻这些已查明的风险而建议的措施见本指南文件,如下表所示。我们建议,在提交510(k)之前,你还应进行风险分析,以查明器械中存在的任何其他特定风险,并列入分析结果。 如果选择采用另一种办法处理本文件中指明的特定风险,或已查明除本文件所列风险以外的其他风险,然后,您应提供充分的细节,以支持您用来应对这一风险的方法。

FDA鼓励枪管保护器械制造商在你们产品开发初期与FDA合作,特别是如果你的器械包含新技术 或者你计划进行非传统临床研究干预心脏病器械处和外球血管器械处可以通过前诊断过程讨论非临床试验规程和鼻腔保护器械临床试验设计。

表2: 冠状和冠状皮薄膜保护器械对健康造成的风险

备忘录D99-1,0 7. 第7节. 生物相容性器械失灵 第8节. 台架测试第9节. 创新动物评估第10节. 临床信息血管损坏 第9节. 动物评估第10节. 临床信息感染 第11节. 灭菌和货架寿命

7. 生物相容性 FDA建议你们进行经FDA修改的国际标准ISO-10993的使用,即医疗器械生物评价第1部分所述的生物相容性测试:与循环血液接触的外部器械在有限时间内(不到24小时)评价和测试([参见原文链接]我们建议您选择适合您与器械接触的时间和水平的生物相容性测试。如果同一材料和相同材料处理用在与病人接触的相同类型和时间的参照器械中,您可以指定参照器械,代替提供生物相容性测试。

对于利用抽取样品进行的生物相容性测试,我们建议:

• 确定ISO 10993-12(医疗器械的生物评价:生物评价)中概述的适当数量的试验材料:样本制作和参考材料)或同等方法,利用表面积来提取体积比率(只有在无法计算表面积时,才应使用质量与体积比率);

• 使用极地和非极地提取物;

• 说明抽取车辆的状况(例如颜色、任何微粒的存在);

· 解释解冻后车辆的任何变化(与解冻前相比);以及

• 酌情说明储存条件的细节。

如果不立即使用抽取样品,我们建议你采用ISO 10993-12或同等方法所述的储存条件。我们还建议你解释储存如何不影响你的测试结果。

FDA建议,你的生物相容性测试方案纳入下文讨论的内容。

我们建议车辆包括哺乳动物细胞培养媒介和5%的血清,因为这些材料将允许从试验样品中提取极地和非极地成分。

我们建议,要么由你同时进行控制,要么由试验实验室在测试样品后三个月内进行控制。我们还建议你提供正控测试的规程和结果,以确认你对正控测试和试样使用了同样的方法,并证明这些方法仍然能够检测到积极的敏化反应。

您可以进行当地淋巴结测量(LLNA)测试,作为食鼠最大化测试的替代方法,以评估敏感度。

对于血液接触器械(不论接触持续时间长短),我们建议考虑血液解析、免疫学(复合活化),和血清血清脱脂。

免疫测试应适当处理各种辅助激活路径。我们建议你们使用标准测试方法 评估体外C3a和SC5b-9碎片的激活例如ASTM F2065-00e1(用固体材料在血清中进行替代途径补充活化试验标准做法)和ASTM F1984-99(2003年);《用固体材料在血清中全面补充活化试验标准》,或同等方法。 或者,你也可以提供理由,说明为何省略这一测试,如果在配制和处理该器械中使用的所有材料都具有以前在接触期类似的血液接触器械中使用过的历史。

此外,您还可以在临床前动物试验期间评估活性血清,而不是在体外血源性试验中单独使用警犬。

我们建议你用一种标准方法 评估在与病人接触期间 对化学浸出物的热源反应例如,如USP 30+0+151 > Rabbit Pyrogen试验所述。我们还建议你们使用传统的生物相容性提取方法,例如50°C72小时、70°C24小时,评估物质中介高温性。2小时或120°C)。

我们建议你考虑使用标准方法对革兰阴性细菌内毒素进行热原反应检测,例如USP <85>细菌内毒素(LAL)试验或同等方法中概述的试验。我们建议你的规格包括内毒素的测试程序和接受标准。所有血液接触心血管器械和复合产品应无热原。 高温性测试用于帮助确定限度,保护病人免受动动反应风险。

8. 性能特点/基准测试 我们建议,根据器械说明和说明中说明的使用指示,由台架测试证明器械的耐久性和适当的性能/处理特征。我们建议你提供完整的测试报告,包括测试结果、测试方法、预定接受标准、研究分析、研究分析、测试结果的介绍。并讨论了从这些研究中得出的结果和结论。您应描述每次导管闭塞的验收标准在临床的相关性,并解释测试结果为何显示您的器械具有可接受的临床性能。试验条件应模拟您的器械在临床使用期间可能遇到的最坏情况。

我们认识到,在设计栓塞保护系统方面存在着差异。在设计栓塞保护系统测试计划时,您应研究器械的具体风险和性能特征。我们建议你评估你的台架测试方案中所述的器械属性/性能特征。如果认为器械不需要推荐测试,您应该为您不进行的每一推荐测试提供科学依据。您还应进行风险分析确定为充分减轻与器械有关的风险所必要的任何其他测试,即使此文档没有标明这些测试。 如果您修改器械的设计, 我们建议您根据修改后的器械设计进行新的风险分析 。

1. 捕获效率和回收能力 所捕捉到的栓塞碎片数量和从病人身上清除碎片的效率决定了下游有多少栓塞材料迁移到最终器官。

我们建议你们从数量上评估器械在模拟临床使用期间是否有能力含有栓塞碎片。您的评估应该将您的器械所捕获的碎片数量与可供捕获的碎片数量(通常是输入测试系统中的栓塞材料总量)进行比较。您应具体说明模拟的内栓材料的成分和大小分布,并解释其临床相关性。如果模拟的内膛材料包括不同大小的颗粒,则您应根据粒子大小或大小范围对捕获效率结果进行分层。

我们还建议你量化有多少被捕获的栓塞碎片是在回收和取出过滤器时释放出来的。要模拟最坏的临床条件,过滤器在进行这项评估时应完全装满栓塞材料。

2. 兼容性 如果目标损伤严重栓塞保护器械应能够被紧随地跟踪通过紧张区域,并顺利回收,而不会与部署的支架缠绕或损坏。

建议: 用于对目标损伤进行分解的内膛防护器械,我们建议你证明 栓塞保护器械 可以通过部署的支架 或一系列支架 来跟踪 并检索如果您根据风险分析 期望您的器械在配置中被使用, 则应该使用重叠的分节 。如果您的器械基于过滤器, 您应该使用一个完整的过滤器元素来进行此项测试, 以模拟最坏的临床条件 。您应在检查任何损害证据(如涂层脱色和断裂)后,检查内栓保护器械和支架。

如果您的器械被指示用于 干预先前的船体时您还应当证明您的器械可以通过先前部署的支架或一系列支架,在不发生并发症的情况下,被分解跟踪。如果血栓保护器械被标明用于静脉移植的静脉移植干预,在本次评估中应使用含毒剂的支架。

3. 模拟使用 操作员应能毫无困难地准备和使用栓塞保护器械。模拟使用评估的台式模型可以使数据能够重新复制,并比较使用不同器械取得的结果。

FDA建议你们评估 准备、交付、交付、并在尽可能密切模拟临床环境的条件下,在不给器械造成困难或损坏的情况下,取出栓塞保护器械。您的评价应包括对关键属性的性能评估,这些属性代表使用你的栓塞保护器械所涉及的容易或困难。关键属性的例子包括:容易准备使用栓塞防护器械;• 内膛保护器械与适当的辅助器械,如导线、支架运载系统和气球导管的兼容性;• 推进/抽取栓塞保护器械的能力;部署和瓦解任何保护要素,例如过滤器或气球的能力;• 在程序完成后能够完全撤回栓塞保护器械;以及能够以含氟镜像方式直观地显示栓塞保护器械。

对这些关键属性的评价应包括评分制度或其他定量方法,并应有多个用户参与。你使用的任何测试固定器械 都应该模仿目标解剖您应该提供测试固定质的示意图,并解释固定质如何模拟最坏的病人解剖。 如果确定需要通过模拟使用测试而采取涉及器械准备或使用的任何特殊步骤,您应该将这些步骤纳入器械标签或培训方案(如果有的话)。

4. 部署/撤退部队 操作员通常对导管施压,以便部署或取回栓塞保护器械。过度部署或回收部队可能会使器械难以操作,并可能导致血管不良事件。

我们建议你量化在模拟临床使用期间完全部署或取回你的栓塞保护器械所需的最大能量。你使用的任何测试固定器械 都应该模仿目标解剖您应该提供测试固定质的示意图,并解释固定质如何模拟最坏的病人解剖。

5. 过滤能力 以过滤器为基础的栓塞保护系统能够捕捉到的栓塞碎片数量受过滤器单元大小的限制。一个完整的过滤篮子再也不能捕捉到栓塞碎片,并可能防止船上的异血化血液流动,可能导致下游器官缺血或栓塞捕获效率较低。

我们建议你量化 你器械所要捕获的 最大数量 的栓塞材料我们还建议您使用测试实验数据 实验测量这个参数。

6. 完全装入的过滤器移除时对过滤器破裂的阻力 以过滤器为基础的栓塞保护器械的检索有过滤器破裂和随后释放所捕获的栓塞材料的危险。腹部保护系统应能在不损坏过滤器元件和不过分释放栓塞碎片的情况下取回。

我们建议你证明,在模拟临床条件下,完全完整的过滤篮子可以在不发生过滤破裂、导管损坏的情况下回收,这种评估可与上文2.所述评估结合进行。

7. 流动特点 部署的栓塞保护器械可能对血液流动产生不利影响。对于过滤器械而言,过滤器放置造成的血液流动扰动可能会对栓塞捕获产生不利影响,或损害周围的内啡。对于旨在包围处理船的气球器械,如缺乏完整的容器隔绝,则可能造成不完全的栓塞捕获。

我们建议,在激活/部署你的栓塞保护系统后,你应给模拟容器中的液体流动定性。您应该解释为什么观察到的流量特征在临床上可以接受。 如果您期望流量特征会因血管几何而不同,例如,在直线与弯曲的血管段之间,你应进行涵盖预期血管几何范围的额外评估。

8. 辐射外向力 重要的是要确定自我扩大的栓塞防护器械的辐射外向力量的特点。过量的辐射力可能会伤害周围的组织,而过低的辐射力可能导致将器械完全移入容器壁。

我们建议你测量栓塞防护器械对由于器械扩充而使容器壁施加的射线力。如果标明某一器械的尺寸或型号用于一系列血管尺寸,则你的评估应涵盖可能的容器尺寸范围,或应包括不评估整个所示面积范围的理由。

9. 提示软灵活性 导管器械的分形端如果在施压时没有足够扣紧,可导致容器解剖或穿孔。

我们建议,你应量化为转移你的栓塞保护器械和任何捆绑的辅助器械(如导线)的顶部,对血管结构造成创伤所需的最低限度的武力。您应该为您选择的关键测试参数提供一个理由,例如,施用武力的地点和在测量武力时倾斜的倾斜程度。我们建议本次评估所使用的器械配置包含任何可能影响小费强度的附属器械。

10. 耐体力量 应当能够不受任何关节或债券的故障而自动操纵保护器械,从而导致器械失效和器械破灭。 我们建议你评估所有关键债券和关节 在你的栓塞保护器械中的抗拉强度 每一个债券和关节都要单独测试除非您提供了科学理由说明为何可以测试多个债券或联结而不影响结果的有效性。

11. 托端力量 高规格的Empolic保护器械应能在不出现导管井的完整或任何保险保证物失灵的情况下,被环绕地操纵,可能导致器械故障和器械消化。

我们建议你评估导管轴的火力 以及你内栓保护器械中的所有关键键导管轴和所有债券应分别进行测试,除非您提供了科学理由说明为何可以测试多个器械元件而不影响结果的有效性。

12. Toque 反应 对导管器械的接近端应用硬度可能会导致向阴极端的不均匀或不完整的能量传输。色器反应不足的潜在不利影响包括没有将色器传送到器械的分解端,或由于可能造成血管外伤的托盘的积聚而发生严重 " 推动 " 或突然和不受控制地变换。

建议我们建议你证明,应用近氧化物将适当的硬化物传送到你的器械的分解端。你的结果应该能证明器械的反光端 在对接近末端应用硬度后 经历了令人满意的扭力反应导线和(或)导管鞭在临床上没有意义。

13. Kink 抗力 通过心血管解剖跟踪栓塞保护器械,可导致器械内永久性变形。这些变形可能导致器械故障或其他不良临床影响。

我们建议你证明你的栓塞防护器械和任何捆绑的附属器械(如导线)可以在模拟临床条件下追踪到目标地点,而不进行永久性变形。您的测试仪器应该模仿 血管的大小和腐蚀性, 通过它来临床跟踪器械。 或者,进行这项评估时,您可以通过使用圆柱形圆柱形曼德雷尔使您的器械弯曲变形,以模拟最极端的曲缩半径,而预计您的器械在临床上会遇到没有永久变形的畸形。

14. 封闭气球特性 重大气球失灵可导致意外气球通缩或伤害经处理的血管或下游器官,栓塞防护器械的隔热气球组件的性能应充分说明。

我们建议您描述 任何气球成分的性能 任何气球成分的性能• 气球合规(球直径与直径比)• 气球爆裂压力、通货膨胀/通货膨胀时间和气球疲劳症。

另见关于评价导管气球性能的补充指导,见《内血管管和相关运载系统的非临床试验和建议标签》。

15. 尺寸核查 栓塞保护器械的大小影响到能够有效使用这些器械的船只的大小和位置,因此,重要的是,所有层面都必须得到准确的描述。

我们建议你测量并报告你器械中与临床有关的所有层面,以核实这些层面符合你的设计规格。

16. Catherter 涂层完整性 含有表面涂层(例如旨在增加润滑性或减少血缘性)的隐性保护器械,由于血液流动和器械操纵产生的摩擦力量,有可能失去涂层完整性。涂层脱氧可导致涂层功能丧失和涂层颗粒的代谢。

我们建议你描述一下 涂层器械的抗力 作为这一特性的一部分,您应该测量模拟临床使用过程中产生的微粒物质的数量和大小分布情况。您应提供测试设置的科学理由和测试的接受标准。您也应在检测出受侵蚀重点领域的痕迹后检查内栓保护器械。 此外,您应描述在微粒生成测试前后涂层的性能或活动,以确保涂层功能不会在模拟临床使用过程中丧失。

17. 电磁兼容性 电动器械在激活时可能干扰其他电动器械,因此,任何电动器械的电磁兼容性必须定性。

如果您的器械有电,我们建议您证明您的器械可以不受其他电动器械干扰或干扰地操作。我们建议你进行EN 60601-1(安全的一般要求)、EN 60601-11-1(医疗电气系统的安全要求)所述评估,EN601-1-2(电子地磁兼容性-要求和测试)或同等方法。

18. 软件验证 如果软件没有经过适当的设计和测试,依赖软件操作的意义器械可能无法正常运行。

如果您的器械包含任何软件,您应证明软件组件经过适当验证。我们建议你们按照FDA《关于医药器械中含有软件的上市前提交材料内容的指南》7 中的建议进行这项评估。

9. 动物动物评估 我们建议你们在开始人类临床研究之前 对动物进行检测 以证明初步器械安全我们建议你评价冠状和冠状颈动脉栓塞保护器械 在一个动物模型中,有急性和慢性观察时间点并在提交的510(k)件中提供这一信息。我们建议,在对冠状和颈动脉栓塞保护器械进行非临床动物试验时,考虑以下几点。
10. 动物动物模型

用于静脉移植的血栓保护器械

我们建议你们的动物研究 使用具有挑战性的动脉容器 合理模拟静脉移植的大小和形状例如猪颈动脉和较大的冠状动脉。

指用于颈动脉的栓塞保护器械

FDA不认为猪皮胡萝卜的胡萝卜解剖学像人类的颈动脉解剖学那样粗糙。用于评估器械处理特性和血管创伤(如亚克拉维亚血管)的孔径解解剖中更曲直的部分。不过,评估你的器械的其他特性,例如定位精确度,在黑角颈动脉解剖中可能是适当的。 2. 研究议定书 我们建议你们的动物研究遵循良好的实验室做法,或者质量上像GLP。关于动物研究的报告要求,请参看21 CFR第五十八和八十二部分。 你的研究方案应该尽可能近距离地模仿 人类的冠状或颈动脉干扰程序 包括引进、部署、部署并检索栓塞保护器械,以及使用支架系统或气球导管,如果预期这些器械也将使用的话。包括选择器械模型和植入位置,应代表最坏的临床条件,并且应该以合适的理由支持您的选择。此外,您应该提供研究中使用的动物和器械数量的理由。 您的协议应具体说明该动物是放在机械通风机上还是允许自发呼吸。FDA建议允许动物自发呼吸,因为机械通风可能会限制操作员在手术过程中确定神经机能失调的能力。 研究应使用提议在临床环境中使用的实际器械模型,包括任何送货和取回导管。研究应包括所有器械大小的合理表示,器械对射线大小比率应跨越提议临床使用的范围。 我们建议您评估您的器械在被植入重叠的脚趾时的用途,如果您的器械在这种情况下被指示使用的话。 我们建议您使用血栓模型而不是使用树脂或其他固态材料模拟血栓碎片。强力炸弹可能不是适当的模型,因为强力炸弹更易碎裂,在器械因收回而倒塌时更有可能释放。我们建议你研究一下 使用的栓塞材料模型 是否反映了临床环境的器械性能 提供了数字的科学依据大小分布, 以及所选粒子的构成 。 因为程序时间会影响病人的结果我们建议,在动物研究中使用的最低器械部署时间应反映实际临床使用中最坏的器械部署时间。 您应该解释您确定内栓保护器械是否部署在预定血管位置的方法。 3. 研究终点 你应该评估一下你的器械 是否有可能引发炎症反应 或伤害周围的血管确保下游器官不会因使用你的器械而受到不利影响。对腐烂动物进行的病理评估应包括对有关最终器官(心脏或大脑)的病理学总评估,以及对安装栓塞保护器械的部位进行认真的病理学检查。您的评估应包括评估血管伤害和动物炎症,随后进行急性和长期评估(见下文)。您也应评估动物中新动物的反应,因为动物被评估为慢性性能。血管炎和损伤的描述性病理学应该包括使用经验证的分级表,你应该解释每一等级的标准。研究报告应包括全面的病理学报告,提供行列清单以及照片和照片扫描的清晰副本。 我们建议,病理学研究应包括对4-6只动物进行2次干预,24至72小时后处理进行急性评估,1个月后处理进行长期评估。如果治疗后一个月的治疗未能完全康复,或者你的器械设计与合法上市的器械设计有很大不同,FDA可能建议你们收集6个月的动物数据,以证明使用该器械不会造成任何长期影响。 您的研究应包括评估在手术过程中导致血液解析的可能性。本评估的适当终点的例子包括红血细胞计数、无血浆血红蛋白和/或黑白血红蛋白水平的变化。 你的研究应该证明 装有栓塞材料的器械 可以在不损坏器械 容器的情况下被拆除和/或标签中所述符合其预期用途的一系列支架。评估应使用一个完整的过滤篮子来进行,以模拟最坏的临床病情。在部署栓塞保护器械后,你应该观察植入的支架的位置。此外,你应该评估植入的脚趾和栓塞保护器械的损坏。FDA建议使用放射方法来评估植入的支架受到的损害,因为这种方法仍可在同一地点进行组织学分析。 一些过滤器械在布设和栓塞捕获后,在拆除之前,只能部分被收回到树丛中。我们建议,你提交的材料应说明收回清除所需器械的程度。如果器械的使用说明规定在清除前应完全收回器械,我们建议你使用部分和完全收回的过滤器进行评估,以模拟最坏的临床条件,在这种条件下,过滤器由于过滤器超载而无法完全收回。 程序期间的血管测量评估应包括对血液流动率、血流形成和血管伤害的评价。 在程序期间,你应当尽可能量化地评估栓塞防护器械的处理特点和可见度。你不妨将这些器械特性与合法上市的参照器械的特性相比较。对于颈动脉栓保护器械,您应记录在被治疗动物身上观察到的任何行为变化或其他神经异常。 您的研究应包括有针对性地观察内栓保护器械可能受到的损害,并安装了支架,包括这些器械的高质量毛图。使用后,您还应评估内栓保护器械的血压形成程度。此外,您应确定任何看来受损或多动性的地点,并提供这些地区的放大图像。 4. 数据列报 为了方便FDA审查你们的动物研究我们建议采用表格格式,概要介绍你进行的所有研究,并为每项研究单独列出一个表格,概述研究的目标、方法、目的和方法。我们建议你列入用于分析的图像的高质量照片和这些图像的高清晰度电子版本。此外,您还应包括包含用于分析的行列(个人)数据的电子文档。 您应提供动物研究完整报告以及您研究的任何病理学报告签名副本。此外,您应说明研究中拟议使用的所有动物,包括研究程序前死亡的动物。

10. 临床信息

根据该法,除非有具体理由要求临床信息以支持确定实质性等同性,否则FDA将依靠设计完善的台架和/或动物测试,而不是要求临床研究新器械。然而,FDA发现,由于若干因素,动物和台架对栓塞防护器械的试验一般不足以证明这些器械实质性等同。 首先,体外模型流动特征可能无法充分体现体内状况。其次,对有病的SVG和颈动脉的理想动物模型并不存在。 第三,没有生产用于轮椅和动物试验的静脉注射材料的经证明的模式。最后,动物和台架试验可能不能充分描述其基本技术不同于参照器械的栓塞保护器械的特点。这些差异可能对程序成功和复杂率产生无法预测的影响。虽然需要令人满意的动物和台架测试结果,以便在启动临床试验之前确定初步安全性,通常需要从设计得当的临床试验中获得数据,以便确定与合法上市的器械实质上的等同。

临床数据可能没有必要支持对器械稍作改动,例如对 DPD 导管轴近似端端点的设计修改。在这种情况下,板块和/或动物数据可能足以证明实质上的等同。如果您认为不需要临床数据 来证明您的器械实质性等同,您应在提交的510(k)报告中提供科学依据,说明为何不需要临床数据。 我们建议你联系 干预心脏病器械处 或外科血管器械处 讨论你提出的 冠状和颈动脉栓塞保护器械的测试计划两者分别。

对于冠状和冠状腺素,目标病人可能各异,难以使用一套标准的可衡量风险因素来定性。文献8 报告了与程序有关的不同和不利事件结果率在一系列栓塞保护器械中的可变性,使用类似的病人群研究过的器械,包括使用类似病人群研究过的器械。和损伤长度,但许多其他变量与临床结果之间的联系没有得到很好的了解。由于可能难以预测特定病人群体或病变子群的并发症风险,基线临床和损伤特征成为重要的考虑因素,并突出了选择适当的控制组或性能目标的重要性。

有几种办法设计临床调查,以建立一个新的冠状SVG栓塞保护系统,一种办法是利用历史控制进行单臂研究。如果有一个适当的历史控制组可供比较,而IDE申办者完全可以查阅控制组的病人一级数据,这种办法可能是第一代器械试验的理想办法。获得这种比较数据集,您应使用适当的临床和统计方法,以便在任何比较中尽量减少可能的混乱或偏见的影响。

在设计冠状动脉栓保护器械临床调查时,你应该考虑需要确定哪些病人最受益于内栓保护,特别是考虑到新开发的枪管保护器械与基线疾病和(或)损伤特征之间可能的互动关系。如果您无法确定一个能够获取患者一级数据的适当控制组(如您正在寻求新的指示),FDA建议采用随机、有控制的试验,以便能够明确比较治疗和控制小组的结果。

采用历史控制措施的单臂研究,可能适合于评估第二代冠状动脉栓保护器械的临床性能和/或对目前上市的器械的改装,只要改装的器械与第一代的器械足够相似。适合进行单臂研究的细小设计改动的例子,是对器械的分形端的修改,或采用同一器械设计较小/大尺寸。

9 单臂研究,涉及与追溯控制组或与以前报告的临床数据得出的性能目标进行比较,能够产生足够的安全和有效数据,以支持某些颈动脉激化迹象,这些研究中单独列入对栓塞保护器械的积极控制可能不切实际。 但是,随机、受控试验的临床数据可能是随机的。

8 Mauri等人,第113:2651 - 2656 (2006)号环流 9 Carotid支架是第三类器械,需要预先批准。 如果您的器械包含与目前上市的器械有显著不同的迹象、技术或设计,则合适。

对所有迹象的临床议定书建议

在美国进行的支持510(k)许可的临床研究必须依照《研究用器械豁免(IDE)条例》第21 CFR Part 812条进行。FDA认为,本指南文件所述冠状和冠状动脉栓塞保护器械是21 CFR 812.3(m)所界定的重大风险器械。此类研究需要FDA核准的IDE(21 CFR Part 812),申办者必须遵守关于机构审查委员会(21 CFR Part 56)和知情同意(21 CFR Part 50)的条例。

您应该使用一些为初级研究终点提供足够统计能力的病人来进行您的研究。FDA建议,你的病人人数应大于统计抽样的最低样本数量,以计算从研究中退出的病人或长期无法跟踪的病人。FDA建议,所有后续访问均应包括办公室访问,电话跟踪可能无法使你充分评估所有初级和二级终点事件的发生率。

您应记录所有不良事件,并为每个发生重大不良事件的病人提供叙述历史。您应该捕捉所有器械故障的事例, 包括故障和不准确的器械放置 。

由于大量协议偏离会严重影响临床研究数据的有效性,您应该记录研究期间发生的所有协议偏离。此外,你的510(k)应该包括讨论协议偏离对临床研究结果的有效性的影响。

我们建议你使用一个核心实验室,尽量减少在数据分析过程中引入偏向或主观性。我们建议你将敏感性分析纳入你的统计计划,以便从数量上评估任何缺少的临床数据对统计分析的影响。

FDA建议你们的研究雇用一个临床活动委员会,对临床活动作出独立裁决。同样,我们建议您使用独立的数据监测委员会(DMC),在临床试验期间提供持续的安全评估。

FDA鼓励使用灵活或适应性研究设计来评估栓塞防护器械的安全和性能。我们建议你联系干预心脏病器械处(用于冠状动脉栓保护器械)或围形血管器械处(用于颈动脉栓保护器械),以便在提交IDE之前讨论此项研究的设计。

横过笔迹指示

FDA建议,在程序结束后30天,包括所有心脏病死亡,将重大心脏不良事件(MACE)综合比率作为主要终点,心肌梗塞(Q波和非ST段抬高)、目标血管再血管化和紧急冠动脉绕行。

建议的二级终点包括如下: MACE的构成部分端点; 器械的成功(交付、部署、部署)• 免于与程序有关的严重不利事件(即:• 后程序水平的屈丁脂脂(CK)或等离子体,• 心肌梗塞手术后血栓症(TIMI)流动。

由于在SVG中,碎片的消化与非ST段抬高心肌梗塞之间的因果关系,要排除这些事件,必须收集程序结束后足够的CK或CK-MB。鉴于非ST段抬高心肌梗塞是MACE综合端点的组成部分,缺失的酶数据可能会扰乱对试验结果的解释。FDA建议你们利用敏感度分析或同等方法评估缺少的心脏酶数据对试验结果的影响。

我们建议你利用一种偏好分数分析或同等方法,评估任何不平衡(随机或系统)基线变量在治疗分配方面的影响。偏好分数分析应包括使用偏好调整结果进行假设测试。

叶酸性剂量指数

研究的考虑

您应该为您选择的学习控制组或性能目标提供基于临床和统计的理论依据。您的理由应包括讨论临床数据的可比性,您据以得出绩效目标的临床数据以及您期望你的研究生成的临床数据。例如,您应该比较患者人数、研究终点、治疗类型以及可能影响研究结果的其他因素。 这一理由影响到为您研究拟议的绩效目标的可接受性。

FDA建议,将单一武器研究结果与以往报告的临床数据得出的性能目标作任何比较的统计假设,应将研究结果与性能目标本身作比较,而不得声称不具有急性性或优越性。 假设和索赔涉及你的器械对性能目标或临床数据用于得出性能目标的任何器械而言不易发生或优于性能目标,从统计上看可能不合适。

你可以在一项研究中评估你的栓塞保护器械的性能,这项研究既包括经批准的颈动脉刺塞系统,也包括旨在调查颈动脉刺塞系统的安全和有效性的临床研究。第二,FDA对颈动脉栓保护器械的评估将与我们对调查性颈动脉栓的评估挂钩。因此,FDA无法完成对栓塞防护器械标签的审查,直到PMA系统获得批准。如果您选择采用以上后一种选择,FDA建议,您应在颈动脉栓塞保护器械中提交510(k)项,或与PMA一起提交颈动脉栓塞保护器械,或经PMA批准后提交。

研究终点

FDA建议,在程序结束后30天,包括所有死亡和中风在内的重大心血管和脑血管不良事件的总和率,应有一个主要终点。还有心肌梗塞

建议的次级终点包括: 器械成功(交付、部署和检索每个协议的器械而不发生并发症),• 免于与程序有关的严重不利事件(临床成功)、进入现场并发症、程序后30天内的神经事件;包括中风和短暂的低温攻击,以及血管隔绝(用来包围目标船只的器械)的神经不耐性。

11. 灭菌和货架寿命 FDA建议您根据经更新的510(k) 灭菌检查指南K90-1提供灭菌信息;《工业和FDA最后指南》,_0使用按照质量管理体系法规(21 CFR Part 820)验证的灭菌周期,应使该器械灭菌,使其达到1 x 10-6的灭菌保证水平(SAL)。

由于血栓保护器械与循环血液有直接接触,我们建议你测试这些器械具有高温性。

• 说明确定方法,例如流体氨基氨基乙酰甘酸盐液(LAL)方法;• 确定达到的试验终点和选择该终点的理由;• 说明从试验器械获取试验液所用的提取技术,表明对试验器械与临床有关的所有接触表面进行了评估;• 确定所使用的任何参考方法,例如AAMIST72(Bactibrial 内多用途毒素)

• 试验方法、例行监测和批次测试的替代方法) FDA指南文件或同等方法。

FDA建议,货架寿命测试成套地址的完整性,以确保在标签的货架寿命期内保持无菌状态和稳定的器械功能。我们建议你确定可能受老化影响的器械性能特征,并重复使用老化样本评估这些特征的导管闭塞。例如,老化会影响用于栓塞保护器械导管的大多数聚合物材料的性能;因此,评价导管完整性和性能的测试在老化后应当重复。对于你不再重复的导管闭塞,您应提供理由说明测试所评估的性能特征预计不会受到老龄化影响的原因。我们还建议你提供用于储存寿命测试的规程、测试结果和从结果中得出的结论。

12. 标签标签 上市前通知必须包括足够详细的标签,以满足21 CFR 807.87(e)的要求。以下建议旨在协助你制作符合21 CFR Part 801.10要求的标签。

作为处方器械,在符合21 CFR 801.109中所确定的条件时,该器械可免于有适当的处方,以供再使用。您必须提供器械标签(21 CFR 801109(c)和(d))中保健从业人员使用的信息。我们建议提交简明明了的指示,说明具体器械的技术特点,以及该器械如何用于病人。我们建议使用的方向包括全面概述任何临床研究的结果,包括基于这些研究结果的任何适用的警告或预防措施。我们建议指示鼓励地方/机构培训方案,使用户熟悉器械的特征以及如何安全有效地使用器械。

作为你提交的510(k)件材料的一部分,我们建议你说明在非临床和临床评价期间观察到的器械故障模式和故障,以及用户为尽量减少这些事件的发生而应采取的任何步骤。您还应解释您如何将这些故障模式和缓解步骤传达给器械用户,例如作为器械培训方案的一部分。

对比

10 尽管510(k)清除不需要最后标签,最后标签必须符合21 CFR Part 801的要求,然后才能将医疗器械引入国家间商业。此外,处方医疗器械的最后标签必须符合21 CFR 801.109。 801. 您在标签中提供的、供医疗从业人员使用的信息必须针对以下情况:如果在病人群体或情况中使用可能损害的风险明显大于任何可能的好处。抗凝固剂或抗塑料疗法的病人,• 未矫正出血失常病人,血管解剖过硬足以防止安全引进和通过干预器械的病人;• 已知或怀疑对与血管血管长期接触的栓塞保护器械主要建筑材料过敏的病人。

如果临床或非临床数据表明适当的话,您应该添加禁药。

FDA建议,如果有合理证据表明使用该器械会造成严重危险,应增加器械警告,或查明在哪些情况下经常使用栓塞保护器械,但缺乏科学证据支持这种使用。• 具有特定解剖特征、同时发病条件的病人亚人口,或你怀疑由于使用你的器械治疗而可能遭受不合理伤害的其他特征;• 缺乏安全和有效性数据的临床上重要的病人次人口(关于SG的表示,如果您没有在目标容器中用药物滴滴剂治疗的病人中使用你的器械方面的临床数据, FDA建议你再警告一下,这些病人尚未确定你器械的安全性和有效性。 )

对于颈动脉栓塞防护器械标签应确定具备临床安全和有效性数据的具体链栓-栓式保护器械组合,并说明尚未确定使用其他此类组合的安全和有效性。标签还应标明有台架或动物数据显示器械兼容性并表明其他这类组合的兼容性尚未确定的具体的刺塞-栓塞保护器械组合。

如果您的临床或非临床数据表明这些警告是合适的,请添加警告。

防范措施 您应在器械准备和使用期间列入操作员应当采取的任何特殊措施,如处理方法,作为防范措施。 26 26

附录A:参考标准

以下表格列出本文件引用的所有标准。

AAMI标准ST72细菌内分毒素 -- -- 试验方法、例行监测和批次测试替代办法

ASTM ASTM ASTM标准 F1984年标准,《用固体材料检验血清完全补充性活化的标准做法》F2065《用固体材料检验另一途径补充性活化固体材料检验血清完全补充性活化的标准做法》

IEC/EN标准 60601-1-1 医疗电气系统安全要求60601-1-1 60601-1-2 电磁兼容性要求和试验

ISO 10993-1标准:医疗器械生物评价:评价和测试10993-12:医疗器械生物评价:样本编制和参考材料

USP USP 标准 USP 30 + 0. 85> 生物测试和检测,细菌内多氯毒素试验(LAL) USP 30 +1 + 151> 热原试验(USP 兔子试验)

FDA确认的标准清单见:

---

脚注

[^5]: 欲了解有关 " 开发前 " 程序的更多信息,请查阅CDRH器械咨询、[参见原文链接]和ODE蓝皮书。

[^7]: 用于你研究的动物模型 应该尽可能近距离地模仿解剖学 也就是你的血管保护器械将被临床使用的地方