人工胰腺器械系统研究用器械豁免(IDE)和上市前批准(PMA)申请内容：行业与FDA工作人员指南
The Content of Investigational Device Exemption (IDE) and Premarket Approval (PMA) Applications for Artificial Pancreas Device Systems: Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff
发布日期：2012-11-09
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket、Premarket Approval (PMA)、Investigational Device Exemption (IDE) 案卷号：FDA-2011-D-0464
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/content-investigational-device-exemption-ide-and-premarket-approval-pma-applications-artificial PDF：https://www.fda.gov/media/80644/download
INFO
本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。
官方文件全文
2023年6月14日FDA发布了一项题为“器械软件功能预先提交材料的内容”的指南。 1 这份最后指南取代了《医疗器械中所含软件预先提交材料内容指南》,2005年5月11日发布 2005年6月14日发布的最后指南提供建议申办者的资料,说明在提交供FDA评价器械软件功能的安全和有效性的上市前提交时,应列入建议申办者的资料。特别是,最后指南包括信息,帮助确定器械的文件水平(以前称为关注水平)。文件级的目的是帮助确定出支持包括器械软件功能在内的上市前提交材料的最低限度信息量。 在被取代的指南文件框架内，人工胰腺器械系统（APDS）被视为具有重大关注程度的器械。根据器械在预定用途方面的风险,如最后指南“器械软件功能预先提交材料的内容”中所讨论的,人工胰腺器械系统一般应满足提高文件水平的建议。您器械的实际文档级别可能根据器械的具体特性而不同。欲了解更多关于 上市前提交文件的文件水平和建议文件,鼓励申办者审查“器械软件功能上市前提交文件的内容”指南。
FDA的指南文件,包括本指南,没有规定法律上可执行的责任。指南文件描述了FDA目前对一个专题的想法,只应被看作是建议,除非提到具体的规章或法规要求。在FDA的指导意见中使用这个词意味着建议或建议了一些东西,但并不需要。
II. 背景
A. 概览
本指南列出了设计、测试和上市APDS的许多可能选择，但绝非包罗万象。我们认为,本文件中的做法符合最不繁重的原则,并提供最大限度的灵活性,同时确保测试足以支持市场审批。提供一种办法,使申办者能够尽快进行门诊研究。
- 在确定临床研究的适当规模和持续时间方面提供最大的灵活性。
- 讨论了若干可能的研究终点,这些终点可用来显示安全和有效性。
- 说明如何利用现有数据,了解从美国内外进行的研究中收集的市场上已经使用的器械的安全性和有效性,从而最大限度地减少对临床前期数据的需求。 本指南文件在几个方面提供了灵活性:在评估APDS文件时使用连续血糖监测数据。我们把葡萄糖测量量度的主要重点放在连续的葡萄糖监测器上。 由于患者目前需要使用血糖仪（BGM）的血糖测量法定期校准其血糖浓度,因此我们把血糖糖测量法作为APDS的一部分,我们承认,随着时间的推移,经过改进的CGM的性能可能会避免需要定期用BGM进行血糖检查,我们建立了灵活性,以便最终允许批准不使用BGD的APDS。 在终点方面的灵活性。我们还提出了一些建议的主要终点的例子,这些例子可用来衡量APDS的安全性和有效性,并支持成功的PMA批准。除了这些终点之外,我们认为,可能还有其他可以接受的初级终点。我们鼓励申办者与我们讨论他们选择的初级终点和研究设计。 说明方面的灵活性。我们举例说明一些说明,我们认为,这些说明最有可能表明早期的APDS战略和得到我们建议的终点支持的那些战略。但不排除其他可以适当支持的说明的可能性。 允许快速门诊使用的合理研究进展。 我们制定了临床研究进展计划,将尽快将APDS转移到门诊使用。研究进展的每个步骤旨在测试APDS功能和性能的具体方面。指南描述了那些认为自己已经有足够的申办者,符合特定研究阶段目的并有理由进入下一个研究阶段的有效科学证据,可以这样做,使用临床和非临床证据,以及从美国境外研究中获得的证据。 在研究规模和期限方面的灵活性。我们在每个研究阶段的规模和持续时间方面都表现出了最大的灵活性,同时也力求采取最不繁重的方法。我们认识到,研究的规模和持续时间取决于APDS战略的设计、特点及其拟议指示。我们认识到,每个APDS都有可能具有影响研究设计的独特性。由于一些APDS可能由FDA已经核准或批准的组成部分组成,我们鼓励申办者利用我们已知道的关于个别组成部分的安全和有效性的信息,简化这种系统的临床测试。 我们认为,本指南所载的建议将使申办者在设计创新、我们想强调,如果你们相信有其他选择,在调查APDS和开发这些器械的上市前应用方面采取较轻的繁琐方法,可以满足调查和批准APDS的监管要求,我们鼓励你和FDA讨论这个方法。
B. 目前可成为APDS组成部分的市场化器械
今天,DM的病人使用各种器械监测和管理其血糖水平,包括:由FDA批准供家庭使用的手提式便携式BGD,使病人能够使用指棒的血液确定血糖水平。 病人每天多次使用BGD,帮助就食用、锻炼和其他日常生活活动进行胰岛素管理和糖尿病管理作出决定。
- 一些病人还利用胰岛素泵连续进行皮下胰岛素注射,以控制其疾病。
- 一些病人使用CGM系统,该系统使用一种感应器插入下皮组织并持续(意指:测量间隙液体中葡萄糖的浓度。虽然CGM器械尚未达到能使其充分替代基准和指标的性能水平,它们允许患者监测体内葡萄糖含量的趋势和模式。 即使有了这些器械的帮助将血糖浓度维持在建议的最佳范围内,对于患有1型糖尿病（T1DM）的人来说,这是每天的斗争,与改进血糖控制的努力有关的低血糖风险始终是一个危险。
C. APDS 基本设计
APDS将CGM连接到胰岛素泵,并根据测量的间歇性血糖糖的既定阈值自动减少或增加胰岛素聚变。APDS部分旨在相互沟通,使在指定目标或范围上或附近保持血糖浓度的过程自动化,并尽量减少低血糖(危险低血糖)和高血糖(危险高血糖)事件的发生率和严重程度。 以下插图描述了APDS的各个部分,并描述了它们是如何共同工作的。 (1) 连续血糖监测器:该监测器提供稳定的信息流,旨在反映病人的血糖水平。放在病人皮肤下的感应器(传感器)测量细胞周围液体中的葡萄糖(间质液),小型发射机向向接收器发送信息。CGM接收器不断显示点显示对血糖水平的估计及其方向和这些估计的变动率。 血糖仪（BGM） 目前,为了从CGM得到对血糖的准确估计病人需要利用BGD血糖测量法定期校准CGM;因此,BGD在适当管理拥有APDS的病人方面仍然发挥着关键作用。 然而,随着时间的推移,我们预计,改进CGM的性能可能会避免需要定期与BGM进行血糖检查。 (2) APDS控制算法。APDS控制算法是外部处理器(控制器)内嵌的软件,它接收来自CGM的信息并进行一系列的数学计算。根据这些计算结果,控制器将剂量指示发送到输注泵。 (3) 输注泵:根据控制器发出的指示,输注泵调整胰岛素向皮下组织交付的情况。 (4) 病人:病人是APDS的一个重要部分,在病人血液中循环的葡萄糖的浓度在不断变化。它受到病人饮食、活动水平以及身体如何代谢胰岛素和其他物质的影响。
D. 不同的APDS类型
虽然上述基本组成部分是所有APDS的共同组成部分,但不同的器械设计、控制算法、以及病人管理战略为不同类型的APDS提供了潜力,包括:· 阈值暂停器械系统2 可在传感器值达到或接近(反应或预测,)时暂停或暂时减少胰岛素的交付,从而降低低血糖事件的可能性或严重性。预先确定的测得间歇血糖的下限。当传感器值高于(或预计仍高于)临界值时,输注泵不会根据CGM读数采取任何行动。使用这种系统的病人仍然需要监测他们的血糖浓度,为他们的胰岛素泵设定适当的基础率,并给餐时胰岛素 以保持对葡萄糖水平的控制
- 控制至范围（CTR）系统通过调整胰岛素剂量,减少低血糖或高血糖事件的可能性或严重性,只有在一个人的葡萄糖水平达到或接近预定的更高或更低的阈值时才能调整胰岛素剂量。当患者的葡萄糖浓度在规定范围内时,输注泵不会根据CGM的读数采取任何行动。使用这一系统的病人仍然需要监测他们的血糖浓度,为其胰岛素泵设定适当的基础率,并给餐时胰岛素注射胰岛素,以保持对葡萄糖含量的控制。
- 控制至目标（CTT）系统,确定目标葡萄糖水平,并试图在任何时候都保持这些水平。该系统是完全自动化的,不需要用户的交互(连续葡萄糖监测系统的校准除外)。目前正在调查的CTT系统有两种子类型(即:一种仅限胰岛素和双激素的混合系统选择(对可在任何一种系统中使用的预食或部分膳食前胰岛素的活性物进行住院管理)。 CTR和CTT系统子类型取决于所交付的药物或药物,以及每种药物如何影响葡萄糖浓度。· 一种只使用胰岛素的系统,通过增加或减少胰岛素吸入量,达到血糖的目标水平。
2 阈值暂停器械系统有时也被称为低血糖暂停器械系统。
- 一种双激素控制系统,通过使用APDS控制算法来指示一种输血泵来提供两种不同的荷尔蒙——一种荷尔蒙(胰岛素)来降低葡萄糖水平,另一种荷尔蒙(如胰高血糖素)来增加血糖水平,从而达到目标葡萄糖水平。双激系统模仿一个健康胰腺的葡萄糖调节功能, 比一个只使用胰岛素的系统更接近。 对CTR和CTT的一些调查探讨了同时使用药物的问题。虽然这些药品不是封闭循环系统的组成部分,但可能需要同时管理,才能使该系统按预期运作。
III. 范围
本指南的重点是发展、调查、调查、和在APDS的上市前应用和研究用器械豁免(IDES)中包括的信息,这些自动系统为下列各种目的调节胰岛素的交付:暂时减少或暂停胰岛素输注,以尽量减少低血糖;将血糖浓度保持在预定范围内;本文件提供的指导针对的是医疗机构外使用的APDS。虽然本指南的内容可能适用于卫生设施中使用的APDS,但本指南范围以外的其他考虑也需要处理。编写本指南是为了既考虑到利用现有技术的APDS策略,又允许将本指南所述原则适用于新技术。 如上文背景部分所述,各种葡萄糖监测仪、连续葡萄糖监测仪、胰岛素泵、胰岛素泵、APDS控制算法允许APDS的若干不同类型和设计。我们预计,一些APDS计划将利用已经许可或核准的部件,另一些可能利用已经以某种方式修改的部件。申办者在对不同组成部分作出修改时,或在将各组成部分替换为已经核准的APDS系统时,应提供信息,取决于预期变化对系统性能的影响。如果申办者能够证明新引进的成分与先前核准的版本类似,可能不需要额外的临床研究,例如:其准确性、易受到干扰、人为因素等。 为本文件的目的,FDA对APDS战略的定义包括下列组成部分:· 血糖监测器械 -- -- 用于(酌情)校准血糖监测器和BGD的CGM和BGD, 并视需要检查传感器性能,加上相关的试剂/试带;· 输液泵 -- -- 液化输液器械,用于从和包括储药器或液体来源容器(如袋)的完整液体通道,并包括这些液体通道。注射器械、扩展器械、过滤器和阀门、夹具,直至并包括患者连接;• 部件和配件(例如电线、无线控制器); APDS的主要产品编码是: □ OZO：人工胰腺器械系统，阈值暂停 □ OZP：人工胰腺器械系统，单激素控制 □ OZQ：人工胰腺器械系统，双激素控制 这三个系统都作为三级器械系统监管 本指南仅适用于使用经FDA批准通过输注泵交付的胰岛素产品的APDS,并且按照FDA批准的标签使用。本指南没有涉及药物标签修改的数据要求,如批准新的药物配方或药物交付方法。此外,本指南并不适用于使用合成或人工细胞、组织或器官的APDS, 也不涉及合成或人工细胞、组织或器官独有的问题。 虽然本指南的内容可能适用于这些情况,但本指南范围之外的其他考虑也需要处理。
IV. 器械描述
APDS目前由若干器械组件组成,这些部件通过通信形成一个完整的系统。这些系统的独特性来自各种器械组件的相互作用,以实现系统的预期用途。为了统一各类APDS的器械说明,申办者应说明:(一) 整个器械系统,和(二) 器械系统内每个功能组成部分。FDA建议申办者提供下列资料,作为APDS器械说明的一部分:
A. APDS 系统级别
申办者应提供关于器械系统的下列描述性资料: 清楚说明预定用途和用途说明(见第五节)。
- 整个系统的图片或图示,以及组件接口的方式。
- 系统组成部分的所有器械功能部件和配件清单(包括型号)。
- 由于该系统打算在医疗机构之外使用,因此应说明旨在解决诸如行动能力等问题的系统的特征,各种环境条件(例如水暴露、高度、电磁干扰)和坚硬。
- 由于系统是用于再用途,a 描述应包括设计系统的特点,该系统旨在说明该器械将如何为非活性人群安全和有效地使用提供保证,其临床背景往往有限或没有临床背景,可能存在功能限制。
- 系统技术特征的详细说明(例如警报等)。
- 关于对参与APDS的所有人员的培训的详细描述。 下文附录A、五.一,用于讨论人的因素和其他培训方面的考虑。 对于每个器械功能组成部分,应提供以下各节中所确定的描述性资料。
B. Glucose 监测职能构成部分
申办者应为APDS功能部分提供以下信息,用于监测病人的葡萄糖水平。
- CGM 构成部分 · COPM 构成部分的监管状况。 o 如果使用经核准的CGM修订版本,申办者应提供一份全面清单,说明对CGM的修改情况,并说明作出这些改动的理由。这可能包括使用说明,如所要求的运行期或校准,或改变CGM算法或物理结构。
o 如果它是一个已经获得批准的CGM,申办者应提供:§ CGM的名称和批准该委员会的FDA文件号(注意适当的补充编号和补编的日期)。 § 如果申办者希望依靠另一个申办者以前提交的资料,应提交授权书,准许查阅资料。 o 如果CGM委员会尚未核准,或如果已经修改并且FDA以前没有审查的CGM的算法,申办者还应说明信号处理的信号处理情况,从原始的CGM信号到报告的CGM值。计算可报告的CGM值、报告CGM值的频率,以及校准方法的信号处理。
- 在APDS数据库中说明CGM理事会履行的职能。
- 说明用于测量葡萄糖的方法(例如,电化学测量)。
- 说明所分析的样本矩阵(例如间隙液)。
- 说明插入传感器的解剖场点,以及CGM与输注泵单元之间建议的距离。
- 说明CGM提供的信息,例如报告的葡萄糖值的频率、趋势信息和警报。
- 器械描述, 包括所有器械部件和附件的清单 。 这将酌情包括传感器、显示器、帮助插入传感器的器械、质量控制材料、标准(校准器)和软件。
- BGD 成分(如果适用)4
- BGD的监管状况。
- 如果作了修改,则列出一份所有修改的综合清单和说明,并说明修改的理由。
- 说明BGD履行的职能。
C. APDS 控制算法和信号处理功能部分
对APDS控制算法功能部分的说明应包括所有计算步骤,包括CGM信号和胰岛素输送指令的改变。APDS控制算法还应包括以下信息:说明APDS控制算法如何解决信号中断以及CGM变化所需的时间；并酌情说明为确定CGM读数是否为伪迹或真实值（除作为CGM算法一部分所进行的处理之外）而进行的任何分析。
- 描述调整胰岛素剂量的APDS控制算法。 这种描述应足够详细,以便可以复现APDS控制算法。这应包括: o 界定所采用的控制战略类型(例如:o 在块图中界定投入、产出和扰动。 o 确定APDS控制算法方程式的参数名称,包括任何状态变量。 o 界定用户和/或医疗服务提供者无法修改的所有参数(固定参数)及其相应的参数值。 o 界定用户和/或医疗服务提供者可调整的所有参数,包括:§ 确定参数值范围以及参数可调整的最小递增值,并 § 确定能够调整参数的用户(即,说明器械如何保证这些参数值的安全,这些参数值只能由指定的用户调整。
- 概述APDS控制算法的最低和最高胰岛素交付剂量建议和速度限制。
- 如果适用,说明系统为确保胰岛素泵交付适当剂量而进行的任何安全检查。
- 说明从剂量建议到原始信号当前命令的信号处理情况。
- 为显示APDS控制算法已适当编码入软件的核查活动摘要。
D. 投入泵 功能部分
关于输注泵功能部件的说明应包括以下信息:如果输注泵贴有特定药物的标签,标签应符合经批准的标志和施用路线。为了便利FDA的审查,FDA核准为该器械或药物贴标签。
- 详细描述(酌情包括组装图纸、示意图和/或规格控制文件)泵及其功能部件,和配件,包括: o 输注交付机制; o 博彩机制; o 储药器; o 泵管管和连接器(泵内或外); o 泵管和连接器(泵内或外); o 泵管和连接器; o 泵管和连接器(泵内或外); o 泵管和连接器(泵内或外); o 液管; o 液箱;用户界面,包括编程器械、显示器械、音频和触觉通知器械;或 电源或泵电池和电池充电线路;o 通信接口,包括网络组件和与其他器械和系统的接口,以及回填频率。(这应与该药物的核定标签保持一致)。
- 输注泵的操作原则(即器械如何实现其预期用途的科学原则)。
- 如果有的话,将提供或建议与APDS数据系统一起使用的特定输注器械或盒式箱或盒式盒式箱的识别和说明。
- 泵的用户界面组件,包括键盘、控制菜单、数据输入屏幕、显示器、指示灯、警报器、听觉和触觉反馈、输电器械,磁带、自由流通预防机制、管子、拉子、门或其他可能被操纵的物理泵部件。
- 关于该器械使用的任何软件的详细设计说明,包括所有关键要素。
- 输注器械的规格(例如,肉毒杆菌和火箭筒交付的流量率精确度规格、交付肉毒杆菌的时间等)。
E. 通信途径职能构成部分
通信途径职能部分的说明应说明各职能部分之间的信息传递情况,说明允许信息传递的硬件和软件,说明应包括:申办者应说明每个职能组成部分与系统内其他职能组成部分沟通的所有方式。申办者应查明功能组成部分之间的沟通(如单向或双向)流动,并确定传递的信息。这一描述还应包括关于数据交换率和丢失连接程序的信息(即对泵的默认信号是什么? ) ,以及考虑旧的CGM与新CGM交换所需时间的程序,包括平衡期。
- 通讯硬件。发起人应说明信息如何在每一职能组成部分之间传递,并说明传播这些信息所需的硬件。
- 如果该系统包含或打算包含无线电频率无线技术(例如IEEE 802.11、蓝牙、Zigbee),说明应包括关于具体的RF无线技术和特性、其使用和功能(例如遥控监测或控制)的信息,需要传送的数据,包括通过无线传输、所需服务质量、无线安全协议、无线安全协议、以及与其他RF无线技术或电磁干扰共存的任何限制。
- 如果该器械能够远距离受到遥控或监测,这一能力应说明为保证安全而纳入的措施。
6 见《医疗器械中所含软件预先提交材料内容指南》,详情见。
- APDS各器械组成部分之间的可靠通信对于确保向每个器械组成部分传递正确信息至关重要。 申办者应说明系统如何确保仅与系统所核准的器械进行通信。
V. 使用说明
使用说明是“该器械将诊断、治疗、预防、治愈或减轻疾病或状况的一般说明,6 不同APDS的用途说明可能因器械设计和预定病人数量而不同。 应根据APDS控制算法的设计、临床研究设计和预定患者人数提出指标,虽然我们认识到,目前处于研究与发展阶段的APDS在经过深入研究之前可能没有最后的表示。 以下陈述作为可能使用的迹象的适当措辞的例子:用于1型糖尿病患者的APDS,用于胰岛素的皮下注射和持续测量间歇性葡萄糖,以帮助管理其疾病。APDS自动调整胰岛素的交付量,以适应已经超过或预计超过预定血糖范围界限的CGM值。APDS旨在帮助患者管理其疾病。
- APDS是为1型糖尿病患者设计的,用于胰岛素的皮下注射和持续测量间歇性葡萄糖,以帮助管理其疾病。APDS自动调整胰岛素的交付量,以适应全球气候变迁值,保持预定目标葡萄糖浓度。APDS旨在帮助患者管理其疾病。 然而,FDA承认,视所研究的人口和终点,其他指示说明可能是适当的。如果申办者计划为旨在改进血糖控制或减少低血糖的APDS提交一个PMA,那么就应该保证测量这些特征,作为支持PMA提交的关键临床研究的终点。寻求支持不同使用指标的申办者应与FDA讨论适当的研究设计和标签说明。根据21 CFR 814.20(b)(3)(六),该物质管理局必须包括有效的科学证据,以支持标签用途。
VI. APDDS 性能
APDS性能应在IDE和PMA提交中说明,附录A讨论了IDA所需的资料。FDA建议,在《标界法》中提供下列资料和性能特点:
A. 软件
软件文件是器械验证的一个重要方面。 发起人在PMA中应提供完整的软件文件。下文为软件考虑提供了一些有用的指南文件。
- FDA认为,APDS和该系统的所有组成部分对于软件审查而言,是“主要”关切。申办者应在其提交材料中就软件提供的信息已在下文中作了说明。 关于医疗器械中所含软件预先提交材料内容的指南( + cuments/ucm089543.htm)。. .
- 如果该器械包括现成软件,则应按照《工业指南》、FDA审评员和 医疗器械使用现成软件的遵守情况([参见原文链接]c cuments/ucm073778.htm)。
- 网络安全——FDA建议,当医疗器械能够储存、获取和/或传递信息时,应顾及信息安全的概念。 信息安全是防止更改、滥用和拒绝使用或未经授权使用该信息的过程。具体概念是保密、廉正、可用性和问责制(CIAA): o 保密确保任何未经授权的用户不得查阅信息。 o 完整性是信息正确性的保证----即信息没有被不当修改。 o 可提供性表明,在需要时将可提供这些信息。 o 问责制是应用识别和认证,以确保指定的访问程序由授权用户进行。 器械各组成部分之间的通信应当安全,防止来自系统以外其他器械的通信。请参见《工业指南》,网络医疗器械网络安全,包含现货软件(#0 @s/ucm077812.htm)。
B. 先前调查报告(如果适用)
以前调查的数据 -- -- 包括临床和非临床数据 -- -- 应在适用的情况下作为PMA的一部分列入。《先前调查报告》应包括一份非临床信息摘要,这些信息是处理基本器械安全问题所依赖的,确定灾难性故障模式和风险缓解办法的特点,并支持预期该器械将按预期运作。PMA必须载有已发表报告的文献目录,并查明和讨论与APDS安全和有效性有关的其他数据和资料。21 CFR 814.20(b)(6)和(8)。
C. 生物相容性
APDS的生物相容性测试应针对所有器械部件和配件的最后、完成和灭菌器械进行。海洋环境状况评估应包括对进行的每一生物相容性测试的完整测试报告。如果FDA以前已经对测试成分的生物相容性信息进行评估,并认定其可以接受(例如在对该成分进行单独的上市前审查期间),申办者可提供测试程序和研究的摘要。 提案人应参考FDA的文件编号,关于IDE提交文件所需的生物相容性测试的讨论,见附录A第五节E。 一般来说,PMA器械的生物相容性试验应以适合病人可能与该器械接触的时间和水平的方式进行。我们建议申办者考虑将APDS的部件与病人长期接触,因为器械及其配件的使用方式。 关于生物相容性测试的补充资料和详细指示,我们建议遵循FDA的蓝书备忘录,题为 " 使用国际标准ISO10993," 医疗器械生物评估第一部分:评价和测试 " (.0++% ts/ucm080735.htm)。
D. 灭菌
APDS中使用的每个器械部件都可根据其预定用途要求不同类型的处理或后处理。预定用途将确定一个器械是否必须消毒,例如植入后将接触身体内通常灭菌的地点,或杀微生物剂处理程度较低是否足够,例如只与完整皮肤接触的可再使用成分。 对于灭菌器械部件,建议采用FDA公认的协商一致标准进行程序开发和验证测试。这些标准的可搜索清单可在以下网站查阅:++[参见原文脚注]_ 标签为“消毒剂”的产品应使用经申办者全面验证的方法处理,以提供10-6的消毒保证水平。 产品标签应明确标明每个部件是无菌状态还是非无菌状态。对于非消毒的器械部件,我们建议申办者提供科学上有效的理由,说明为什么不需要灭菌。 打算长期使用的APDS和附件应在标签中包括适当清洗和消毒的说明,酌情在两种用途之间进行消毒。此外,在适当情况下,应在标签中提供“使用寿命”信息(例如,在更换器械之前应使用多长时间),并附上佐证信息。这可能包括器械可再利用的次数等信息,或指导用户如何作出这种决定(例如检查损耗)。APDS计划用于家庭环境。发起人应在标签中注明普通家庭用户随时可以得到的清洁剂/产品,并注明符合以下条件的清洁器械的有效说明: FDA关于标签可再使用器械的指导。建议8.9 如果无菌或特定系统部件的清洁和消毒事先经FDA评估和认定(例如在对该部件进行上市前审查期间),FDA先前已评价和认定可接受,则建议8、9 在为可再使用医疗器械制定标签说明时,参考促进医疗仪器协会编写的相关技术信息报告。申办者应提供测试程序、研究结果和FDA文件编号的概要,以便找到更多信息。 如果从最初批准/批准之时起,该部件的使用方式和包装方式没有改变,这种办法是可以接受的。申办者应提供理由说明为什么这一改变不影响无菌性。
E. 货架寿命
APDS的保存期限,包括附件,应辅以适当数据,酌情包括基于性能的测试和包件完整性。 如果特定系统含有可能会随着时间的推移而降解的无菌部件、材料或试剂,容器上应列入保存寿命。此外,
7 见[参见原文脚注]_ 申办者还应提供数据,证明APDS能够在整个系统保存期内保持性能规格。如果采用加速试验方法,发起人应证明试验方法准确模拟器械的实时条件。 申办者应确保对器械包的设计和建造进行验证,以保护器械部件在运输过程中不会发生改变或损坏,包装物还应得到验证,以支持标签的保存期(例如,1年、3年)。验证过程的设计应确保包装在受到现实世界的束缚(即:包装)之后保持其完整性(不违反无菌屏障系统)。航运和装卸条件低于理想,以及稳定性测试(即老化),这通常需要两种验证测试途径:模拟包装产品(或产品准确替代物)的运输,然后进行包装完整性测试,我们建议,作为PMA的一部分,提交确认性实时包装货架寿命测试。我们还建议申办者使用公认的协商一致标准进行这些不同的模拟和验证测试。 如果一个系统的部件的保存寿命(或到期日期)事先经过FDA的评价,并被FDA认为可以接受(例如在对部件进行上市前审查期间),发起人可提交一份测试程序和研究结果摘要,以及FDA文件编号,以找到其他资料。只有在最初批准时,使用部件的方式和包装方式没有改变的情况下,这种做法才能被接受。申办者应说明为什么更改不影响包装的完整性。
F. 电气安全
应在PMA提交中提供完整的测试报告,说明用于支持核准APDS的电气安全测试。附录A第五节F部分载有电力安全的详细情况。 G. 磁共振(MR)成像安全申办者应在APDS及其标签上明确标明是MR Sef、MR有条件还是MR不安全。关于磁共振(MR)成像安全测试和标签的资料,请见FDA的指南文件,《建立安全和安全:
12 ASTM D4169-09,海运集装箱和系统检验标准做法。 磁共振环境中被动植入的兼容性(%s/ucm107705.htm)。参考指南的受试者虽然是被动植入,但其中所含信息也与APDS等活性器械相关。 H. 任 员临床研究临床研究期间使用的诊断器械的结果质量往往包括内体外诊断器械(IVD),这些器械提供信息,作为研究的终点,例如,Hemoglobin A1c(HbA1c),尿液或血液酮结果,或血糖来自用于校准APDS中化学和金属元件部分的BGD以外的器械。因此,需要证据来支持这些结果的质量,申办者应提供以下信息: 器械的名称和相关试剂;* 说明器械的监管状况:o 如果已经获得上市批准或许可,申办者应提供FDA的文件编号,如果知道,可提供补充资料;o 如果该器械没有得到市场批准或许可,申办者应提供数据,证明该器械的准确性和可靠性。
- 试剂或试验系统的任何合格证书,例如: (b) 液化血红蛋白标准化方案认证;质量控制材料的名称和浓度水平,用于确认该器械在研究期间的适当性能;分析质量控制材料的频率或时间点;如何确定这些器械正常运行,例如,进行的任何功能检查或对质量控制物质结果适用的标准;向在家操作器械的每个用户提供一份证明标签副本的声明;或在住院环境中操作器械的工作人员可以使用。
I. 人的因素
器械用户界面在APDS的运作中发挥着关键作用,应当被视为这些系统总体性能的组成部分。 与器械有关的事件报告和糖尿病器械的回顾表明,用户界面设计缺陷造成的使用模式错误导致病人受到伤害。人的因素测试有助于查明和减少这些缺陷。为此,FDA建议,在设计和评价整个APDS(人工胰腺设备系统)的用户界面组成部分时,应全面应用人的因素。 “用户界面”一词指用户与之互动的器械系统的所有组成部分,例如:控制机制(例如钥匙垫、触摸屏、幻灯片控制)。
- 反馈机制(例如,监听警报、视觉警报、状况指标和给用户的其他信息)。
- 图形用户界面,包括表达对用户行动的反应(包括与器械操作或状态变化有关的视觉反馈)。
- 标签(包括使用指南、用户手册、快速启动指南、包插入、包装信息等)。 与使用APDS功能组成部分相关的危险是独一无二的,因为即使器械在其规格范围内运作,也存在这种危险。这些危险通常不涉及因机械、电气或软件部件有缺陷而造成的故障,这些部件以前已知或合理预计,但实际上,对与使用有关的危害的分析应考虑下列因素:· 用户与系统所有用户界面组成部分之间相互作用的安全性:o 用户与器械实际互动的用户接口组件安排的充足性和方便性。 ○ 与非典型用户行动或技术有关的潜在错误。 o 视觉信息,包括器械标签和显示器的可见性。 o 听觉信息的可听性和独特性,包括不同的警报调子和启动警报的逻辑。
- 与下列事项有关的潜在使用错误或困难: o 关键处理参数的投入、选择或修改。 ○ 非标准或异常参数设置或默认值。 ○ 非标准、不熟悉或模棱两可的公约或缩略语。 o 非标准、含糊不清或警报状况或信息信息不足。 o 不适当的储存条件(例如试验条/试剂储存温度和湿度等)。 用户无法理解器械的使用标志和器械的局限性。
- 与使用CGM组成部分相关的潜在错误,包括:o 在CGM校准期间输入的数据不正确。 o 焦热中转校准的不适当时机(例如,条件不理想时)。 o 未能按照建议频率校准CGM。 o 在传感器磨损期结束时未能停止使用CGM,而CGM的结果可能受到影响(例如,没有硬性停止CGM的结果产生)。 ○ 化学和化学分析分析中心安置不当。 o 使用过期传感器。 o 在不适当条件下使用CGM。
- 使用用于校准化学GM成分的碱性根基脱硫法,包括:不适当的指尖取样技术(例如,手指“模拟”)。 o 未能采集手指棒样本,以证实CGM有疑问的读数(例如:与用户的临床症状或用户当时对葡萄糖应是什么的期望不符。 o 采集的血液样本数量不足。 o 未能遵循建议的质量控制程序。 o 不当执行质量控制程序。 o 使用过期试剂或试带。 o BGD试剂或试带的不适当储存 § 注:这一错误对于申办者来说极为重要。在消费者报告BGD运作不当时,不适当的试纸条试验储存(例如汽车手套箱中)被确定为制造商最常见的错误来源。 o 对试剂或试带的不当处理,例如将试剂瓶盖关闭的时间超过建议的时间。 ○ 管理部的清洁或维护不足。 o 病人在与使用BGD相反的条件下使用BGD校准CGM。例如,许多碱性诱导剂的测量受到诸如心酸中毒、低血糖或摄入大剂量维生素C等条件的影响。 APDS开发过程应包括人的因素/可用性测试,以确保器械系统在预定用户手中是安全和有效的。这种测试应当与代表预定用户的人进行,并且条件与实际使用条件相当。应准确界定预定使用者,但可能包括医疗服务提供者、病人和非专业照顾者(例如,老年配偶或子女的父母),用户的年龄和功能能力可以广泛使用。使用条件应包括提供标签,例如使用说明,以及提供与实际用户将接受的培训相类似的培训。测试不仅应评估系统中器械的用户界面组件,以及标签和培训是否足以支持用户安全有效地使用该系统。
13 FDA分发了关于利用人的因素优化医疗器械设计的指导准则草案,工业、美国食品药品监督管理局工作人员指南草案 -- -- 运用人的因素和使用力工程优化医疗器械设计。 虽然本指南所载建议在本指南发布时尚未生效,关于医疗器械设计中人的因素的指南所载一般资料与了解这一专题有关。
J. Glucose 监测职能构成部分
- CGM 构成 申办者应提供适当信息,说明作为APDS系统一部分使用的CGM职能部分的安全和有效性。 申办者可能认为,审查FDA认可的临床实验室标准研究所(CLSI)POCT 05-A准则14和适用的FDA指南文件是有益的。 申办者应提供协议和测试报告,说明在关键的CGM试验期间确定的下列性能特点:申办者应总结血糖参考读数和配对的CGM结果之间的点对点协议,以此说明准确性。申办者应提出与配对血糖参考结果(例如:在10、20、30、40或 > 40 mg/dL内)。FDA建议,根据各种葡萄糖浓度(例如,根据血液葡萄糖浓度参考值确定)的葡萄糖浓度(根据血液葡萄糖参考值确定),对血糖参考值进行分层分层(例如,零40,41 - 50、51-60、61-70、71-80、81-120、121-180、180-250、250-325和326-400毫克/升)。
- 申办者应计算各种葡萄糖浓度(根据血糖参考值)的偏差,即60、80、120、180、60、120、180。250、325和400 mg/dL,应包括95%的置信间隔。
- 临界警报性能(检测率和假警报率)除点对点警报性能检测率之外,检测率还应根据检测中心是否在检测发生后15至30分钟内检测到低血压和高血压事件来定性。假警报应同样在点对点分析以及不认为警报是假警报的分析中加以定性,如果事件实际发生在警报的上下15分钟或30分钟之内。
- 预测警报性能:应总结APDS使用的具有代表性的预报性能。申办者应根据CGM是否在地平线设置范围内检测到预测的低血糖和高血糖糖水平,确定检测率的特点。对假警报率也应进行类似的分析。
- 当传感器插入同一解剖场点和传感器插入不同解剖场点时,观察到不精确。
- o 与类似于葡萄糖的分子化合物的交叉反应。
14 CLSI POCT 05-A, 连续间歇性血糖糖监测性能计量。 o 干扰(内生和外生化合物/条件以及处方和非处方药物)。 o 环境干扰(例如,来自温度或水接触,如洗澡或游泳等)。 o 因病人的病情,例如心酸中毒和发烧而造成干扰。 研究规程应尽量酌情包括:病人人数、测试的样品数目、每个测试的样品复制件数目、测试的器械数目,以及测试样本的矩阵和浓度,如何对焦热胶和血糖参考读数进行配对和使用统计分析。 申办者应概述在CGM关键临床试验期间所特有的重要用户功能,包括: 传感器磨损时间长度。申办者应提出传感器仍然起作用的小时数分布情况。
- 估计在磨损期间可产生的CGM结果的数量和百分比。申办者应提出在每次穿戴期间为参加试验的所有病人提供的妇发委结果的分布情况。这一分析应包括所有传感器提供的数据,经校准并能够产生至少一小时的数据。计算产生的结果的百分比时,还应使用每个磨损期间作为分母(即:传感器失灵期或信号失灵期不应从评价期间中减去。
- BGD 构成 申办者应为CGM器械组成部分提供适当的安全和有效性信息,FDA建议申办者参考最近的适用研究准则,如临床和实验室标准研究所(CLSI,2002年)公布的准则。),申办者应确定所有适用的标准或他们在评价该器械时遵循的FDA指南文件。由于BGD的准确性对校准质量和APDS申办者的性能产生巨大影响,因此鼓励他们考虑使用最准确的BGD器械,以方便病人使用。
15 CLSI EP5-A2议定书(评价量化计量方法的精确性能;核准的准则-第二版)。 16 CLSI EP7-A2议定书(临床化学中的干扰测试;核准的准则第二版)。 17 CLSI EP6-A文件(评价定量计量程序的不重复性,统计方法;核定准则,2003年)。 18 CLSI EP9-A3协议(使用病人样本进行方法比较和比目评估;核准的准则第三版)。 BGD的性能规格和研究程序书以及为核实它们而生成的数据,包括,例如:· 器械部件的稳定 · 预期值,• 酌情分析特性,包括:o 与具有类似分子结构的化合物发生交叉反应,如麦芽糖;或 与内生化合物(如辛醇-丁酸)的干扰;外生化合物,如处方和非处方药物;或病症,如甲酸酯中毒或异异血清浓度;o 环境干扰(例如来自温度、湿度和高度)。
- 用户研究(预期用户收集(例如,用手指棒)和分析样本时)以及将基准指南文件的结果与以可追踪的参考方法取得的结果进行比较。 )
- 矩阵比较,如果可以分析不止一种样本类型的话。
- 生产BGD试剂或试带时使用的批量释放标准。 研究规程应尽量酌情包括:病人人数、所检验的样品数目、所检验样品的矩阵和浓度、所检验的复制件数目、数量,测试条块数 和使用的统计分析。 BGD是APDS的一个基本部分。与《APDS》的其他基本部分(如CGM和胰岛素泵)一样,它是APDS器械的一部分,将作为III级器械的一部分加以监管。因此,应在提交的PMA提交中提供所有足以作为系统一部分批准BGD的所有资料(例如制造资料、规格等)。如果,如上文第四节所示,BGD是FDA核准的器械,该器械未经修改,因此提及批准和产品标签即可。
19 因为APDS的预期用途不同于连续的葡萄糖监测器(CGM)的预期用途,FDA认为,血液血糖制品(BGD)是APDS的一部分,与作为CGM一部分的血液血糖制品(BGD)所需的资料相比,需要更多资料。FDA不打算要求这一资料,即在发布关于APDS提交材料中BGD部分的通知一年后。在发出这一通知一年后,APDS的项目设计书应包括APDSBGD部分的完整信息(如制造、规格等)。 K. APDS控制算法/信号处理功能部分一般而言,申办者应提交APDS APDS 控制算法,作为PMA的一部分供审查。与FDA对使用类似复杂算法的其他器械的做法相一致。除了上述说明外,APDS控制算法中还有一些关键要素支持其安全使用,申办者应提供:· APDS 控制等级核查 -- -- 在临床使用之前;发起人应测试APDS控制算法,以确保它已适当编入软件并提供核查。附录A第五.C节载有关于核查测试的详细情况。 此外,FDA建议 申办者描述他们如何确保将正确的APDS控制算法作为PMA应用的一部分,适当地编码入其最终完成的器械。
- 灵敏度分析 -- -- APDS中的APDS控制算法可能包含可由医疗服务提供者或病人调整的参数。虽然预期在IDE批准之前会进行有限的敏感度分析(附录A,第1段),但预计会进行有限的敏感度分析。 第五.A.5节,申办者应提供综合参数敏感性分析,作为其PMA应用的一部分。这一分析应评估使用具有代表性的化学、生物和毒素控制追踪方法,对可调整参数值的所有组合进行不适当/不安全的胰岛素剂量或胰岛素泵关闭的可能性。 CGM的追踪应该是对选定的病人进行有代表性的追踪。 如果使用理论或计算机模型来测试APDS控制算法,申办者应提供能够显示器械行为追踪的跟踪,当遇到超出预期用途界限的值时,以描述最坏情况下的器械行为。完整的测试报告摘要,说明使用CGM追踪方法如何代表预定患者群的理由,申办者应提供软件文件集中完整的测试报告。
L. 投入泵 功能部分
FDA建议申办者提供关于输液泵安全的适当信息,包括以下信息:申办者应表明,这一系统不会对输注泵提供的药物产品产生不利影响,这些产品不会对输注泵产生不利影响。 如果输注泵包括一个储油层或容器,申办者应提供稳定性和兼容性数据,评估药物产品标签所列建议使用期和条件的稳定性和兼容性。评估应包括一项分析,以证明该药物保留其规格。 申办者还应对任何提取物、沥滤物、杂质和降解剂提供安全评估。 申办者应表明,药物配方不会对其他部门,即CGM的性能产生不利影响。例如,一些胰岛素制剂可能含有防腐剂或稳定剂,可能通过电化学反应干扰CGM的性能。 有些输注泵使用注射器作为“储药器”,以控制正在输注的产品。 如果在这种配置中安装了输注泵,申办者应调整上段所述的稳定性和兼容性测试,以包括拟与泵功能组件一起使用的药物和注射器的组合。 申办者应核实任何药物接触部件的机械结构和功能不会退化到病人或输注泵使用者可能受到伤害的程度。 正如第八节(下文)所指出,申办者应查明已评价用于输注泵功能部件的特定药物。对于使用注射器作为“储药器”的泵来说,标签应指明批准与泵一起使用的具体注射器。 如果APDS旨在完全关闭胰岛素的交付,申办者应在PMA提交中提供完整的测试报告,说明为显示在泵关闭时不会发生导管隔绝情况而进行的导管闭塞。附录A第五.J节载有关于导管封闭式台架测试的详细情况,同时讨论了国际投资标准中需要提供哪些内容。 剂量准确性申办者应在提交的PMA材料中提供一份完整的测试报告,说明泵的剂量准确性。测试应侧重于泵准确交付APDS控制算法建议剂量的能力。本次测试的目的是了解输注泵能提供广泛的建议剂量有多好。剂量准确性 Beneral测试的详细情况见附录A,第五.L节,同时讨论IDE数据交换标准需要提供什么。
VII. 临床研究进展
本节的准则旨在便利及时从早期可行性研究发展到全面的关键调查,同时确保对病人的充分保护。在制定这些建议时,我们考虑了最不繁重的方法。 每一步骤旨在测试APDS功能和性能的具体方面。 我们认识到,并非所有的APDS战略系统都需要经过所有研究阶段。 他们确信自己已有足够的申办者,鼓励为达到特定研究阶段的目的和进入下一个研究阶段的正当理由而提供有效的科学证据,以便向FDA工作人员介绍和讨论证据。此类证据可以是临床或非临床证据,可以从美国境外进行的符合21 CFR 814.15要求的研究中获得。 FDA建议分两个一般阶段研究APDS(人工胰腺设备系统):可行性和关键性研究。可行性研究可以是作为器械开发的一部分的探索性可行性研究和(或)旨在表明APDS按预期发挥功能,但并不明显,住院或门诊环境的意外安全问题。重点研究应采用最终器械系统进行,研究应评估系统在预定环境下的性能。 每个研究阶段的规模和持续时间取决于正在进行的研究的目的、APDS的设计和特点及其拟议的指示。每项方案设计书都可能具有影响研究设计的独特特点,因此,以下准则没有规定关于规模和期限的具体要求,而不是为完成每个研究阶段创造最大的灵活性,同时力求采取最不繁重的方法。 此外,由于一些APDS可能由FDA已经批准或批准的部分组成,在这种情况下,申办者应利用对各组成部分的安全和有效性已经知道的情况,简化这种系统的临床试验和研究进展。例如,如果申办者能够证明新引进的成分与先前核准的版本类似,可能不需要额外的临床研究。例如,就其准确性、易受到干扰、人的因素等而言。在这种情况下,申办者应在进行替代之前与FDA联系,说明理由,说明为什么没有必要进行更多的临床研究。
A. 可行性研究概览和早期阶段
如上所述,可行性研究(有时称为试点研究)可以作为器械开发的一部分,作为探索性质的一部分。和(或)旨在证明器械系统按预期功能运行,没有任何明显的意外安全关切,并能够处理每个系统组成部分和整个系统中错误引起的危害。FDA预计,早期可行性研究时间很短,涉及的病人很少。病人的确切人数将取决于所查明的器械危险和已实施的减轻影响因素是否成功。FDA设想,早期可行性研究将普遍在医务人员的重要监督下,在住院环境中对APDS进行评估,在受控制条件下。 早期可行性研究随后将逐步过渡到后阶段可行性研究,逐步减少监督,进入门诊环境。可行性研究的临床协议应附有可确定的目标和预先确定的成功标准。可行性研究的目的可能是:提供系统概念的证明,即部件和APDS控制算法。
- 审查具体修改APDS控制算法的影响。
- 核实APDS系统在CGM业务范围内的性能。
- 孤立并研究APDS控制算法在遇到已知挑战系统的条件时如何运行,例如餐饮困难、锻炼等。插管管管或管内管的阻塞输注和系统部件的错误。
- 结合压力条件,以便更现实地掌握家庭使用条件。
- 在严密监督的门诊环境中对该系统进行试点测试。 从每项可行性研究中收集的信息可用来改变系统或调整APDS控制算法。这种信息还可能有助于验证APDS控制算法。可行性研究的进展应在所有已知或合理预期的危害都得到APDS文件的证明,能够充分减轻时进行。 由于调查人员进行早期可行性研究,尚不清楚APDS是否足以减轻病人面临的风险。我们一般建议早期可行性研究在医院进行,例如临床研究中心(CRC),在医疗队的密切监督下,可以进行干预,防止严重低血糖或高血糖的发生。由于收集了更多的安全信息,而且早期可行性研究表明危险已得到充分减轻,因此可以进行较少监督的研究(例如,这些研究可在各种环境下进行,例如在旅馆、或在糖尿病“宿营地”或“招待所”中,使患者能够在现场人员密切监测下开展更多的日常活动。然后,研究可以逐步减少这些门诊环境的监测。 进行可行性研究的申办者应当证明,他们的APDS能够在转移到监督程度较低的门诊环境之前,充分识别和弥补CGM错误。 后期阶段(过渡性)可行性研究,确定APDS相对于器械使用寿命后期阶段可行性研究(又称过渡性研究)的性能,它可以提供机会,为编制APDS战略获取更多的可行性信息。 以后的可行性研究应包括对APDS进行压力测试,以确定在关键性研究之前应解决的任何潜在限制。在适当情况下,还可以取得更多的血糖结果。这些后期可行性研究可用于评价APDS可支配部件整个寿命期间的绩效,或在门诊环境中测试部件的功能,在某种监督下对系统提出质疑(例如,密集和长时间的锻炼,不进食或减少热量摄入)这些类型的研究应当持续进行,以确保安全有效地持续使用诸如CGM、导管和储油层等系统组成部分。对于可支配部件,研究应进行一段时间,使申办者能够事先测量器械性能,在可支配部件改变期间和之后,传感器和泵水库应按建议更换。 申办者最好在这些后期可行性研究中使用同样的APDS版本,用于关键性研究。如果在可行性研究和关键性研究之间对APDS作出修改,可能适宜进行过渡性研究;然而,是否有必要进行弥补性研究以及这种研究的性质将取决于变化的类型和程度。我们建议申办者在实施对系统所含任何器械部件的改动之前,先征求FDA的意见,可行性研究和关键性研究之间。 为了尽量减少从完成可行性研究到启动关键性研究之间的任何延误,申办者可选择同时提交后期可行性和关键性研究计划供审查,并预先确定后期可行性研究成功标准。FDA可核准关键性研究的设计,条件是商定后阶段可行性研究计划顺利完成并提交研究结果。
- 开展可行性研究,以证明风险缓解战略的一般绩效,可行性研究的设计应表明,APDS能够充分减轻各种条件带来的风险。当胰岛素泵停止运转或胰岛素泵不能提供适当剂量时,可行性研究应表明有效的缓解措施。 此外,可行性研究应解决在计算CGM读数时出现重大错误的问题。例如,表明葡萄糖含量大大高于或低于真正的血糖值,或当葡萄糖水平实际下降(或当实际上升时下降)时正在上升。如果将这种关键性质的错误信息输入APDS,对病人可能危及生命。另一个考虑是,CGM可能停止提供数据,例如,它们可能不提供数小时的数据,或可能完全停止运作。后一种情况还可能产生严重后果,特别是如果病人当时正在睡觉,而且没有对警报作出反应。 提供安全监测,并为了评估研究期间CGM值的准确性,进行参考血糖测量(即:应以可追踪的实验室参考方法测量的)应经常收集和检查。参考血糖测量将使申办者能够发现何时可能发生血糖误差,并预测误差的严重程度及其对病人的影响。 申办者应设计可行性研究,以核实APDS(人工胰腺设备系统)能够充分减少初级商品委员会的错误,以下是目前常见类型的初级商品委员会错误清单。 申办者可以模拟这些错误的一种方法可能是手工将伪造的CGM信息输入APDS。这些错误的影响应在低和高葡萄糖水平上进行评估,因为不同葡萄糖水平的影响和潜在影响各不相同。
- CGM值过高。
- CGM值低得不正确。
- (b) 浓度变化表明,当葡萄糖浓度实际下降时,其浓度正在上升;o CGM表示,当葡萄糖浓度实际上升时,葡萄糖浓度正在下降;o CGM测得的葡萄糖浓度变化率不正确,或从生物学上看不可信。
- 传感器停止功能:o 短时和中时;o 完全(例如传感器失灵或到达磨损期结束时可能发生的情况);o 早期可行性研究期间发生的任何其他危险应记录为事故,以便进行数据分析。 我们承认,随着CGM技术的改进,这些因素可能会改变,我们鼓励申办者与我们讨论它们希望通过预先开发来衡量的任何其他潜在错误。
B. 脊柱临床研究
一般而言,为了收集数据,支持该器械的安全性和有效性,进行了一项关键性研究。因此,应在实际使用、现实世界环境和预期使用人口方面进行一项关键性研究或研究。可以对他们家中的日常正常活动或儿童,不仅在家里,而且在学校和参加体育活动的受试者进行关键性研究。 关键性研究应当与已完成的APDS一起进行,为此将寻求批准,设计时应旨在显示整个器械系统在预定用途群中的安全和有效性。请注意,如上所述,并非所有门诊研究都将是关键的试验。 为了证明APDS的安全性和有效性,我们建议比较使用感应增强泵控制的病人与使用APDS的病人之间的结果。申办者应选择一个使用现有技术的控制组,以便对使用这一技术与将算法作为系统的一部分加以补充进行比较。研究期间这些器械的使用方式应当以目前为预定用途人群接受的治疗目标以及申办者对器械性能的标注要求为依据。FDA建议,研究期应足够长,允许多段传感器穿戴,并评估一段时间内对受试者需求的变化。我们预计,对可接受的关键试验的设计将随着应加以比较的器械的改变和技术的不断改进而演变。 为验证APDS而设计的强有力的试验设计可包括随机交叉设计或随机平行设计,以评估门诊环境中APDS的安全性和有效性。控制组的病人应根据护理标准管理糖尿病,例如,对警报作出反应,进行手指棒血糖测试,试验组中的病人应该通过对警报作出反应来监测他们的血清控制,进行手指棒血糖测试,并根据使用APDS指令的指示,根据这些结果调整治疗方法。 申办者在设计一项关键性研究时,必须考虑到下列因素:
- 病人人数 APDS临床研究的总目标是对APDS在其预定用途范围内的安全和有效性提供合理的保证;例如,将葡萄糖值保持在幅度内或接近目标范围内,同时尽量减少低血糖和高血糖等不利事件。申办者可选择其研究人群,但应认识到,他们选择研究人群可能会影响研究的设计、抽样规模、后续跟踪的持续时间。以及最后核准的器械标志。 FDA建议考虑下列标准,使患有残疾残疾的病人参加APDS的初始研究:6个月以上的泵经验。
- 愿意每天做4根手指棒血糖测量
- 愿意进行制造商要求的传感器校准。
- 愿意每周6天使用该系统
- 愿意保留最低记录: 病日数,并保持低血糖和高血糖的症状,无论是处方还是柜台上。 总的来说,FDA建议,新版APDS的初步研究应在18岁以上的受试者中进行,以确保病人有足够的能力应对器械问题。FDA非常关心促进为18岁的受试者制定安全有效的APDS。一般而言,在对足够多的成人进行了研究之后,应让青年受试者入学,而且已经证明,APDS系统没有构成重大风险,并有可能展示治疗利益;从而证明预期利益超过风险的理由。 (21 CFR 50 D分节)。 为了通过减少抽样规模和研究时间来提高效率,申办者不妨使病人群体更丰富,其研究对象更有可能达到临床终点。高浓度HbA1c和经常低血糖的病人,尽管大力改进血糖控制;故意保持高血压1c以避免任何低血糖的病人; 经常发生低血糖的病人。 比较人口:重要的是,任何旨在审查APDS的研究都应具体测试APDS功能的影响,与适当的临床实践相比较,而不仅仅是测试新实施的传感器增强泵控制的影响。 申办者应选择适当的人口,以便与其表示的比较;标签和索赔需要反映研究及其进行方式。鼓励希望为特定病人群体开发其APDS的申办者通过使用前提交材料征求FDA的意见,以确定他们如何能够最有效地评估该人群使用器械的安全性和有效性。 扩大病人人口申办者的范围,可能想扩大受试者入学标准(例如,较年轻的病人,或共同发病,在研究期间可能增加他们的风险),并应考虑将不同受试者群体纳入研究范围会如何影响研究设计、终点和终点等。例如,如果申办者选择进行儿科特定指标,20 将儿科纳入和纳入
20 儿科人口的定义是出生21岁。关于这一定义的细节和建议的儿科子人口,请参见《工业和工作人员指南》:咨询小组的儿科专门知识(应确定排除标准),任何具体议定书问题(如演习或允许抽血的每日数量等),都必须符合21CFR 50分节D的标准。 2. 研究终点 临床研究的终点应代表客观特征或变量,反映病人的感受、功能或生存。代位终点应预测有意义的临床结果,并以有效的科学证据为基础。例如,终点评估可以基于血液血糖浓度,根据基于凝胶的浓度值进行估算,和(或)适合研究的临床症状。 用于评价APDS性能的多数终点要求测量或估计血糖水平。APDS的特征要求经常和长期地测量血糖,为此设计一项研究可能具有挑战性。美国糖尿病协会(糖尿病协会)血糖工作组承认获得血浆血糖值的局限性,指出“尽管精确的实验室血浆血糖测量是理想的,唯一可行的方法是基于监测器的估计数(或具有经验证的葡萄糖传感器的估计数)。 FDA与国家卫生研究所合作举办了一个联合讲习班,22 讨论人工胰腺器械系统的临床研究对临床的期望。由于这次讲习班和继续合作,FDA认为,利用CGM(连续血糖监测)数据评价APDS(人工胰腺设备系统)是适当和可以接受的。 申办者可根据特定器械及其如何满足病人的需要,利用若干终点。APDS的终点应显示安全和有效性,并反映预期使用的器械标志。共同初级终点可以接受,并可由申办者用来支持一个PMA。还可以根据器械的预期用途考虑其他有效性终点。我们鼓励申办者选择他们的研究终点,考虑使用其器械和预定上市要求的标志。我们鼓励申办者与FDA讨论其拟议的终点和研究设计,特别是在开始任何关键性研究之前。下文指出若干可能的终点,但申办者应认识到,这不是一份详尽无遗的清单。
88.pdf. 为了LGS系统的目的,FDA建议把18-21个亚人口人口视为过渡性青少年,使这个儿科亚人口能够与成人21个美国糖尿病协会血糖工作组一起研究。界定和报告糖尿病中的血糖症状(2005年),《糖尿病护理》,第28期:1245-1249期。
2010年11月22日,2010年11月10日,《糖尿病治疗技术创新:人工胰腺（和闭环系统）临床发展》。 血糖/血糖血清 -- -- 以下是作为一项研究的一部分评估或估算低血糖或高血糖的方法的例子:· 低温和高温事件(生化、临床或两者兼有)或事件率;如果某一事件是由申办者事先确定的。
- 在低血糖或低血糖浓度(例如传感器值=0 + 70毫克/升)和高血糖浓度事件(例如:高血糖浓度事件)中花费的时间(小时/周)(例如:传感器值=0 + 70毫克/升)和高血糖浓度事件(例如:传感器值 > 240毫克/dL),包括白天和夜间。
- 所有低血糖浓度或低血糖浓度事件(例如传感器值≤70 mg/dL)和超血糖浓度或高血糖浓度事件(例如≤70 mg/dL)的平均持续时间(例如≤70 mg/dL))和超血糖浓度事件(例如每个组内的传感器值大于240毫克/dL。
- 曲线(AUC)下所有低血压事件平均值为:0 + 70毫克/dL和超血压事件大于240毫克/dL。 HbA1c - HbA1c估计了90天期间红血细胞的平均血糖接触量。这是大多数评估治疗或干预控制血糖糖的有效性的试验中采用的主要有效性措施。 此外,HbA1c还被用来使我们了解长期血糖和糖尿病并发症的演变。虽然HbA1c可以用作支持上市前应用的主要终点,在上市后研究中,也可以使用该方法来证明HbA1c的%没有增加。 我们注意到,申办者可能提议在某些人群中,HbA1c的可接受增长%可能被另一个终点的效益(如减少缺血事件)抵消。 时间范围 — — 时间范围(TIR)是一个终点,用来衡量APDS能在多大程度上成功地将葡萄糖控制在预定范围内。 在评估TIR时,还必须评估该器械对临床症状的影响,评估超出和低于理想范围的葡萄糖值,并理解它与其他糖糖控制标志的关系。
- APDS的安全研究应确定APDS不会增加严重低血糖(例如癫痫发作或需要第三方协助)、严重高血糖或糖尿病酮症酸中毒(DKA)的发生率。在设计安全研究时,申办者应针对这些关切提出具体的安全终点。申办者在设计安全研究时可考虑的部分终点示例如下:
- 严重高血糖和酮体升高;
23 HbA1c检测和关口HbA1c检测系统的性能差异很大,许多测试系统不如中央实验室的检测准确。因此,申办者应尽量减少研究中的潜在变量,所有研究对象HbA1c的数值都在一个中央实验室地点确定,仅使用国家伽马氏血红蛋白标准化方案(NGSP)认证的方法。发起人应提供用于获取 HbA1c 值的HbA1c 测试系统的名称,并表明它是否是经NGSP认证的方法。
- DKA(关于酮体风险的讨论,请参见附录A第H节);
- 由CGM定义的高血糖事件数量;
- 根据CGM读数计算的、高于240 mg/dL的曲线下平均面积(AUC);
- HbA1c高于预先确定的可接受增加值(可能因减少低血糖、不适当的泵暂停或胰岛素输送减少所致);
- CGM读数处于较高高血糖范围的百分比;
- 严重低血糖(例如癫痫发作或需要第三方协助);
- 由CGM定义的低血糖事件数量;
- 根据CGM读数计算的、低于60或70 mg/dL的平均AUC;
- CGM读数处于低血糖范围(<60或70 mg/dL)的百分比。 视器械的预定用途而定,还可以使用其他各种安全端点。 其他端点 - 适合器械(无论是作为主用还是作为次要用途)的预定用途的其他潜在端点包括但不仅限于:每个群体内导管堵塞的发生率。
- 诱导者确定下限值和高血糖阈值(如: + 70 mg/dL和 > 240 mg/dL)。
- 在每个组内控制整个血酮浓度,评价乙型氢氧丁酸浓度升高。
- 湿度变异(如各组内部的变异系数和偏离标准)。
- 低血糖和高血糖(例如,白天和夜间的时间安排)的干压甘油事件发生率、严重程度和时间。
- 安全和功效分组分析,如儿科受试者。
- 生活质量。
- 加权平均值 低血糖和高血糖的CGM-活动AUC(例如,CGM值为50至60毫克/日升,其重量高于60至70毫克/日升) 探讨性终点-其他探索性终点也可以考虑,但提交必须确定这些终点为探索性终点,说明使用这些探索性终点的理由,并提议进行临床研究,以便进一步验证这些终点。
- 统计分析统计分析 以下关于统计分析的讨论是为了进行旨在支持一个公共行政分析的研究。 安全人口应包括所有随机选修的受试者。就成效终点而言,两种广泛使用的人口是 " 意图治疗(ITT)人口和《议定书》(PP)人口。意图治疗(ITT)人群应包括所有随机学科。《议定书》的每个缔约方(PP)人口应包括完成治疗期且无重大协议偏离的所有随机化受试者。在分析初级终点时,最好采用ITT人口。 FDA建议申办者提供详细信息,说明如何界定PP人口在协议方面的主要偏离。 申办者应明确说明每个初级终点的假设,并确定研究的总体成功标准。 高压与高压对立。关键试验的统计计划应事先确定,并可用于评估非急性或非急性性或非急性性,或评估APDS与控制组端点之间的优越性。 24 申办者在开始研究前应提出其非体弱性边际,并说明这些边际的理由。申办者可选择进行优越性研究,以证明APDS为安全终点以外的终点标出的具体标记和要求(例如,优于其他胰岛素交付办法)。有意主张其上市前应用优越性的申办者应确定适当的优越性,并证明这些优越性是合理的。 在交叉或平行研究设计中,应计算抽样规模估计。 FDA建议,总体意义水平为双向5%,总体权力不低于80%。 申办者应对重要参数做出合理的假设,包括主要终点的手段和标准偏差、各组之间和主体内部的相互关系、损失至后续率(LTFU),并说明这些假设的理由。抽样规模计算和最终分析都应考虑到对个别受试者反复测量的相互关系。例如,在分析时,可以使用靴子来获得信任间隔。在确定抽样规模时,计算重复测量依赖性的粗略方法就是考虑“有效”抽样规模。实际抽样规模可界定为实际抽样规模乘以差异,如果假设重复测量除以靴子捕捉获得的差异而独立计算。这一定义是合理的,因为差异大约
24 FDA将根据《工业及美国食品药品监督管理局工作人员指南》对整个数据集进行获益-风险分析:在医疗器械预先批准和新分类中确定获益-风险时考虑的因素,([参见原文脚注] 与样本大小成正比。应提供适当的统计方法,以计算整个样本规模,同时控制5%以下的I类总体误差率,并将总功率维持在80%以上。如有必要,可能需要模拟来计算样本大小。 如果计划进行临时分析,则应使用适当方法进一步调整抽样规模,以控制I类总误差。 从研究设计阶段和整个临床试验阶段开始,应尽一切努力尽量减少病人的出诊和跟踪损失。过早停止妊娠应按停止妊娠和治疗小组的理由加以总结。对于ITT人口,应规定一种适当的估算方法,以估算缺失的HbA1c和初级分析中的其他主要终点。建议申办者在协议中计划一项敏感性分析,以便采用不同方法评估缺失数据的影响,其中可能包括但不限于每项议定书、最后观察前进(LOCF)、多重估算、所有因失败或成功而遗漏、最坏情况假设、最佳情况假设、临界点等 FDA建议,病人人口统计、医疗史和其他重要的基线特征(如HbA1c、人体质量指数、HbA1c等),酌情用叙述性统计数字和频率表汇总(平均日胰岛素需求、教育水平等)。应报告病人在研究的治疗阶段的问责制和退出情况。应按处理组列出撤回理由的摘要(数目和百分比)。基准变量和预测变量应使用适当的模型进行测试(通常连续变量的线性模型和二进制变量的后勤回归)。 首要有效性分析是所有初级终点的小组间比较。应指定适当的统计模型来评价共变的影响。如果发现一些共变点混淆了主要终点,则应通过适当的模型调整其影响。 建议对所有二级终点进行描述性统计。如果申办者打算对标签中的任何端点提出索赔 那么假设 统计分析研究程序应事先明确规定成功标准,并采用适当的多重调整战略,以控制I类误差率。 在临床试验期间,适应性研究设计为修改临床研究的某些方面提供了灵活性。FDA建议申办者事先具体说明细节,如临时分析的数量、进行这些分析的时间、停止规则、停止规则、以及控制类型I错误的标准等。由于适应性研究设计的复杂性,FDA建议发起人将提案列入其设计前提交,以讨论其设计。 对于调查性研究和上市前提交,应为安全人口提供所有不利事件的描述性统计数据。以下分组的描述性统计数字也应加以归纳,其中包括但不仅限于下列资料: 所有不利事件;严重不良活动; 导致病人退出试验的不良事件和其他原因; 意外不良器械效果;严重血糖症(议定书有预想的定义); 严重高血糖症(议定书有预想的定义); 严重血糖症(议定书有预想的定义);· 糖尿病基多酸性病和高血球高血压状态(议定书中可能界定);和
VIII. 标签标签
上市前应用必须包括足够详细的标签,以满足21 CFR 814.20(b)(10)的要求,标签还必须满足21个CFR 801和801部分的要求 809. 一般而言,APDS的标签应包括: 供病人使用的用户手册,在8年级阅读水平上编写; 所有培训材料;处方医生的专业标签; 包件插入APDS和与系统分开包装的所有部件(如BGD试剂或试带),· APDS和与系统分开包装的每个部件的箱和容器标签。 申办者可参阅下列文件,以了解为CTR/CTT系统制定明确和完整标签的重要原则:医疗器械患者标签指南;工业和FDA最后指南( % ments/ucm0782.htm)。
- 自用体外测试产品标签;核准的准则,CLSI GP-14 (1996年)。
- 器械咨询网站,题为“标签要求 - 体外诊断器械( #0 celabeling/ Invitro Diagnistic DeviceLabeling Requirements/default.htm# ) 。
- IEC 60601-1-11 基本安全和基本性能的一般要求
- 保单标准:医用电气设备和医疗器械要求 家庭保健环境中使用的电气系统。 患者使用说明应尽可能简单、简洁、易于理解,非专业用户的标签应在8年级阅读水平上写成。申办者应考虑使用图象,如线条图、图解、照片、表格和图表。申办者应确保在整个标签过程中统一使用术语,并应避免使用同义词或替代词句。应提供全面指导,说明如何准备和使用APDS及其附件的所有功能。 申办者应提供标签,其中应举例说明预期性能,并处理家庭环境中可能出现的问题。 25 开处方医生的专业标签应足够详细地说明为获得APDS批准而进行的临床测试。这一信息的目的是让医生就是否向特定患者规定APDS做出知情决定。应当提供诸如指示、警告、防范、违禁等信息。此外,还应说明对输注泵(例如,MR测试和药物稳定性测试)和CGM(例如,分析特性、准确性等)进行的关键导管闭塞。
IX. 制造业
FDA认为APDS的所有部分都是该器械的一部分,申办者应列入关于PMA所有各部分的资料。一旦组装完毕,APDS制造商负责确保整个系统得到妥善制造。根据《联邦食品、药品和化妆法》(《法案》)第515(c)(1)(C)节提交的医疗器械预市场申请[21 U.S.C.360(e)(c)(1)(C)],如21项《联邦条例法典》第814.20节所述,必须包括若干信息组成部分。一个组成部分涵盖质量管理体系法规中包含的目前良好制造做法要求。要求上市前批准申请书(PMA)必须包含对方法、设施和监管的完整说明,包括:
25 美国糖尿病协会甲状腺糖性病工作组,《糖尿病中甲状腺血性病的定义和报告》(2005年)。足够详细的细节,使FDA能够对生产医疗器械(21 U.S.C. 515(c)(1)(C))所使用的质量控制进行知情评估。请参考适当的指导,以了解有关PMA所需质量管理体系信息的其他资料。
X. 核准后研究
作为PMA批准的一个条件,FDA预计,大多数APDS计划将要求批准后进行一项研究,以便更好地评估长期和现实世界的性能和/或病人结果。建议申请人拟订一份批准后研究(PAS)议定书,并将议定书与原来的PMA一并提交。FDA愿意考虑不同的批准后研究(PAS)研究设计,取决于APDS战略及其能力。我们建议申请人拟订一份批准后研究(PAS),并将本研究报告作为数据交换前的提交提交审查。
26 FDA发布了《上市前应用审查、某些上市前应用审查质量管理体系信息》的质量管理体系信息指南;工业和FDA工作人员指南(第0章)。 附录A - APDS系统研究的IDE内容 本附录为国际开发方案提交评价APDS系统的文件提供了建议的内容。 本附录的结构是作为IDE提交文件的大纲编排的,并确定了IDE审查的内容。FDA建议申办者遵循这一大纲,在提交IDE时将每一节的标题作为它们提交的IDE文件的一部分处理。该部分分为后阶段可行性(过渡性)或关键(无人监督的门诊环境)研究。
I. 背景
申办者应提供其打算研究的APDS的制定工作的背景资料。申办者应确定先前是否在使用前提交中(申办者应指明使用前的IDE #)就这一器械与FDA进行了沟通,或美国或美国以外以前使用这一器械系统进行的临床研究(申办者应标明IDE #)是否与美国FDA进行了沟通。
II. 器械描述
这一节应包括对APDS器械的描述。 如果申办者使用先前批准/清除的器械,则每个器械应包含以下信息: · 器械的名称。
- 模型号。
- 引用器械的PMA或510(k)号。 申办者应确定功能部分是否已经从批准/批准的形式上作了修改。 如果是的话,申办者应说明该器械是如何被修改的。 例如,这将包括运行时间或校准频率是否已经修改。对于已修改的所有组成部分,申办者应说明修改的理由,并分析修改可能对性能产生的影响。 如果申办者没有使用先前批准/核准的器械,FDA建议申办者全面说明该系统的所有功能组成部分(即BGD,即BFD,即AFD,即BFD,即BG,即A,AF,即BA,即A,AA,即A.A.,A.,即BGD,即A.,A.,即指导准则第四节所述(CGM、APDS控制算法和泵)。 申办者还应确定临床研究中拟与APDS一起使用的胰岛素和/或其他药物(作为系统的一部分或与系统同时使用)。
III. 授权书
如果发起人打算参考另一个制造商的安全/有效性信息,而该信息已包含在器械主文件27或另一份监管提交中,则需要授权书。下文列举一些例子。
- 如果申办者打算使用来自不同制造商的医疗器械,该医疗器械已被修改过,而且有文件,例如器械主文件,说明修改情况,并对该修改进行额外测试。
- 如果申办者打算使用文件如器械主文件所含不同制造商的器械,使各种器械部件能够连接到一个系统中。
IV. 使用说明
描述使用说明。请参见指南第五节。
V. 非临床研究/早期调查
先前调查报告应包括所有先前临床、动物、以及该器械的实验室测试,应全面和充分,足以证明拟议调查的合理性。 FDA建议申办者也提供下列资料,作为IDE的一部分。
A. APDS 控制算法
申办者应提供资料,说明IDE研究中使用的算法的监管状况。如果有关器械使用未经FDA审查和许可或核准的软件,算法的说明应作为IDE提交材料的一部分提供。如果算法与已清除或核准的产品所用算法相同,然后,IDE提交应载有产品名称和FDA文件号,根据这些编号,该产品被许可或批准(如果已知)。 如果申办者无法使用算法,又无法提供算法,那么,应将为何没有提供算法的理由作为IDE的一部分。
- (s) 等级定义 FDA建议申办者以象征性的形式界定算法,并简要界定APDS控制算法中每个等式的目的。
- 算法符号/参数的定义
这可以表格格式的形式出现。 3. 固定参数的确定 FDA建议申办者确定每个固定参数和该参数的价值。FDA将固定参数定义为临床研究期间不会改变的参数值,可按表格格式提供。 符号/光度值 4. 确定可调整参数 申办者应确定在研究过程中可以调整的每个参数和参数值范围。 请注意,一旦获得IDE批准,如果申办者修改预定范围内的可调整参数,申办者可以在不通知FDA的情况下继续研究。 5. 灵敏度分析 对于每个被界定为可调整参数的参数,申办者应提供参数敏感性分析,以显示方程式不会导致不安全的剂量调整。FDA建议申办者对指南第六.K节所述整个参数值的组合和对系统的影响进行评价。这种分析应利用每个可调整参数的最低、最大和典型起始值,评价可调整参数的组合。分析应查明是否进行过任何不安全剂量调整。可以利用CGM血糖糖追踪来评估这类分析,这种追踪将接近研究中观察到的预期追踪。 关于早期可行性研究(指南第七.A节),由于医生监测,病人的安全大大降低,有限的敏感性分析是可以接受的。 6. APDS 控制算法的核查活动摘要 发起人应提供测试摘要(即:它们已开展工作,证明APDS控制算法已适当编入软件,以支持安全有效地使用任何IDE中的器械,进行一项关键性研究。这份摘要应指明用于核实算法的测试方法,并注明详细的测试报告可在软件文档集中找到的参考资料。
B. 软件文件
在重大临床研究之前,应为APDS提供软件文件。 早期可行性研究不需要完整的软件文件。应提供文件证明申办者能够追踪其软件所有组成部分的发展历史,并查明任何尚未解决的异常现象(即:“bugs”),可能影响到其软件的安全,以便日后提供完整的软件文件。对于已修改其先前批准/批准形式的器械,申办者应强调修改和批准/批准版本之间的任何差异。协助编写适当的文件,申办者应参考FDA2005年的软件指南文件。 28 所有APDS都被确定为指导方面的主要关切。软件文件集可以作为 IDE附录。 我们鼓励其APDS由先前批准/批准的器械组成的所有申办者,如果它们没有制造制造这种器械,则寻求从这种器械制造商那里获得协助通知书,以便获得软件主文件。如果申办者无法以这种方式获取软件文件,申办者应提供其试图获取文件的证据,并证明制造商拒绝作为IDE的一部分提供文件。
C. 系统通信摘要
如果APDS将CGM与APDS控制算法和(或)APDS控制算法连接到自动传递信息的泵(未经用户接受),而这并非先前核准的器械系统,在进行一项关键性研究之前,需要一份系统水平测试摘要。这份摘要应说明申办者如何确保正确传递信息,如CGM的数值和或胰岛素涂料建议。这份摘要应确定用于核实APDS控制算法的测试方法,并注明详细的测试报告可在软件文件集中找到的参考文献。
D. D. 施用安全措施
申办者应确定APDS软件是否有硬限值,限制APDS建议的最低和最高剂量。
E. 生物相容性测试
FDA建议根据FDA蓝皮书备忘录《国际标准ISO 10993的使用》,对该器械进行生物相容性测试。" 医疗器械生物评估第一部分:评价和测试 " (https://www.fda.gov/medical-devices/device-advice-comprehensive-regulatory-assistance/生物相容性-assessment-510k-devices/ucm080735.htm)。申办者应提供适当的生物相容性测试,测试时间和接触水平。FDA认识到,早期研究可能使用先前核准/核准的器械部件。如果情况如此,申办者应提供适当的交叉参照(或协助通知书),以提及适当的PMA或510(k)号文件。如果申办者已经修改了 批准的器械,如果申办者可以说明修改不会影响生物相容性,则可以提及经批准/批准器械的生物相容性。如果申办者使用新的器械,则需要如指南第六.C节所述完整的生物相容性文件。FDA指出,由于APDS在拟议的临床研究设计中联系时间短,因此IDE提供的生物相容性测试可能受到限制。
F. 电气安全
如果适用,在为重大临床研究提交的任何IDE材料中,都应述及下列电气安全信息。可行性研究可能不需要这种资料。 IDE提交材料应包括该器械的电磁兼容性特征的完整说明,以及核实这些特征的资料。电磁兼容性是指一个器械在预定使用环境中正常运行的能力,而不会在该环境中造成有害的电磁扰动。 FDA建议,APDS系统应满足IEC 60601-11-2的EMC要求。 IEC 60601-11-2说明EMC测试情况,包括该器械对外部噪音的免疫性测试和从该器械向外部排放的测试。除了证明遵守了这一标准外,还提供完整的测试信息,说明做了哪些工作、器械的功能、测试的模式,出入证/失职标准、参考标准、任何偏离或津贴,通过测试所需的任何器械修改都应提供适当的标签。 申办者应确定该器械是否符合IEC 60601-1的电气安全要求,并提供完整的测试报告,证明该器械符合这些电气安全要求。 如果提交包括无线电频率技术,则IDE开发组织提交的提交应包括关于使用无线电频率技术的完整说明。虽然RF无线技术的应用可能符合适用的技术标准和联邦通信委员会的规则,有关可能危害的详细信息,见指南草案,医疗器械无线无线电通信技术([参见原文链接]%s/ucm077210.htm) 29 IDE应处理的一些具体问题包括:所需服务质量、数据的完整性、共存、安全以及EMC。由于更多地使用在同一频率范围内运作的RF无线技术,应认真处理通过测试与RF无线技术其他共同应用的无线共存的RF无线技术,这些技术可望在使用环境中使用。测试还应涉及两个或两个以上系统在邻近无线合作的能力。 如果申办者使用先前批准或已清除的产品,则可能已在另一份监管提交中述及电气安全。申办者应评价试验环境与拟议的临床研究和经批准/核准的/清除器械的任何差异。测试环境的差异(如家庭与医院的使用)可能需要额外进行电气安全测试。申办者应说明这些差异的理由,理由应尽量少,或提供补充测试。 申办者应为准备研究的APDS提供安全证据。 FDA接受了不同类型的非临床研究,以支持IDE的核准。 动物试验应采用类似于临床研究所用器械系统的器械系统。如果动物研究系统或研究时间表与临床研究之间有任何差异,应查明这些差异。申办者应说明,这些差异不会影响该器械在人类中的安全使用。动物模型应该最能代表预期的病人人数,并应当提供理由。 申办者通过预开发开发计划,寻求FDA对动物研究协议的投入。FDA建议按照21 CFR 58,“非临床实验室研究的良好实验室做法”进行非临床实验室研究。请注意,动物研究的所有实时痕迹应作为附录提供。
29 请注意,本指南是草稿形式,但一旦定稿,本指南将代表FDA关于这一专题的思考。 FDA接受了在硅进行的测试,作为人工环礁重要路径倡议的一部分,接受在硅进行的测试(即:建模作为合理的非临床评估工具。 硅内模型是一种方法,用来在胰岛素和葡萄糖新陈代谢的人类理论模型中测试APDS控制算法,使用一种先进的计算机模型,而不是昂贵和费时的动物实验。这一工具可用于证明和支持人类临床试验的启动和扩大。在使用硅模型之前,FDA建议提交模型,供FDA在开发信息网前审查。 这一模型应至少包括人类葡萄糖新陈代谢的变异性、凝胶和胰岛素泵的性能特征、胰岛素的药代动能、胰岛素、催化以及血液和间隙液之间葡萄糖的传播。在提交的IDE文件中应包括一份完整的测试报告,用于在硅内测试APDS控制算法。由于理论模型的灵活性,申办者应设计类似于拟议的临床研究的硅模型。所有实时跟踪都应在《IDE标准》的附录中提供。 H. 人类研究FDA建议申办者提供所有合理已知的临床数据,以适用于人体安全使用APDS。这可能是支持该系统器械组成部分的临床数据(如:CGM临床研究)、以前在另一个国际数据开发研究所进行的研究或在美国境外进行的研究。FDA建议提供完整的测试报告。
I. 人因工程/能力测试早期可行性研究
早期可行性研究通常涉及技术概念的证明;因此,用户与该器械的互动不会成为研究的重点。人因工程/概率测试通常不会成为早期可行性研究的一部分,应在个案报告表格中收集和说明使用错误。 后期可行性(过渡性)研究阶段 与使用错误有关的风险对APDS的任何操作者都存在。包括标签和用户培训,在过渡研究阶段,确定该系统的设计支持预定用户在启动未经监督的门诊临床研究之前,在模拟使用条件下安全有效地使用该系统。作为替代,申办者应设计平行的人力因素评价,以确保在关键性研究之前控制人类错误和尽可能减少与使用有关的风险。 申办者应在个案报告表格中记录所有适用的人因工程测试规程和结果。 在一项无人监督的门诊研究中,数据收集有限。自我报告数据(例如,在病人日记中记录的数据)和电话求助热线电话可以提供有用的信息;然而,这些类型的数据应辅以基本的用户性能数据,例如,通过纳入研究所用器械的数据记录器收集的。视所获结果和随后在分析评价结果后进行的设计修改而定,可能需要进行模拟使用测试,以评估系统修改和整体使用安全的有效性。征求与会者的意见将就用户对系统的看法、与使用有关的潜在问题,提供重要的补充信息。以及改进制度的方法。 本文件第六.I节概述了人的因素/可用性测试过程。并提供了他们为支持门诊环境中人体安全使用该系统而进行人的因素/可用性测试的理由。
J. Catheter 封闭座台架测试
APDS部分意在通过调制胰岛素输注,包括在某些情况下,将抽水泵关闭一段时间,从而改进甘血糖控制。胰岛素结晶化是一种化学过程,无论是否流动,都会发生,但如果没有流动,结晶化的可能性就会增加。这种结晶增加了导管阻塞的风险,以及当系统返回胰岛素时泵无法提供适当的胰岛素剂量的风险。虽然在临床研究中可以进一步评估胰岛素结晶造成的导管阻塞的发生率,FDA建议,在进行未经监督的临床研究之前,通过适当的台架测试来评估这一风险。该系统的测试应尽量密切地模仿临床研究的条件。温度应反映使用环境,并且为了确保安全,所评估的时间长度应为系统中泵关闭的最大允许时间的两倍。FDA建议申办者报告结晶的发生率和结晶造成的导管阻塞的发生率。 K. 剂量准确度测试APDS控制算法目前建议定期用1至30分钟的频率进行胰岛素剂量。这些频繁的肉毒杆菌剂量极小,要求泵精确地接近泵中的最低剂量。为了了解APDS能够提供建议的胰岛素或药物的程度,应进行肉毒杆菌剂量精确度测试。这种测试应该使用最经常的剂量率(即:应使用最小剂量、最大剂量和最小与最大之间递增剂量来测试剂量调整之间的最短时间)和精确度测量。该系统的测试应仿照临床研究的条件,测量技术应说明试验期间小剂量蒸发的情况。应控制温度并反映使用环境。
L. 临床研究期间使用的诊断器械
除了APDS的诊断器械组成部分外,临床研究中 alertd 使用其他诊断器械(例如:为评估APDS或克酮而测量血糖的血糖。 为了确保病人的安全和这些器械的准确性,申办者应萊提供临床研究现场使用的每一种诊断器械的下列资料:· 器械名称,酌情包括型号。
- 说明该器械在研究期间所执行的功能(例如:作为研究或校准氯乙烯单体时的第二端点,监测病人的葡萄糖或氯酮浓度)。
- 该器械的监管状况(包括已知的FDA文件号)。
- 所有器械部件和附件列表 。除仪器、试剂和质量控制材料外,附件可包括标准萊(校对器)、数据传输器械或软件。
- 关于对属于APDS一部分的器械部件的标签建议,请参阅附录A-XIII。
- 临床研究中使用的诊断器械不属于APDS系统的一部分。 o 除非能够提供理由,否则申办者应向操作任何器械的病人提供与器械有关的所有标签。 o 申办者应确定是否有必要向临床研究者提供研究地点所用诊断器械的标签。如果申办者认为没有必要,它们应:§ 描述研究者将使用该器械履行哪些职能, 清洁 why没有必要向他们提供标签。(例如,操作者可能具有操作该器械的广泛经验。 )§证明,如果需要,每个临床现场都有标签。
- 如果该器械先前已经清除或批准,申办者应说明为进行研究而对器械所作的任何物理或标签修改。如果作出修改,申办者应:o 说明修改情况,说明修改的理由,并说明修改可能如何影响器械的使用/性能。 o 申办者还应说明它们如何确保使用说明适当萊達器械操作方式的任何变化(如果适用)。
- 申办者应说明如何监测器械的性能以确保准确的结果。o 待分析的质量控制材料。 o QC材料的数量和浓度。 o QC材料的频率和分析时间。 o 确定质量控制结果可接受性的标准。
- 申办者应说明在研究期间使用该器械的个人将如何接受操作该器械的培训。 M. 研究申办者在研究期间使用的药物应标明拟用于APDS的药物的名称(例如胰岛素、雷帕灵等)并提供药物标签。申办者还应说明在研究期间向病人提供的任何药物,如对乙酰氨基酚、除蔗糖以外的甜味剂或人工糖,因为它们可能影响CGM的性能。 申办者应开展研究,解决已指明的胰岛素药物配方与全球转基因药物委员会性能的兼容性问题。
VI. 书目
申办者应提供所有相关出版物的书目,支持拟议关键性研究所需的重要出版物应作为附录列入。
VII. 临床研究
A. 目的/目标
申办者应简要说明研究的目的/目标。
B. 研究设计
申办者应简要描述研究设计。与患有I型糖尿病的X类对象进行非随机双重中心研究,将参加一个10小时的住院实验。研究将比较治疗武器与控制武器,武器的定义是: 治疗武器与控制武器。
C. 抽样规模和调查地点
申办者应确定打算参加研究的受试者数目、男性与女性的比例、年龄范围、糖尿病类型等。发起人应确定调查地点,并列出每个地点的地址。
D. 研究期限
申办者应确定每个受试者的研究时间(例如,该受试者将参加两个24小时实验)。申办者还应确定他们计划完成整个研究需要多长时间。
E. 包容标准
申办者应提供包容标准清单。 申办者应萊加讨论这些病人群如何代表预定用途人口。
F. 排除排除标准
申办者应提供排除标准清单。 关于可行性研究,申办者应讨论排除标准如何减轻对主体的风险。对于关键性研究,申办者应确保主体人口仍然代表预期用途人口。 G. 研究时间表 申办者应详细说明如何进行这项研究。 例如:
入门访问 :
事先知情同意是从有资格的主体等获得的。
在《儿童权利公约》或入学前开展的活动:
感官安置等
CRC: 接收:
《儿童权利公约》时间表的详细说明
· 说明用来确定何时可安全地从《儿童权利公约》中解禁对象的标准。
- 说明医疗服务提供者何时和多久一次在出院后跟踪该受试者。 申办者应说明研究期间将进行的安全监测。· 监测血糖监测风险 -- -- FDA建议评估APDS战略的执行情况,其中部分应:通过评价在临床研究注册期间从该受试者中抽取的血糖测量结果。因此,重要的是收集尽可能准确的葡萄糖信息。 可行性研究:对于在《儿童权利公约》环境下进行的研究,申办者应使用现有最精确的方法,即可追踪的参考方法,测量标的葡萄糖浓度。可靠的实验室测试,例如使用葡萄糖氧化酶或乙 己糖激酶方法的实验室测试,最为适当。 重点研究:家庭环境中进行的研究也需要准确的葡萄糖 清洁。申办者应认真考虑它们打算使用并评估测量误差风险的BGD。
- 高血压/高血压风险 -- -- 降低严重低血糖和高血糖的风险,申办者应制定一个监测血糖浓度的时间表。申办者应说明取样间隔和确定方法如何可能受到主体目前血糖值或试验期间的影响,此类信息可以用表格形式提供。 血糖(mg/dL)BG测量萊茵-XX X min XX-YY 的频率发起人应该描述他们如何干预低血糖和高血糖的症状。这种描述应该包括时间和葡萄糖浓度。申办者应说明如何对待每个界定的事例。
- 核实CGM风险 -- -- 当使用错误的葡萄糖值校准CGM时,这种偏差一直延续到下次有机会重新校准CGM时。这可能导致不正确的偏差,持续到下一次校准(例如12小时)。鼓励申办者在设计研究时尽可能减少碱性根基决定带来的风险,因为这些研究用于校准CGM传感器,并可能导致不适当的胰岛素剂量。
- Ketone风险 -- -- 应通过每天早上测量尿酮萊,以检测前夜孕前的切除病,以此进行监测。应评估胃部血清酮水平(乙氧氧基丁酸)的禁食情况,并随时评估血清糖超过300,或如果该血单体有恶心症状,腹痛或呕吐 初早尿酮可能呈阳性,即使节食血液对乙型氢氧丁酸呈阴性,如果由于胰岛素悬浮,在夜间早些时候发生瞬时性夜阴性白血病,后来又恢复了胰岛素输注,解决了这个问题。
- 灭菌风险 — — 申办者应该酌情确定和描述是否所有器械都已灭菌。 否则,申办者应该评估这一风险。
- 重新使用风险-申办者应说明系统部件是否可以再用于研究中的其他病人。如果适用,申办者应说明可再使用器械是否与病人联系。如果他们与病人联系,申办者应说明可再使用器械萊后处理(清洁、消毒、再消毒)。请注意,可能需要验证,以确保可再使用器械酌情得到适当 清洁、消毒和再处理。
- 滥用风险 -- -- 申办者应详细说明在研究期间如何就亚太环境安全数据系统的运作和所有功能组成部分开展培训。在适用的情况下,这应包括对临床工作人员和/或研究课题萊加培训。对工作人员和用户的所有培训应仿照在系统上市时将进行的培训,其中包括书面材料、录像和或核对表。
- 收集血液样本的风险、采样技术造成的污染。 医院的抽样收集程序造成大量病人住院时出现错误。在从静脉注射(IV)线提取样品时,无论使用何种液体,情况尤其如此。 理想的情况是,获取样品所使用的技术应限制取血量,以免伤害病人。该技术应确保减少污染风险。
I. 停止规则
申办者应说明停止该受试者和研究的规则。
- 申办者应说明在什么条件下停止病人参与研究。
- 申办者应说明在何种研究条件下将停止整个研究,例如,如果连续停止3个受试者。
J. 终点
申办者应确定安全和有效性研究的终点。 申办者应确定如何确定研究的成功。 在可行性研究中,成功标准可以是一般性的。FDA建议申办者确定标准,使申办者能够 Timp推动下一次研究。 FDA建议申办者根据统计计划提供成功标准。 Tim
L. 统计分析计划可行性研究
这些研究通常没有足够的样本规模,无法进行统计分析。申办者应说明将用来确定进入下一阶段研究进展的分析。 申办者应说明支持研究目标的完整统计分析计划。
VIII. 通知同意书
发起人应提供一份声明,说明提交该受试者的一切形式和资料材料均已提交,并列入IDE申请。知情同意的副本以及任何资料或招募材料应作为附录提供 Timmedicare同意书的副本。所有知情同意文件必须遵守21 CFR 第50部分(保护人类主体)所述要求,并必须载有21 CFR 50.25(a)所述信息。如果申办者选择注册儿科课程,或采取具体的儿科指标,他们必须意识到,儿科人口是一个脆弱的分组,应当采取特别措施保护这些权利,以及儿科研究受试者的安全和获益。21 CFR Part 50 - Spart D(0 + wFR=1)的条例。为临床调查中的儿童提供额外的保障----进一步说明对儿科研究受试者的具体要求。适当的儿科亚人口应列入一份通知同意表副本。 FDA不建议同意程序只包括“短期”的书面同意(见第50.27(b)(2)节)。
IX. 病人病例报告表(s)
申办者应提供案件报告表格草稿。
X. 表格S
如果研究者是在提交IDE之前确定的,发起人应确定参与研究的每名研究者的姓名和地址。申办者应提供一份调查协议表格,这一表格应尽量少有21CFR 812.43(c)(4)所载的资料。除这一表格外,申办者还应证明,在签署研究者协议表格之前,任何研究者都不会参加这项研究。 参与临床研究的临床研究者的财务披露是一项要求,适用于向FDA提交的上市申请中提交的任何临床研究。 财务利益可能成为临床研究结果中偏向的潜在来源;因此,任何财务安排都必须披露。根据21 CFR 第54部分——临床研究者的财务披露 Tima申办者必须证明,在 " 金融利益表格: Timublic " 上,临床研究者没有某些经济利益:临床调查的财务利益和安排 FDA表格3454(+Q0)或财务利益表格披露这些财务利益:披露:财务披露 临床研究者的兴趣和安排 FDA表3455 ( Timing ).
XI. 监测信息
建议为充分的监测信息提供以下信息。
- 监测的书面程序以及任何监测器的名称和地址(21 CFR 812.25(e))。
- 监测员将向发起人报告任何不遵守已签署的《研究者协定》的情况、IRB或FDA规定的条件以及投资管理局的要求。 然后,申办者应保证遵守,或停止向研究者运送器械,终止研究者参与调查(21 CFR 812.46(a))。
- 申办者应挑选具备培训和经验的合格监测员,以根据FDA条例(21 CFR 812.43(d))监测调查研究。
- 监测员将进行调查前访问,监测员将确保研究程序得到透彻理解。
- 申办者应立即对任何意外不利器械的影响进行评估(21 CFR 812.46(b)(1)),并向FDA报告评估结果。
- 申办者 若断定意外不良器械效应对主体构成不合理的风险,应尽快终止所有具有这种风险的调查或调查的一部分。终止应不晚于申办者作出此项决定后5个工作日,并不得晚于申办者首次收到通知后15个工作日(21 CFR 812.46(b)(2))。
- 未经IRB和FDA批准(21 CFR 812.46(c)),申办者不得恢复终止的调查。
XII. 机构审查理事会(机构审查理事会)
发起人应提供下列移民和难民事务局的资料。
- 识别IRB或IRB。
- 每个IRB的名称、地址和主席。
- IRB采取的行动,(即批准)。
- 查明有多少IRB批准调查。
- 确定目前有多少家IRB正在审查调查或将来将 Timu审查。
XIII. 标签标签
FDA建议申办者提供以下产品标签信息。 可行性研究发起人应为调查性的APDS提供标签,包括必要时为其每个职能组成部分的运作提供指示。在早期可行性研究或过渡性研究期间对产品贴标签的目的是为了确保操作者在研究期间获得安全操作器械的适当指示。操作员包括临床研究者(在临床环境下进行研究或部分研究)或病人(在家中进行研究或部分研究)。 确保系统或功能部件安全运行所需的标签数量取决于研究设计。一些研究涉及在向诊所报告之前,在病人中插入一个性别公平分类,然后才能对APDS进行评估,并且他们在家里时不会操作。在这个例子中,可能没有必要为病人给疾病控制中心贴标签。可能只需向病人说明,如果他们遇到涉及接触接触小组的不利事件,例如插入点的反应,应如何做。然而,病人可能会被预期会操作CGM、BGD、APDS控制算法或泵,在这种情况下,应给他们贴上标签,为他们履行预期履行的每一项职能提供完整的指示。 申办者应确定参与研究的每个经营者,并列出他们预期履行的每一项职能。 申办者应提供标签草案副本,其中包括:· 提供足够的指示,使每个经营者能够安全地履行在研究期间预期要履行的所有职能。
- 联邦(或联邦)有限公司 美国)调查使用法”关于APDS标签。
- 除非能够提出理由,申办者应向正在操作该器械的病人提供与其使用该器械的功能相关的所有标签。
- 申办者应决定是否有必要向临床研究者提供标签。 如果申办者认为没有必要,他们应:o 说明研究者将使用该器械履行哪些职能,并解释为什么没有必要向他们提供标签。(例如,操作者可能拥有操作该器械的丰富经验。 )o 证明如果需要,每个临床现场都贴上标签。 产品标签的目的应当是让主体安全操作APDS。FDA建议申办者提供一整套产品标签(准则第八 Tim节)。此外,产品标签应包含以下声明,即“防范-研究用器械。 受联邦(或美国)法律限制,只能用于调查用途”。 FDA建议使用指示,如用户指南或本研究期间将向个人提供的任何书面材料等,应当与系统上市时提供的内容相同。
XIV. 预期变动
申办者应说明临床研究期间预期的任何变化,例如 tunable如果申办者打算在研究期间修改在预定值范围内的可 tunable参数。
XV. 制造可行性研究
使用已经核准或清除的器械的早期可行性研究一般不需要制造资料。申办者应描述研究中使用的器械,并提供完成本节的适当PMA和/或510(k)号。 重点研究申办者应提供以下信息,以支持一项关键的 Tim研究设计。
- 关于21 CFR 812.20(b)(3)所要求的制造、加工、包装和储存所用方法、设施和控制措施的说明。
- 关于根据21 CFR 812.30进行的设计控制 Tim 活动的说明。 附录B: 失传分析特性 -- -- 分析结果如何能只探测到特定的分析物(例如,葡萄糖),而且不能探测到密切相关的物质。 偏倚 - 测试结果预期值与公认参考值 tunable的区别。 (CLSI EP21-A)血糖仪（BGM） - 一种测量血糖浓度的器械。 连续甘糖监测器 -- -- 放在病人皮肤下的传感器(传感器),用来测量细胞周围液体中的葡萄糖(间流)。小发射机不断向接收器发送信息,接收器将信息转换成血糖估计值。 APDS控制算法 - APDS控制算法是嵌入计算机的软件,该计算机接收来自CGM的信息并进行一系列的数学计算。根据这些计算结果 控制器发出指示 改变泵的胰岛素输注 富足的人口--为遵循这个正道,富集人口将研究一个病人群体,该群体可能存在一种生理现象,其事件频率足以发现与治疗有关的发生率差异。 精确度 - 测量参数的不确定性,与测量结果相关联的测量结果,该测量结果说明可合理归因于被测量值(拟测量的数量)的数值分散情况。它以标准差(SD)或变异系数(CV)的数字表示。(POCT05) 胰岛素输注泵 -- -- 将胰岛素输注皮下组织以便实现血清控制的一个泵。泵由类似于胰岛素弹壳的泵水库组成,而胰岛素弹夹是电池操作的泵,和电脑芯片 使用户能够控制 胰岛素的数量 交付。 干扰——阻碍、阻碍或阻碍器械的性能。 硅模型 -- -- 一种在胰岛素和葡萄糖新陈代谢的人类理论模型中测试APDS控制算法的方法,使用先进的计算机模型,而不是昂贵的动物实验。 (CLSI EP6-A) 测量范围 -- -- 已达到该方法可接受标准的数值范围(与分析对象相适应的单位);即由于不直线性、不精确性或其他来源造成的错误在规定限度内。 (CLSI EP6-A)儿科 -- -- 儿童医疗保健或与儿童医疗保健有关的儿科。CDRH规定了儿科年龄范围,从出生到21岁不等。
脚注
[^3]: 21 CFR 3.2(e):组合产品包括:(1) 由两种或两种以上受监管成分组成的产品,即毒品/器械、生物/器械、毒品/生物、以物理、化学或其他方式混合或混合生产作为单一实体的药物/器械/生物:(2) 将两种或两种以上单独产品包装成一个单一包件或一个单位,由毒品和器械产品、器械和生物产品组成,或生物和毒品产品;(3) 一种药物、器械、或单独包装的生物产品,根据其调查计划或拟议的标签,仅打算仅用于经核准的个别特定药物,或生物产品,但两者均需达到预定用途,或有效,以及在拟议产品获得核准后,需要更改核准产品的标签,例如,以反映预定用途、剂量表的变化,或剂量的显著变化;或(4) 任何调查药物、器械、或单独包装的生物产品,根据其提议的标签,仅用于另一种单独指定的调查药物、器械、或生物产品,但两者均需达到预期用途、指示或效果。
[^4]: 如上所述,目前,为尽可能从CGM小组获得最准确的读数,患者需要定期使用BGD血糖测量法对CGM进行校准;因此,BGD在适当管理拥有APDS的病人方面仍然发挥着关键作用。然而,随着时间的推移,我们预计,改进CGM的性能可能会避免需要定期用BGD进行血糖检查。· 一份酌情列出所有BGD功能部件和附件的清单,除仪器、试剂和质量控制材料外,可能包括标准(校对器)、数据传输器械或处理或储存数据或质量控制结果的软件。· 简要描述BGD所使用的测量方法(例如电化学、光谱测量测量)。说明试验原则,即所有试剂成分的所有化学反应和浓度。血液样本表(例如指针毛细管血),需要分析。
[^6]: 见21 CFR 814.20(b)(3)(i)。
[^8]: AAMI TIR 12:2010年12:2010年12:AMI TIR, 设计、测试和标贴可再使用的医疗器械,用于卫生医疗机构中的后处理:医疗器械制造商指南
[^9]: 2003年3月30日《国际公路货运公约》(AAMI TIR 30:2003),关于各种过程、材料、试验方法的简编,清洁可再使用医疗器械的验收标准以及可再使用医疗器械性能数据应在适当数量的完整“使用周期”之后产生,其中应包括每个标签的清洁或消毒。
[^10]: AAMI/ANSI/ISO1160(1998)7-1:2006,末期灭菌器械包装 -- -- 第1部分:材料、消毒屏障系统和包装系统的要求。
[^11]: AAMI/ANSI/ISO1160(1998)7-2:2006, 末期消毒器械的包装 -- -- 第2部分: 组装、密封和组装工艺的验证要求。
[^27]: 见21 CFR 814.20(c)。器械咨询网站 () /PremarkedApprovalPMA/ucm142714144.htm) 。FDA建议申办者在算法中界定每个符号(即参数)。