在医疗器械上市前批准、De Novo分类和人道主义器械豁免中受益-风险评估时考量不确定性：行业与FDA工作人员指南
Consideration of Uncertainty in Making Benefit-Risk Determinations in Medical Device Premarket Approvals, De Novo Classifications, and Humanitarian Device Exemptions: Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff
发布日期：2019-08-30
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Postmarket、Premarket Approval (PMA)、HUD/HDE 案卷号：FDA-2018-D-3130
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/consideration-uncertainty-making-benefit-risk-determinations-medical-device-premarket-approvals-de PDF：https://www.fda.gov/media/115672/download
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官方文件全文
本指南代表了FDA目前对这一专题的想法。它没有规定任何人的任何权利,对FDA或公众没有约束力。您可采取另一种方式,即满足适用的法规和条例的要求。为了讨论另一种办法,请与标题页所列FDA工作人员或负责本指南的办公室联系。
I. 简介
本指南文件介绍了美国食品药品监督管理局(FDA,即Agency)目前在确定获益-风险方面的不确定性以支持FDA对医疗器械上市前批准申请(PMA)、De Novo请求和人道主义器械豁免(HDE)申请作出上市前决定所采取的方法。FDA认为,本指南所述方法有助于促进公共健康,帮助患者及时获得符合适用安全与有效性法定标准的新医疗器械,即器械使用的可能获益大于可能风险,且该器械将在目标人群的相当大部分中提供具有临床意义的结果,并以全部有效科学证据为基础。 FDA的指南文件,包括本指南,没有规定法律上可执行的责任。相反,FDA目前对一个专题的想法,只应视为建议,除非引述具体的规章或法规要求。在FDA的指导意见中使用这个词意味着建议或建议了一些东西,但并不需要。
1 FDA还发布了若干指南文件,讨论在不同情况下确定获益-风险(见下文附注17),包括510(k)份通知和研究用器械豁免(IDE)申请,本指南文件未述及这些申请。
II. 背景
1976年《联邦食品、药品、药品、《化妆品法》(《食品和FD&C法》)确立了一个基于风险的框架,以规范医疗器械。法律根据器械未能按预期运行时对病人构成的风险,建立了三级风险分类制度。根据这一制度,对病人构成更大风险的器械受到更多的监管监管和要求。一般控制足以对第一类器械的安全和有效性提供合理保证,2 而第二类器械则使用特殊控制,因为只有一般控制不足以对器械的安全和有效性提供合理的保证。 FDA将打算用于支持或维持人的生命或对于防止损害人类健康具有重大意义的用途的器械分为第三类,或可能造成不合理的疾病或伤害风险,并且没有充分的资料确定一般控制和特别控制足以对器械的安全性和有效性提供合理的保证。 4 这种最高危险的器械必须事先得到市场的批准,以证明安全和有效性的合理保证。 5 即使对于这种最高危险的器械,也须得到市场的批准。FDA要求上市前批准的证据 长期以来一直是灵活的 并且适合这个器械支持这一确定的证据可能因器械的特性、使用条件、使用条件而有很大差异,6 此外,在确定器械的安全和有效性时,FDA认为,除其他相关因素外,使用人口、使用条件、可能的健康获益,以及任何可能的伤害或疾病,7 器械所需的临床证据一般比药物和生物产品具有更大的灵活性,因为它们受到不同的法定标准的约束。此外,行动机制和失败方式通常比毒品和生物产品更可预测,对器械的理解也更好。此外,器械的设计过程往往是一个主要基于合理设计和非临床测试而不是临床研究的迭代过程。 自1976年以来,国会一再扩大FDA的任务,扩大其任务,使其重点更加以病人为中心,例如,1997年《FDA现代化法案(FDAMA)》(第105-115号公法)规定,《FDA现代化法案(FDAMA)》(第105-115号公法)规定,《FDA现代化法案(FDAMA)》(第105-115号公法)。议会扩大了FDA的任务范围,从 " 保护公共健康 " 扩大到包括 " 促进公共卫生 " 。 8 该机构将后者解释为包括
通过1990年《安全医疗器械法》(第101-629号公法)制定的法律。 5 例如,见《FD&C法》(21 U.S.C.§360c(a)(1)(C))第513(a)(1)(C)节。 8 具体而言,FDA的任务包括 " 保护公共健康,确保.合理保证.用于人类用途的器械的安全和有效 " 和 " 通过迅速和有效地审查临床研究并采取适当行动及时上市受监管产品,促进公共健康。 " 《FD&C法》(21 U.S.C.)第1003节。第393条。 促进医疗器械创新,便利病人及时获得高质量、安全和有效的医疗器械。国会颁布了所谓的医疗器械“最不繁重”规定,确保FDA只要求提供对510(k)s9进行实质性等同确定和确定PMAs器械有效性所必需的信息。FDA必须同申请人协商,考虑对PMAs进行检查。评价器械有效性的适当手段最不繁重。 11 原先最不繁重的规定还包括要求 FDA应考虑能否通过依赖上市后控制来减少本须由上市前批准(PMA)提供有关有效性的数据。 12 国会通过《食品和药品管理安全和革新法》(第112-144号公法)和《21世纪Cures法案》(第114-255号公法)扩大了《FD&C法》中最不繁重规定。根据《21世纪Cures法案》补充的《FD&C法》(21 U.S.C.§360e(c)(5)(C))第515(c)(5)(C)节,FDA必须“考虑上市后信息在确定证明器械安全性和有效性的合理保证的最不繁重手段方面的作用”。然而,最不繁重的规定并非14 FDA在《指导最不繁重规定》中说明了在医疗器械整个产品整个生命周期中统一适用最不繁重原则的指导原则和方法:1. 概念和原则15 FDA一般在器械符合适用标准时,为其提供上市授权,包括其利益大于风险。例如,《FD&C法》(21 U.S.C.)第513(a)(2)条。§360c(a)(2)规定,PMA下的器械的安全和有效性部分取决于“使用该器械对健康可能带来的任何好处,与使用该器械可能造成的伤害或疾病的风险相比。” 16
- 此外,FDA21 CFR 860.07(d)(1)号条例规定,有合理保证,“在根据有效科学证据确定器械时,”器械是安全的。使用该器械的预定用途和使用条件,如果附有适当的指示和警告,防止不安全使用,则可能给健康带来好处,关于器械有效性的进一步信息,见《FD&C法》(21 U.S.C.)第513(a)(3)节。§360c(a)(3) (说明有效性应根据严格控制的调查或其他有效的科学证据确定,“合格专家可以公平和负责任地断定,该器械将具有它所声称的效果,或在规定的使用条件下具有这种效果,和21 CFR 860.07(e)(1) (说明有合理保证,“在能够确定某种器械有效时,”根据有效科学证据,在相当大一部分目标人群中,该器械用于其预定用途和使用条件,当辅以适当的使用指示和警告,防止不安全使用时,将可提供具有临床意义的重要结果”)。 一种器械的获益和风险的不确定性是我们在确定获益-风险时考虑的一个因素,这是在不同情况下对一种器械进行评估的一部分,包括PMA批准、De Novo分类、510(k)批准、HDE批准和IDE批准。 例如,FDA关于医疗器械预先批准和新分类中确定获益-风险时应考虑的因素的最后指南17 包括考虑病人在作出这种确定过程中的偏好和不确定性,并为这些提交材料的获益-风险决策提供一个框架。更好地阐明FDA关于整个产品生命周期内其他各种情况下的决策政策,FDA公布了若干准则,展示了一种灵活、以病人为中心的受益风险办法,18 这些指导,包括这一不确定性指导,相互补充:例如,《PMA和De Novo获益-风险指南》将不确定性列为获益-风险决定的一个因素,本指南进一步澄清了我们如何确定器械的不确定性的适当程度。FDA的做法适合器械的类型和预定用途以及我们正在作出的决策类型。高风险和创新的中度风险器械通常需要临床证据,以证明安全和有效性的合理保证,包括该器械的好处大于其风险。 19 然而,非临床性能数据,如台架研究,20 和/或计算模型研究也可以提供关于器械安全和有效性的基本信息(包括其操作原则、操作方法、操作以及可能发生故障或
18 见,例如:(a)《在确定研究用器械豁免(IDE)获益-风险时应考虑的因素》;(b)《在确定具有不同技术特点的上市前通知[510(k)]实质性等同时应考虑的获益-风险因素》;(c)《用于早期可行性医疗器械临床研究的研究用器械豁免(IDE),包括某些首次人体(FIH)研究》;(d)《关于医疗器械产品可得性、合规与执法决定中获益-风险的考虑因素》;(e)《医疗器械开发工具(MDDT)的认定》;以及(f)《患者偏好信息——自愿提交、上市前批准申请审查、人道主义器械豁免申请和De Novo请求中的审查,以及纳入决策摘要和器械标签》。 19. 大多数低风险器械在上市前不受FDA的审查,但制造商仍须遵守某些要求。许多中度危险器械的制造商可通过证明其器械基本上等同于合法上市的“预售”器械(例如:通常可以通过非临床测试实现。 20 FDA支持“3Rs”原则,在可行的情况下减少、精炼和替代在试验中使用动物。我们鼓励申办者与我们协商,如果它们希望使用它们认为适当、适当、有效、可行、非动物试验方法。我们将考虑是否可以评估这种替代方法是否等同于动物试验方法。 ) 故障模式)。这些信息可以为临床试验设计和上市前临床证据的生成程度以及可能需要的后市场数据的范围提供信息。 在《FD&C法》(21 U.S.C.)第520(m)节的《国民经济发展法》条款中。§360j(m),1990年《安全医疗器械法》(公法101-629)首次颁布,21 国会与《安全医疗器械法》相比,增加了更大的不确定性。在《FD&C法》第520(m)节的《HDE规定》中,大会规定,FDA可以豁免要求证明符合某些标准的器械具有合理有效性保证的要求。与PMA或De Novo请求相比较,两者都需要证明安全和有效性方面的合理保证,23 根据HDE申请中提交的证据,通常在获益-风险简介方面可能存在更大的不确定性。人道主义使用器械的这种豁免隐含地承认在获得足够的临床证据以证明在病人人数很少的情况下有合理保证有效性方面存在挑战。 此外,国会还要求实行特殊控制,包括利润限制和批准机构审查委员会,然后根据HDE批准的器械才能在设施中用于治疗或诊断病人。然而,其中一些控制措施可能减弱了医疗器械申办者对使用HDE路径的兴趣,国会也缩小了一些限制。 24 2015年,经过四年的试点之后,FDA建立了快速准入系统。 作为某些医疗器械(例如:(d) 解决在治疗或诊断威胁生命或不可逆转地削弱生命的疾病或疾病方面未得到满足的需要。a 受PMA的合格器械可以批准,该产品具有更大的不确定性。
21 1990年11月28日颁布了《安全医疗器械法》,FDAMA进一步修订了第520(m)条(第105-115号公法)。2007年《食品和药品管理修正法》(FDAA) (公法110-85)、FDISIA(公法112-144)、Cures法(公法114-255)和《FDA2017年重新授权法》(第115-52号公法)。 22 FDA的《住房法》规定,为了批准住房法,FDA必须发现,除其他外,“该器械不会使病人遭受不合理或重大疾病或伤害风险,使用该器械可能对健康带来的好处大于使用该器械可能造成伤害或疾病的风险,考虑到现有器械或替代治疗形式可能带来的风险和好处。” 《FD&C法》(21 U.S.C.)第520(m)(2)(C)节。§360j(m)(2)(C)).。 23 批准PMA的法定标准包括证明该器械安全有效的合理保证。§360e(d)) 。De Novo分类程序适用于本来会受PMA管辖但一般控制或一般和特别控制能合理保证安全和有效性的器械。见《FD&C法》(21 U.S.C.§360c(f)(2))第513(f)(2)节。 第115-52号法律,该法进一步修正了《《联邦食品、药品和化妆品法》》第520(m)条。 25 《突破器械方案》,FDA根据《FD&C法》(21 U.S.C.)第515B节制定。 第360e-3节由《21世纪Cures法案》补充,并经FDA修正,取代《快速通道方案》。 获益和风险,条件是,除其他要求外,数据仍能合理保证安全和有效性,包括该器械可能带来的好处大于其对于医疗需求未得到满足的病人群体的风险。FDA有权在必要时规定上市后要求,包括批准后研究和上市后监督,作为批准的条件,26 在《FD&C法》的“突破器械”条款中,2017年FDA《重新授权法》修正的《21世纪Cures法案》补充和补充 27 与最不繁重的规定类似," 突破器械 " 条款明确规定,这些条款并不改变实质性等同、上市前批准和上市前批准的标准,28 FDA考虑关于器械的可能好处和可能风险程度的全部证据,包括获益-风险信息不确定性的程度。 FDA还审议了减轻风险和收集后市场数据以解决获益-风险信息不确定性的适当性。FDA的决定是在更广泛的保健制度下运作的,在提供保健方面存在着固有的不确定性,包括不确定某一医疗产品或程序的一般获益-风险简介如何转化为个别病人的健康结果,地区和地方医疗做法的差异,以及护理标准的持续演变。 本指南承认,鉴于在提供医疗服务方面固有的不确定性,为了履行FDA促进公共卫生的使命,必须确认并适当处理支持FDA某些上市前决定的确定获益-风险方面的不确定性,基于以下概述的因素和具体背景。这包括考虑可适用的病人是否愿意接受在器械的好处和风险方面更多的不确定因素,特别是在没有可接受的替代品可用的情况下。 此外,持续,在整个上市前和上市后环境中,作为学习保健制度的一部分,在上市前和上市后环境中都产生强有力的证据(这本身在临床证据的产生方面就具有固有的不确定性),例如,由于抽样规模与预期的病人人数和临床试验时间相比有限,因此)对于不断加深我们对医疗器械的使用和操作方式的理解十分重要。在更广泛的医疗体系中,这种理解可以为FDA有关医疗器械的监管决策提供信息。
III. 范围
指导准则中的政策进一步推动FDA的使命,即通过促进医疗器械创新和便利病人及时获得高质量服务,促进公共卫生,此外,本指南所述的基于获益-风险的框架旨在确保提高透明度、可预测性、一致性、有效性和有效性。以及效率,使用最不繁重的原则。
IV. 审议在使风险获益方面的不确定性
一般而言,在对器械的上市前决策中,在利益和风险方面存在着一些不确定性。器械对病人的好处和风险的类型、规模、持续时间、频率和其他方面可能存在不确定性。医疗器械的法定标准,包括某些上市授权的标准,反映了这一现实,要求医疗器械要有“合理”的保证,安全和有效性不是绝对保证,而是绝对保证。 31 一种器械的效益和风险的适当不确定性程度取决于上市前决定的类型及其背景。支持器械上市前决定的获益-风险确定的适当不确定性将取决于具体情况,包括器械的全部信息。FDA在考虑确定获益-风险的不确定性时,酌情考虑若干因素,包括:
29 见,例如,《在确定研究用器械豁免(IDE)获益-风险时应考虑的因素》以及PMA和De Novo获益-风险指南。 30 FDA预期在一组有限的510(k)项的结关决定中,采用确定获益-风险的办法。见《确定上市前通知中重大等值时考虑的获益-风险因素》[510(k)],具有不同的技术特点(见 .pdf)。 31 《FD&C法》(21 U.S.C.§360c)第513节和21 CFR 860.7节载有“安全和有效性的合理保证”标准。我们注意到,《FD&C法》(21 U.S.C.§360j(m)(2)(C))第520(m)(2)(C)节中关于HDE的标准不同,但它也使用了接受不确定性的语言。
- 器械的可能好处的范围,考虑到类型、规模、概率、持续时间、以及这些获益的频率,32 包括可能得到的获益大于已核准或已核准的替代治疗、诊断或护理标准;· 器械可能风险的程度,考虑到其严重程度、类型、数目、速度、概率,风险的期限,包括可能的风险低于经核准或许可的替代治疗或诊断或护理标准的风险;经批准或核准的替代治疗或诊断方法或护理标准(例如:支持替代治疗或诊断的证据的强度);病人对器械可能带来的好处和风险的适当不确定性的看法,如果有的话;34
- 公共卫生需要的程度(例如疾病的严重性);其他现有治疗或诊断(如果有的话),包括目前护理标准在内的其他现有治疗或诊断的风险概况;(a) 目标人口中将获得积极获益-风险概况的目标人口部分);· 根据适当的考虑,例如考虑到疾病或病症的流行情况,在上市前广泛提出临床证据的可行性;· 减少或解决器械获益-风险简介后市场剩余不确定性的能力(例如,FDA有权要求收集上市后的数据,以及必要的上市后数据收集有可能在合理的时限内完成;· 缓解措施(如标签)和其他工具的可能效果,以帮助对器械的安全性和有效性提供合理的合理保证;· 正在作出的决定的类型(例如,根据在某一文件内提交的证据,在某一器械的获益-风险简介上,一般可能更加不确定。
32 关于获益的类型、规模、概率和期限的进一步讨论,见《PMA和De Novo获益-风险指南》。 33 关于风险的严重程度、类型、数量、比率、概率和持续时间的进一步讨论,见《危险管理法》和《新获益-风险指南》。 器械标签( 可在 @ @ 0 @ Q) 获取) 。 与PMA相比,HDE应用,因为批准标准不同;以及 早期患者使用该器械的可能好处。 FDA考虑这些因素是为了务实,(结合有关该器械的非临床和/或临床信息,例如,考虑)有关该器械的行动机制和失败方式的资料,符合FDA的法规和监管当局及要求。 FDA在考虑De Novo的一项请求时,预计与该器械有关的风险将有助于FDA分析不确定性和总体获益-风险简介,认识到FDA可能能够接受更大的不确定性,其原因包括该器械是否构成最低风险,或实行特殊控制是否能够减轻风险。 在某些情况下,解决或减少后期市场不确定性的程度可能没有必要。 例如,HDE路径接受上市前的不确定性更大,因为《FD&C法》并不要求证明合理保证有效性;此外,35 其他案例可能包括但不限于不确定程度小的情况,对病人的风险微乎其微,或当上市后数据收集不可行,而其他上市后控制有助于解决与上市前授权有关的获益-风险问题的不确定性时。无论如何,必须满足《FD&C法》和FDA条例规定的适用的上市授权标准。
V. 应用:针对小人群的突破器械和器械,视PMA而定。
如上所述,两种情况,在PMA情况下,可能更具有不确定性是:受PMA要求约束的突破器械和为受PMA要求约束的少量病人设计的器械。在本节中,指导准则更详细地说明FDA打算如何将本指南准则中的政策适用于这两种情况,然后举例说明如何在上市前研究设计和上市后数据收集中反映指导中的概念。无论如何决定这种器械是否符合合理保证其预期用途的安全和有效的法定标准,应根据所有有效科学证据作出,包括临床研究和非临床测试。
A. 受PMA约束的突破式器械
对于许多受PMA监管的突破性器械37 而言,在确定是否符合法定批准标准时,FDA可能对该器械的可能好处有更大的不确定性,
《FD&C法》(21 U.S.C.§360e-3(b))。 在适当情况下,由于早期病人获得治疗的可能性更大,因此可能存在风险。也许宜在后市场环境中收集更多的数据,而不是在上市前收集,解决器械可能带来的好处和风险的更大不确定性,如果符合上市前批准的法定标准(“上市前后市场数据变化”)。可能提供的公共卫生获益(例如:如果获益的可能幅度高,而且数据能够而且将及时收集到后期市场(例如:如果后市场数据收集不可能及时或根本不可能及时进行,则大额数据转换可能不合适)38 例如,作为一般事项,评估经批准的迹象的 器械后市场研究的 患者注册 已证明具有挑战性因为病人不需要参加临床研究才能获得技术。如果极有可能及时收集完整的后期市场数据,FDA在根据具体情况酌情确定其上市前获益-风险方面可能接受更大的不确定性。对于受PMA监管的突破器械,FDA也可决定使用下文所述的一种或多种后期市场监管。 FDA与申办者合作打算根据具体情况和第四节概述的因素,确定适当的不确定性和适当的后市场控制。如果FDA确定更不确定是适当的,但某些后市场监管是必要的,申办者可以采取这种办法,或在上市前环境中提供额外数据,以减少不确定性,并可能导致减少对上市后控制。FDA认识到,申办者可能以不同方式证明安全和有效方面的合理保证,并鼓励申办者尽早与FDA接触,讨论潜在的发展方案。 突破器械就其性质而言,一般有可能在严重条件下满足未满足的需要,病人一般可能更愿意接受这类产品在利益和风险方面更大的不确定性。 39 此外,对于受PMAs监管的器械,FDA有权建立后市场监管,包括收集后市场数据。 40 因此,对突破性器械的PMAS,FDA可能酌情接受更大的不确定性,无论如何,特定器械的适当不确定性将取决于具体情况。此外,下文所述的后市场监管可适用于受PMA监管的非突破性器械,视具体情况而定。
根据联邦食品、毒品、毒品、和《化妆品法》(见《联邦食品、食品、药物和合成物交易法》第522章)。 (一) 及时收集后期市场数据 至关重要的是,在后期市场环境下收集的数据必须可靠、高质量,并及时收集。当FDA认为收集后市数据是适当的,例如上市前后市数据转变的一部分,FDA打算把及时提交上市后研究数据作为批准的条件。FDA已经要求将上市后研究作为批准条件,以便提供资料,说明许多经核准的医疗器械是否继续有安全和有效的合理保证。这些后期市场研究列在FDA网站上。 41 FDA有权撤回对PMA的批准,如果批准条件允许的话。42 FDA打算与申办者合作,就适当的后期数据收集问题达成协议。 然而,及时、适当收集后市数据方面的挑战妨碍了FDA和申办者在某些情况下依赖后市数据收集的能力。例如,如前所述,患者在无需参加临床研究的情况下就能够使用该器械时,可能没有多少动力来参加后市场研究。如果有一个完善的后市场数据收集机制,如登记处,FDA和申办者更有信心,认为将按计划生成必要的后期市场数据。在这种情况下,FDA将酌情考虑更多地依靠后期市场数据收集。 FDA鼓励感兴趣的申办者探索使用“真实世界数据”43 来源,以便更有信心及时生成后期市场数据,并确保申办者计划使用的来源足够可靠和切合实际。 对于突破器械,FDA可能要求,作为批准条件,在具体、适当时限内收集上市后的数据。及时收集后期市场数据并提交FDA,对于向病人保证该器械保持合理安全和有效至关重要。该局打算执行关于收集后期市场数据的具体时限,作为《FD&C法》(21 U.S.C.)第515(d)(1)(B)(二)节规定的批准条件。《FD&C法》(21 U.S.C.§360e-3(e)(2)(C))第515B(e)(2)(C)节在科学上适当时授权:利用“及时”的上市后数据收集,促进快速和高效率地开发和审查“突破器械”。FDA打算与申办者合作,在认为收集后期市场数据是适当的和允许进行上市授权的不那么繁琐的办法的情况下,为特定器械确定合理的时限。
43 FDA将 " 真实世界数据 " 定义为与病人健康状况和/或提供保健服务有关的数据,这些数据经常从各种来源收集。妇女发展基金的来源包括登记册。见《利用真实世界证据支持医疗器械监管决策》(见[参见原文脚注] (2) 除包括及时完成和提交器械的上市后证据作为批准条件之外,还具有透明度,FDA还可以规定,作为批准条件,器械标签应包括某些信息,酌情44 如果需要将收集后市数据作为批准的条件,以解决该器械可能带来的好处和风险的更大不确定性,FDA打算考虑是否适当(例如,将器械标签描述后期市场数据收集及其目的作为批准条件,是否对医疗服务提供者有帮助? 在适用的情况下,FDA还打算将此类信息列入《安全和有效性数据摘要》,并在网站张贴作为批准该器械条件的后期市场研究。 45 鼓励申办者与FDA合作,准确描述后期市场数据收集及其目的。当提供额外的后市场数据时,以及FDA确定,数据充足,并且继续酌情支持对器械的安全和有效性的合理保证,FDA打算对SSED作出适当改动,并通知申办者,申办者可以对该器械的标签作出适当改动,以反映新的信息。本指南并不改变实施此类变革的现有监管机制。 (3) 当申办者提交上市后数据作为批准条件时,当FDA对数据是否继续有助于合理保证该器械的安全性和有效性提出疑问时,FDA一般期望举行一次咨询委员会会议。 一般来说FDA打算提前安排会议时间,在批准条件下提交后期市场证据的时间框架过后不久,如果没有必要,则取消会议。当FDA举行咨询委员会会议时,我们打算考虑咨询委员会的建议,以确定数据是否继续有助于对器械的安全性和有效性作出合理的保证,以及确定下一步步骤,其中可包括发布撤销令,或者,如果数据证明属实并经PMA持有人同意,对器械的上市和上市或缩小器械的使用标志施加某些限制。 FDA还打算采取适当的行政或执法行动,如果申办者没有在规定时限内编制和提交必要的后期市场数据。
45 FDA维持了一份批准后研究清单,这是2005年以来批准《产品和产品管理法》、《产品开发议定书》或《HDE》所必须的。见[参见原文脚注]_ 46 供进一步讨论在此种情况下的行政和执法行动,见关于需事先批准的器械上市前和上市后数据的平衡数据收集(可查:%0 )。
B. 受PMA监管的小型病人用具
FDA认为,上述办法可适用于某些旨在治疗或诊断少数病人的器械,特别是(1) 由于疾病或状况的罕见,一般说来,它不可行,或资源或时间密集,无法产生广泛的临床证据预市场;(2) 器械解决了未得到满足的医疗需要,例如没有为该病人提供治疗或诊断。当器械不符合“突破”资格时,可适用这一方法。 器械程序(例如,不治疗或诊断一种危及生命或不可逆转的衰弱性疾病或状况)或HDE路径(例如,不治疗或诊断一种危及生命或不可逆转的疾病或状况)或HDE路径(例如,每年受影响的人超过8 000人)。这将使合格器械的发起人能够选择如何在情况可能更不确定的情况下(例如:较小的预上市前数据收集,较大的后市场数据收集和其他后市场控制,收集更多的前上市前数据,收集的后市场数据较少,其他后市场控制也很少,或更大规模的前市场数据收集,而后市场数据收集和其他后市场控制则没有或很少)。虽然没有特定数量的病人可被视为“小病人”,但这一方法可用于罕见疾病或病情的病人,或用于在更广泛的人口中具有临床意义的一部分病人。这一做法将逐案适用,考虑到第四节所述因素和关于该器械的相关非临床和/或临床信息。申办者可提交提交,以便与适当的审评组讨论。
C. 实例
以下假设例子只是为了说明在不同不确定情况下对临床试验规模可能产生的影响,考虑到第四节所述因素和关于该器械的相关非临床和(或)临床信息。使用特定的事实模式或临床试验设计参数的特定价值(如p-value 临界值、单面意义水平、信任度、可信的或信任的间隔,(或事后概率)不是要表明FDA的政策或FDA的认定,即这种事实模式或适用这种统计决定门槛值在特定情况下是可以接受的,并且不应单独用来说明临床试验的规模及其统计分析计划。对于特定器械在临床上具有重大利益和风险的不确定性程度,不是根据具体情况独立计量的。虽然以下例子说明了不确定性如何反映在临床研究的可信度或片面重要性水平上,我们注意到,不确定性可酌情根据情况,例如代用终点的使用,以其他方式反映出来。 最后,如上所述,(a) 依据所有有效科学证据决定是否对安全和有效的合理保证提供一种器械,包括临床研究和非临床测试。特定情况下效益和风险的不确定性的适当程度将取决于科内所列因素的考虑情况。
考虑一个“突破”器械,用于治疗目前抗治疗条件。 假设FDA考虑用于这一指示的器械的获益-风险因素以及相关的非临床和/或临床信息,并且确定70%治疗成功患者的绩效目标可以接受。假定为本案拟议的上市前临床研究是单一的手臂研究。如果成功率估计值的下限信任度超过70%,终点将达到。以下三个案例说明,在“常规的”小范围内,上市前临床研究的抽样规模如何可能有所不同。以及高度的不确定性――这反映在研究的片面意义水平上――在当时情况下是适当的,实施适当的后期市场控制,包括后期市场数据收集。 案例1:常规不确定性FDA确定,单面意义水平应为2.5%。如果观察到的成功率为74%,我们预计一项抽样规模为535名患者的研究将达到97.5%,相信成功患者的比例超过70 %。 案例2: 最不确定、最低后市场数据收集,基于相关考虑因素,包括收集后市场数据的可行性,相反,FDA确定,只要根据不确定性收集的后期市场数据不多,一定程度的不确定性是适当的。就本案而言,假设基本事实表明,单侧显著性水平可能为5%。申办者只需抽样385名患者, 才能有95%的置信度成功率超过70,如果申办者选择进行这项研究,而上市前证据达到了性能目标,FDA需要进行适度的后期市场研究,作为批准的条件,并在我们网站上张贴后期市场研究。 案例3:高度不确定性、大规模后市场数据收集假设FDA根据相关考虑因素确定,包括申办者拥有可靠和适当的机制(如登记、电子健康记录),及时完成上市后数据收集工作,在这种情况下,如果有更大量后期市场数据,则在当时情况下,甚至更高度的不确定性是合理的,
摘要 :上市前研究抽样规模的片面重要性水平和差异不适用情况2:中度不确定,最低后市数据收集 5% 最低后市数据收集是FDA网站上的旗杆后市数据收集批准条件 案例3:高不确定性,20% 使用登记(或其他适当机制)作为批准条件,大力收集上市后的数据FDA网站 " 依据Clopper-Pearson binomial 信任间隔 " ,将有关后市数据收集及其标签作为批准条件的目的的信息纳入FDA网站 " 的SSED旗杆后市数据收集 " 。仅供参考,这些计算没有考虑到统计力量。 b. b. 用于解剖IVD器械考虑一种突破器械,这是一种在中央实验室进行体外诊断实验室试验的突破器械。 试验室的病人样本需要采用侵入性程序来诊断目标状况。测试有两个产出(正、负),二进制质量测试的临床性能由一对临床敏感性和特殊性来描述,a 对正和负概率比率,以及目标人群中特定目标状况流行率的一对正值和负值。 假设FDA考虑IVD测试的获益-风险因素以及相关的非临床和/或临床信息,并且确定临床敏感度应达到95%,临床特殊性应达到97%。以下两个案例说明,在上市前临床研究的抽样规模方面,如何会有差异,在这种情况下,“常规”不确定性和更大的不确定性(反映在研究的敏感性和特殊性之间的信任度)是适当的,实施适当的后期市场控制,包括后期市场数据收集。 案例1:常规不确定性FDA确定,IVD试验临床性能的置信度间隔应为95%,临床灵敏度的单方97.5%的置信度间隔为89%,临床特性的单方97.5%的置信度间隔为95%,而临床特性的单方97.5%的置信度间隔为95%。如上所述,如果临床灵敏度估计为95%,临床研究预计将包括120个受试者,并有估计临床灵敏度的目标条件,因为(114/120)的双面95%的置信区间(89.5%);对于目标人群中20%的目标状况的流行率而言,上市前研究需要600个受试者(120个课程有目标条件,480个课程没有目标条件)。这种研究规模对于估计临床特殊性也是可以接受的,因为(466/480)的双向95%置信区间(95.1%;98.3%)是(95.1%;98.3%)。对600个受试者的上市前研究提供了有关IVD测试临床性能的信息;显示临床敏感性为95%,不低于89%(信任度为97.5%);临床敏感度和特殊性为97%,不低于95%(信任度为97.5%),对临床敏感度和特殊性的总体信心为95%(=0.975-0.975)。 案例2: 突破性IVD器械、中等上市后市场数据收集的不确定性较大,如果根据第四节的考虑和其他有关资料(例如:新的IVD实验室测试比现有的经核准或已清除的替代品具有重大优势,例如:新的IVD测试结果在具有时间敏感性的治疗条件下可以大大更快地获得,而新测试使用的病人样本不需要任何侵入性程序),相反,FDA确定,如果有鉴于这种不确定性的少量后期市场数据收集,则更不确定是适当的。就本案而言,假设基本事实表明,适当的总体信任度可以达到90%(最高、
49 以分数法为基础的二进制信心间隔。得分法是有利的,因为它具有较好的统计属性(见参考文献,Altman D.A.,Machin D.,Bryant T.N.,Gardner M.J. Industrence。 第二版,《英国医学杂志》,2000年和《英国医学期刊》EP12-A2文件。 临床敏感性和特殊性下层的自信程度为95%。 如果临床敏感性估计为95.0%,预计上市前研究将包括80个受试者,并有估计临床敏感性的目标条件,因为(76/80)的双面90%置信区间(76/80)为89.3%;在20%的流行率条件下,上市前研究只需要包括400个受试者(80个课程有目标条件,320个课程没有目标条件)。如果临床特殊性为97%,则311/320的双向置信区间为95.2%;98.4%。因此,对400个受试者的研究将提供关于临床敏感性为95%至不低于89%(置信水平为95%)的IVD测试临床性能的信息;临床特异性为97%至不低于95%(置信水平为95%),对临床敏感度和特异性的总体置信水平为90%(=0.950.0095)。 摘要 :具有目标条件的学科数目不适用 案例2:更大的不确定性,在FDA网站(2) 小型病患者器械-PMA上,作为批准条件,收集最起码的后市场数据;收集最起码的后市场数据; 考虑一种用于治疗每年有10,000例新病例的疾病的器械。 该疾病相对罕见,但患者人数并不小,不足以使该器械有资格获得HDE。该器械没有资格被指定为突破器械,因为该疾病不威胁生命或不可逆转的衰弱。但是,上述疾病是严重的,没有替代治疗方法。器械对病人的潜在好处、疾病和其他因素的罕见性,以及有关的非临床和/或临床信息,如下文案件2和案件3所述,较大的不确定性可能是适当的,前提是,鉴于这种不确定性和其他适当的后期市场控制,适当收集后期市场数据。 假设FDA考虑用于这一指示的器械的获益-风险因素以及相关的非临床和/或临床信息,并且确定60%的治疗成功患者的绩效目标可以接受。假定为本案拟议的上市前临床研究是单一的手臂研究。如果成功率估计值的下限信任度超过60%,则终点将达到。以下三个案例说明,在“常规的”小范围内,上市前临床研究的抽样规模如何可能有所不同。以及高度的不确定性――这反映在研究的片面意义水平上――在当时情况下是适当的,实施适当的后期市场控制,包括后期市场数据收集。 案例1:常规不确定性FDA确定,单面意义水平应为2.5%。如果观察到的成功率为66%,申办者将需要274名患者的样本规模,才能达到97.5%,确信成功患者的比例超过60 %。 案例2: 最不确定、最低上市后市场数据收集基于相关考虑因素(例如,除其他外,病人的招募将具有挑战性,常规的上市前研究似乎不可行),FDA则确定,一定程度的不确定性是适当的,前提是,鉴于这种不确定性,在后市场收集数据的数量不多。就本案而言,假设基本事实表明,单侧显著性可能达到10%。申办者只需128名患者的样本规模, 就能有90%的置信度,如果申办者选择进行这项研究,而上市前证据达到了性能目标,FDA需要做一个相对有限的后期市场研究,作为批准的条件,并在我们的网站上张贴后期市场研究。 案例3:高度不确定性、大规模后市场数据收集假设FDA根据相关考虑因素确定,包括申办者拥有可靠和适当的机制(如登记、电子健康记录),及时完成上市后数据收集工作,更严重的不确定性在当时情况下是适当的,前提是,鉴于这种不确定性,事后市场数据收集量更大。为了说明这可能会如何影响上市前临床研究,假设基本事实如此,单侧显著性水平可能达到20%。所观察到的成功率同样为66%,申办者只需要65名病人的样本规模达到80%,即确信成功率超过60%。如果申办者选择进行这项研究,而上市前证据达到性能目标,FDA作为批准的条件,将要求:a 比较稳健的后市数据收集工作,使用登记册或其他适当手段帮助确保完成后市承诺。在适当情况下,FDA还要求作为批准条件,器械标签应说明后期市场数据收集及其目的。此外,FDA还将酌情将此类信息纳入SSED和标注后期市场研究中,作为核准我们网站上该器械的条件。 摘要 :上市前研究抽样规模的片面重要性水平和差异不适用中度不确定性,最低后市数据收集 10% 最低后市数据收集是FDA网站上的旗舰后市数据收集的批准条件高不确定性,20% 使用登记(或其他适当机制)作为批准条件,大力收集上市后的数据FDA网站 " 依据Clopper-Pearson binomial 信任间隔 " ,将有关后市数据收集及其标签作为批准条件的目的的信息纳入FDA网站 " 的SSED旗杆后市数据收集 " 。仅供参考,这些计算没有考虑到统计力量。
脚注
[^2]: 见《FD&C法》(21 U.S.C.§360c(a)(1)(A))第513(a)(1)(A)节。
[^3]: 见《FD&C法》(21 U.S.C.§360c(a)(1)(B))第513(a)(1)(B)节。
[^4]: 见《FD&C法》(21 U.S.C.§360c(a)(1)(C))第513(a)(1)(C)节。
[^6]: 见21 CFR 860.7。
[^7]: 见21 CFR 860.07(b)(1)
[^9]: 见《FD&C法》(21 U.S.C.§360c(i)(1)(D))第513(i)(1)(D)节。
[^10]: 见《FD&C法》(21 U.S.C.§360c(a)(3)(D)(二))第513(a)(3)(D)(二)节。
[^12]: 见《FD&C法》(21 U.S.C.§360c(a)(3)(C))第513(a)(3)(C)节。
[^13]: 见FD&C法第513(一)(1)(D)(二)-(三)、513(a)(3)(D)(三)-(四)和515(c)(5)(A)-(D)节(21 U.S.C)。360c(一)(1)(D)(二)-(三)、360c(a)(3)(D)(三)-(四)和360e(c)(5)(A)-(D))。
[^14]: 参见《FD&C法》(21 U.S.C. 360c(a)(3)(D)(四)、360c(一)(1)(D)(三)和360e(c)(5)(D))第513(a)(3)(D)(四)、513(i)(1)(D)(三)和515(c)(5)(D)节。
[^17]: 现载于[参见原文脚注] making-effective-risk-Inging-Isk-Inging-Engines-disions- medical-desfice-precific-premark-preal-proval-and-de。
[^24]: 见1990年《安全医疗器械法》(公共法101-629)第14节,其中增加了《FD&C法》(21 U.S.C.§360j(m))第520(m)节,联邦FDA(公法110-85)、FDA(公法112-144)第613条、《21世纪Cures法案》(公法114-255)第3052条和FDA(公法114-255)第502条(公法112-144)第302条和502条。
[^26]: 参见《FD&C法》第513(a)(3)(C)、515(c)(5)(C)、515(d)(1)(B)(ii)和515B(e)(2)(C)节(21 U.S.C. 360c(a)(3)(C)、360e(c)(5)(C)、360e(d)(1)(B)(ii)和360e-3(e)(2)(C);21 CFR 814.82。
[^27]: 见FD&C法(21 U.S.C.§360e-3)第515B节,该法由《库尔法》(公法114-255)第3051节制定,并经FDRA(公法115-52)第901节修正。ưμ㼯A
[^28]: 见《FD&C法》(21 U.S.C.§360e-3(g))。FDA公布了若干指南文件,说明在确定各种监管情况下的受益风险时应考虑的因素,29 本指南准则的原则适用于FDA考虑在确定药品管理局获益-风险方面的不确定性," 新的 " 请求,30 本指南准则通过说明FDA在审查上市前提交时在评估某一器械的利益和风险的适当不确定性程度时考虑的若干因素,提高了上市前审查进程的透明度和一致性。此外,本指南提供了一些实例,说明目前的做法,说明在临床证据方面如何适用审议不确定性的原则,以及何种情况下在PMA情况下可以适用更大的不确定性,例如用于突破器械的PMAs和用于小病人群体的PMAs。然而,这些例子并不意味着FDA考虑在确定上市前获益-风险方面的不确定性仅限于这些假设情况。
[^34]: 见患者优先信息----自愿提交、预先市场批准申请审查、人道主义器械豁免申请和De Novo请求,列入《公约》并列入
[^35]: 见《FD&C法》(21 U.S.C.§360j(m))第520(m)节,请注意,通过HDE途径批准的器械受到某些利润和使用限制。
[^36]: 见《FD&C法》(21 U.S.C. 360c(a)和360e(d))第513(a)和515(d)节以及21 CFR 860.7。
[^38]: 见《FD&C法》(21 U.S.C.§360e-3(e)(2)(C))。
[^40]: 参见《FD&C法》第513(a)(3)(C)、515(c)(5)(C)、515(d)(1)(B)(ii)和515B(e)(2)(C)节(21 U.S.C. 360c(a)(3)(C)、360e(c)(5)(C)、360e(d)(1)(B)(ii)和360e-3(e)(2)(C);21 CFR 814.82。另请注意,如果FDA发现,二级或三级器械打算植入一年以上,或是在用户设施外使用的维持生命或维持生命的器械,如果器械失灵,或预期在儿科人口中大量使用,很可能对健康造成严重的不利后果,FDA可能要求根据《FD&C法》(21 U.S.C.§360l)第522节下令进行上市后监测。
[^42]: 见21 CFR 814.46(a)。此外,未遵守21 CFR 814.82(a)(2)规定的批准后要求,可能导致该器械在《FD&C法》(21 U.S.C.C.)第502(t)(2)节中被误称(21 U.S.C.)§ 352(t)(2)),构成《FD&C法》(21 U.S.C.)第301(q)(1)(B)节禁止的行为。第331(q)(1)(B)条),这可能导致扣押、禁止令或其他强制执行行动。
[^44]: 见21 CFR 814.82。
[^48]: 见《FD&C法》(21 U.S.C. 360c(a)和360e(d))第513(a)和515(d)节,以及鉴于这种不确定性而收集的21 CFR 860.7.7.。为了说明这可能会如何影响上市前数据收集,假设基本事实如此,单侧显著性水平可能达到20%。申办者只需125名患者的样本规模, 才能有80%的置信度, 相信成功率超过70%。如果申办者选择进行这项研究,而上市前证据达到性能目标,FDA将需要强有力的后市场数据收集作为批准的条件,使用登记册或其他适当手段帮助确保完成后期市场承诺。在适当情况下,FDA还要求作为批准条件,器械标签应说明后期市场数据收集及其目的。此外,FDA还将酌情将此类信息纳入SSED和标注后期市场研究中,作为核准我们网站上该器械的条件。