商业分布的分析物特异反应 (ASR):常见问题：行业与FDA工作人员指南
Commercially Distributed Analyte Specific Reagents (ASRs): Frequently Asked Questions: Guidance for Industry and FDA Staff
发布日期：2007-09-13
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket、Good Clinical Practice (GCP) 案卷号：FDA-2006-D-0357
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/commercially-distributed-analyte-specific-reagents-asrs-frequently-asked-questions PDF：https://www.fda.gov/media/71127/download
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本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。
官方文件全文
FDA的指南文件,包括本指南,没有规定法律上可执行的责任。相反,FDA目前对某一专题的想法,只应视为建议,除非引述具体的规章或法规要求。在FDA的指导意见中使用这个词意味着建议或建议某种东西,但并不要求。
最不繁重规定
本指南文件中查明的问题代表了我们认为在推销贵机构之前需要解决的问题。在制订指南时,我们仔细考虑了FDA决策的有关法定标准。我们还考虑了你试图按照指导建议的方式遵循法规和监管标准以及你试图解决我们所查明的问题时可能承受的负担。我们认为,我们考虑了解决指南文件中所提问题的最不繁重的方法。但是，若您认为存在负担更轻的替代方法，请遵循文件“关于处理与解决最不繁重规定问题的建议方法”中所述程序。可在我们中心网页上查阅：[参见原文脚注]
最新询问的问题
I. ASR 规则
- ASR的定义是什么?
ASR被定义为“多克隆和单克隆的对应体、特定受体蛋白、分析物、核酸序列和类似的试剂,这些试剂:通过与标本中物质的具体约束性或化学反应,用于诊断性应用,以鉴定和量化生物标本中的某一化学物质或悬浮。 " 21 CFR864.4020(a))。ASR是受FDA监管的含有医疗内容的非内嵌建议器械,受到一般控制,包括现行良好制造做法、21 CFR Part 820以及《ASR条例》的具体规定(21 CFR 809.10(e)、809.30、864.4020)。
- ASR规则是什么?
本指南文件将三项条例称为“ASR规则”。 于1997年公布,该条例对ASR作了定义和分类(21 CFR864.4020);限制上市、分销和使用ASR(21 CFR 809.30),并规定了ASR标签要求(21 CFR 809.10(e))。
- ASR规则的目标是什么?
ASR规则旨在实现若干政策目标。该规则的首要目标之一是确保完成的抗逆转录病毒药物或LDT初级试剂和活性试剂的质量。该规则的另一个重点是,当低剂量类药物临床实验室使用异常SR时,在测试结果之后必须加上适当的标签。使保健使用者能够了解何时在实验室制定和验证测试,且未经FDA批准或批准。 FDA采取通过一般控制管理大多数ASR的方法 控制并免除它们作为最不繁重办法的上市前通知要求。这一方法主要依靠CGMP、医疗器械报告和标签要求,以充分控制与这些器械有关的风险。此外,实验室使用ASR进行测试时,必须符合临床实验室改进修正案(CLIA),42 U.S.C.263a 62 FR 62252。
- ASR规则要求什么?
该规则将大多数ASR归类为第一类器械,根据该法第513(a)(1)(A)条受到一般控制,但免于上市前通知。一般控制要求ASR制造商登记和列出其器械,21 CFR 807.20(a),提交医疗器械报告(21 CFR Part 803),遵循标签要求,21 CFR 809.10(e)和CGMP,21 CFR 809.20(b),该规则还限制ASR的上市、使用、分发、标签、广告和宣传。 21 CFR 809.30。其中一项限制只允许医生和经适用国家法律授权的其他人员使用ASRs. 21 CFR 809.30(f)。另一项限制要求使用ASR开发LDT的实验室增加一份说明,说明实验室开发了测试,但在向执业者报告测试结果时,未经FDA批准或批准。21 CFR 809.30(e)。
这些限制还禁止ASR广告和宣传材料对临床或分析性能提出任何要求。 21 CFR 809.30(d)(4)。 根据这项限制,第一类的标签,豁免ASR必须附有声明,即“分析特定试剂。21 CFR 809.10(e)(1)(x)。希望就某一产品提出含非丁二烯建议分析和/或临床性能声称的制造商应向FDA提出申请,要求进行上市前审查,而不是将该产品作为ASR进行上市。例如,性能声称可能包括一些声明,例如,“本ASR可用于量化[分析 以确定[诊断]”。
- 一些ASRS二级或三级是否需要预先提交?
对虽然大多数ASR是第一类,但有些ASR是第二类和三级,必须经过FDA的许可或核准,才能在美国上市。21 CFR864.4020. FDA将医疗器械,包括诊断器械,如ASRs等诊断器械,分为一、二类,或 III , 符合为合理保证安全和有效性所必需的监管控制水平。这些分类包括考虑与该器械有关的风险程度。 21 U.S.C.360c。ASR的分类决定了适当的上市前过程。
如果该试剂被用作被归类为二类器械的血库试验(例如,如果该试剂是作为血库试验的组成部分使用,则ASR即为二类器械。21 CFR864.4020(b)(2)。
如果试剂是打算作为试验的组成部分,则ASR即为三级器械,试验的目的为:
· 诊断极有可能造成致命后果的传染性疾病,并迅速进行诊断,准确诊断为减轻疾病(如人体免疫机能丧失病毒(等微生物)或肺结核)对公共健康的影响提供了机会;或
• 用于捐助者对FDA建议或要求进行检验的条件进行筛选,以保障血液供应或确定血液和血制品的安全使用(例如,21 CFR864.4020(b)(3)。
FDA认为,打算用作艾滋病毒诊断检测(包括病毒负荷监测或艾滋病毒抗药性突变)的组成部分的ASR是三级ASR。
- 制造商怎么知道其器械是否是ASR?
我们建议ASR制造商查阅这份文件,以指导其产品是否属于ASR规则的范围。制造商如果对其器械的分类不确定,应与FDA联系,讨论任何适用的监管要求。制造商如希望在上市前获得FDA关于此事的咨询意见,可与水利局协商,或与CBER合作,询问血液或细胞和组织产品中艾滋病毒的ASR或ASR的问题。
II. 哪些产品符合ASR定义？
对于哪些产品属于ASR定义范围之内和之外,人们有些困惑。其中一些混淆与误解有关,即产品如果被标为 " 单一产品 " ,即为 " ASR " ,即使产品含有分析或临床性能要求,不符合ASR的定义。
FDA在《ASR最终规则》序言中指出,ASR是用来确定一种特定疾病或状况的测试的“活性成分”。使用这些测试作为经FDA批准或核准的测试组成部分的制造商购买了ASR,使用ASR的临床实验室也购买了ASR,以开发实验室专用的LDT。62 FR 62243, 62244. 这与序言部分所称的“体外诊断用途或系统”形成对照,其中提出了一种拟议用途、用途指示、62 FR 62243, 包括:
ASR规则的用意是要求ASR制造商采取某些行动,例如遵循CGMP,帮助确保这些试剂的质量,以便IVD制造商和购买试剂的实验室能够提出安全和有效的测试。然而,这一规则所依据的一个前提是,实验室和IVD制造商而不是ASR制造商设计和开发使用ASR的测试,利用他们的判断力和知识,并提供一切必要的核实和确认。
基于这一说明以及ASR的定义,FDA认为ASR具有以下特征:
• 用于检测单一的悬浮或目标(例如蛋白质、单核酸变化、附着物);• 不促进用于特定指定文书或具体测试。
- FDA认为哪些实体是ASR报告,有哪些实例?
实体是ASR的例子包括:
• 单一抗体(例如,一种抗Lambda多克隆或单克隆抗体,无论未加标记还是贴标签,例如,与辣根过氧化物酶混为一谈);• 单一的前方/反面寡核核分裂化底质1对(例如,用于放大单安普利翁的一对基质,例如,用于扩大基因编码的ΔF508 中心、细胞纤维纤维化转基因调节器(CFTR)或单向或反向原始材料,或单向或反向原始材料,
• 核酸探针2(无论是否未加标记或贴上标签,例如:• 单一净化蛋白或浸化物(例如:纯化的B型亚型)。
上述例子如果与临床或分析性能声称(如传染病剂的量化、抗体、性能(对心脏风险的评估)。
除了此处列举的例子外,可能还有其他产品,只要符合上述标准,即:ASR用于检测单一的分析物或目标(例如蛋白质、单核酸变化、附着物),没有标明使用说明或性能声称,今后,随着新技术的发展,可能有些产品符合ASR的定义(21 CFR864.4020),与上述例子不同。 在这些情况下,ASR制造商应与FDA联系,了解关于具体产品的问题。
- FDA不认为是ASR报告的实体有哪些例子?
• 多个单独的ASR(如抗体、探针、抗体、探针)混合成一个预先配置或优化的混合物,以便它们必须一起用于产生产生的LDT。一套5个引物配对合在一起的单一管,用于检测5种不同的病毒基因型,要求所有这些对都同时使用,FDA不认为这类产品是ASR。 • 含有或要求超过一个ASR的产品(即该产品包括进行特定测试所需的部分或全部产品,如一个以上的ASR,一般试剂、控制器、器械、软件等)和/或有使用说明。FDA不认为这种产品是ASR,而是《ASR规则》未涵盖的IVD或IVD成分。 • 设计用于特定试验或指定仪器(如在珠子上阵列)的试剂。要求将试剂和指定仪器合在一起使用的要求构成一项性能情况申报,即如果结合使用,它们将适当工作,由于这些具体的试剂是打算与该特定文书一起使用的。FDA不认为这种产品是ASR,而是《ASR规则》未涵盖的IVD或IVD成分。
当制造商为开发试验而组装成份时,如上文列举的例子,该产品不再是ASR。
无法证实制造商将这些单项ASR和其他部件合并的方式(例如:身份、身份等)。符合其内部测试的预定用途和规格。然而,实验室本身不受ASR规则的妨碍,无法在开发自己的内部测试时选择和合并个别ASR和其他组成部分。
不符合ASR定义的其他类型的器械包括:
• 控制材料或校准器。 • 有具体性能要求或程序指示或解释使用的产品。 • 为试剂提供解释结果软件。 • 分析结果解释软件。 • 微粒体。
制造商如果希望以与上述例子相似的方式推销产品,则应在上市前与FDA讨论产品分类问题。
一般用途试剂与ASR相比如何?
A. 一般用途试剂(GPR)是“一种具有一般实验室用途的化学试剂,用于收集、准备、制造、为诊断目的检查人体的样本,而且这些样本没有贴上标签或用于特定诊断应用。” 21 CFR864.4010(a)。和ASR一样,GPR没有被贴上特定临床或诊断用途的标签。 由于GPR并非具体分析对象,因此它们应该有可能与下列因素结合:实验室或IVD制造商开发完成的试验,或与一种以上类型的ASR结合使用,如上所述,aASR是特定化学成分、探测器或抗体,其设计决定了可以检测到哪些化学物质或分析物。
III. 制造商上市做法
- 制造商可以向谁出售ASR?
ASR只可出售给:
• 试管诊断制造商;有资格进行高复杂度测试,或根据《健康与健康指令》第1106号指令规范的临床实验室;• 使用试剂进行检测的组织,其用途不包括向病人和开业者提供诊断信息的“无影响建议”,例如,法医、学术、研究和其他非临床实验室。 21 CFR 809.30(b)。
- 制造商或经销商能否推广具体的ASR和可使用性 一起开发测试?
没有如上所述,ASR被视为LDT和已完成的IVD测试中的具体个别“建筑块”,而GPR并非用于任何具体的诊断应用。21 CFR864.4010、864.4020。用于ASR的促销产品,意在用于该ASR的特定诊断用途,因此不符合GPR的定义,即“一般实验室应用”。a 与特定GPR一起推广使用的产品,意在用于特定用途,而不是作为ASR,而ASR是LDT的组成部分。因此,如果制造商希望将其产品作为GPR或ASR上市,则不应同时促销或上市这些产品,包括用已完成或部分的IVD测试配置。
我们建议那些希望将多种不同产品作为ASR上市的制造商,例如多种ASR初级产品组,以扩大单一基因中不同的突变地貌,而不是作为IVD或IVD组成部分,避免以表明使用特定ASR将产生特定效果的方式上市ASR,或这些器械应同时用于某一特定目的。
- 制造商能否附上带有ASR的说明?
ASR制造商不应就与ASR开发或进行一项分析提供指导。FDA不把带有开发或进行测试的指示的试剂视为ASR,因为ASR意在作为测试的构件,并打算用于开发一种试验,开发商必须为此制定使用和性能声称指示。21 CFR 809.10(e)(1)(x)、809.30(d)(4)。在特定测试中使用一项ASR的说明将构成一项主张,即ASR在按指示使用时,将进行检测某一化学物质或分析物。
另一方面,必须提供正确储存和处理ASR的指示。 21 CFR 809.10(e)(1)(六)。可列入有关化学/分子成分、浓度或质量、核酸序列、捆绑性亲和性、交叉活性、以及与序列相关的已知突变以及与已知临床重要性物质相互作用。 21 CFR 809.10(e)(1)(四)
- 制造商或经销商能否告诉实验室哪一种ASR是有用的 例如,对某一特定应用而言,哪些单克隆抗体或探针可用于白血病或淋巴瘤测试?
ASR制造商和经销商不应就ASR的分析或临床性能向医生或实验室提出索赔。这些实验室,而不是ASR包含非约束性建议制造商或经销商,负责试验的设计和实施。 21 CFR 809.30(d)(4)。
ASR标签可以表明试剂的亲近性,如“反天体受体抗体”或“ΔF508 CFTR核酸探针”。例如DNA探测或蛋白质序列的亲近性、目标或序列等,也可以提供,因为它描述了ASR具体针对的线条,但并不声称会产生特定的临床或分析结果。但是,诸如“Cardiac Risk ASR”等名称说明了该产品在临床上的具体用途,因此FDA不会认为该产品是ASR。
- ASR制造商能否提供质量控制材料/试剂 可用于 ASR 吗 ?
是的,但是这些材料的推广应独立于具体的ASR。 供ASR使用的这种上市材料将表明,ASR制造商实际上是在推销一种可能引发上市前审查要求的产品。 应利用FDA现有的质量控制材料分类(例如21 CFR 862.1660、862.3280、864.8625)推广和上市质量控制材料。
- 制造商或经销商能否用ASR上市软件?
如果一家ASR制造商选择上市软件,以便与其产品一起使用,那么这些产品加在一起将不被视为ASR。软件不符合ASR的定义。FDA认为,市场上市做法直接表明或表明,需要特定软件才能实现ASR的功能,使ASR部分的组合不属于ASR定义的范围,因为ASR现在打算与软件一起使用。因此,FDA认为,ASR制造商不应推销、上市或以其他方式分发软件,供特定ASR使用。
- 制造商可促进何种类型的仪器使用 ASR?
ASR拟作为用于设计试验开发者诊断测试的构件出售。如果将ASR促销作为打算与特定工具一起使用的用途,FDA将不认为该促销产品是ASR。使用特定仪器的ASR将是ASR制造商而不是试验开发商的设计选择。因此,制造商不应推广特定实验室仪器,与特定ASR结合使用。
相反,开放仪器具有用户界定的能力,使用户能够独立地选择仪器和ASR,并界定、优化、并验证测试性能特征和解释标准,可以推广,供LDT(例如分光光谱计、HPLC)普遍使用。如果仪器用于基于ASR的测试,实验室应能选择仪器,并验证该仪器的LDT性能。
- ASR制造商能否帮助验证使用ASR的检测性能规格？
如果制造商或经销商希望将其产品作为ASR上市,则不应协助开发或确认使用其特定ASR的LDT。根据CIA条例,实验室必须对测试性能规格进行鉴定和核查。 42 CFR 493.12113。实验室的这一鉴定是CIA规定的实验室为高复杂度测试产生临床结果的最低要求。
- ASR制造商可向实验室提供哪类关于特定ASR的信息？
ASR制造商可向实验室提供信息,包括经同行审查和出版/介绍的文献资料,以确定ASR本身的特点,例如,说明单项分析物或目标ASR检测的信息。 但是,这种信息不得描述在特定测试中使用ASR的情况,包括关于ASR的临床实用性和临床性能的资料以及具体使用说明和鉴定协议。 如果加上这种信息,产品将不属于ASR的定义范围,见第二节,“符合ASR的定义是什么?”
IV. 研究和调查使用ASR
- ASR是否可用于研究?
是的,ASR可用于研究应用。ASR要求,包括实验室报告免责声明的必要性,仅适用于这些产品的临床诊断用途,不适用于研究应用。21 CFR86440(2)。
- ASR规则与体外诊断产品 研究或调查用途?
仅贴有研究用途标签的产品(RUO)或仅用于调查用途的产品(IUO)是处于不同开发阶段的IVD。
• FDA认为,RUO产品是处于实验室研究开发阶段的产品,即:无论是基础研究还是初步寻找可能的临床用途,都不是有效的体外诊断产品。在这一阶段,制造商发起的研究的重点通常是评价试验的有限性能和可能的临床或信息有用性。这些产品必须按照21 CFR 809.10 (c)(2)(i)的要求贴上标签,标明“仅用于研究,不用于诊断程序”。
• FDA认为,IUO的产品是临床调查中的产品,其中含有开发的非内含建议阶段。他们可以免于适用21 CFR Part 812 (21 CFR 812.2(c))规定的研究用器械(IDE)要求,或可按照21 CFR Part 812作为非重大风险器械或重大风险器械加以规范。除非诊断得到另一人的证实,否则不能将不受IDE要求限制的诊断器械用于人类临床诊断,医学上确定的诊断产品或程序(21 CFR 812.2(c)(3)(四))。 在这一阶段,正在研究产品的安全和有效性;即,正在确定预定患者群的临床性能特征和预期值。这些产品必须贴上标签, " 仅用于调查用途,尚未确定该产品的性能特征 " 。 21 CFR 809.10(c)(2)(2)。
- 对ASR制造商的GMO要求 和RUO试剂??
制造商按照质量管理体系法规的规定,的制造商建立并遵循CGMP,帮助确保其产品在控制条件下生产,确保这些器械在批次和一段时间内符合一致的规格。 ASR必须按21 CFR的CGMP. 809.20生产。FDA不期望按照CLIA管理计划生产RUO试剂,因为贴有RUO试剂标签的产品不能用作临床诊断产品。21 CFR 809.(c)(2)(1)。