心房颤动治疗用外科消融器械的临床研究设计：行业与FDA工作人员指南

Clinical Study Designs for Surgical Ablation Devices for Treatment of Atrial Fibrillation - Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff

发布日期：2013-02-14

状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket 案卷号：FDA-2009-D-0395

官方来源

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/clinical-study-designs-surgical-ablation-devices-treatment-atrial-fibrillation-guidance-industry-and PDF：https://www.fda.gov/media/77365/download

INFO

本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。

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官方文件全文

FDA的指南文件,包括本指南,没有规定法律上可执行的责任。相反,FDA目前对一个专题的想法,并应该

1 Cox JL、Schuesler RB、d ' Agostino Jr HJ 等人; 外科手术: 三. 制定明确的外科手术程序。J Thrac Candivasc Surg 1991;101:569-583。 除非提到具体的规章或法规要求,否则只能被视为建议。在FDA的指导意见中使用这个词意味着建议或建议某种东西,但并不要求。 2. 范围 本指南文件涉及在直接直视下用于外科消融的器械的临床研究设计；此处将 AF 视为一种节律紊乱。

关于“AF 作为节律紊乱”与“AF 作为疾病”之间的区别，见下文“术语”一节。产品编码 OCM 为用于心房颤动治疗的外科心脏消融器械（III 类）。本指南范围明确排除第 3.A 节所界定的、非在直接直视下使用的心脏消融器械，以及经血管途径递送的 cardiac ablation 器械。

下表列出未纳入本指南范围的其他器械类型。若申办者拟扩大所列器械之一的适应证以包括“心房颤动治疗”，则本指南适用于该拟议适应证。虽然此类器械可能已获准用于“心脏组织消融”，但 FDA 指出，它们可能并未针对将 AF 作为节律紊乱进行治疗而评估。

分类条例 (21 CFR)	类别	产品编码	说明
878.4350	II	GEH	冷冻外科单元及附件
878.4400	II	GEI	电外科切割和凝固器械及附件
—	—	NEY	微波消融系统及附件
—	—	NTB	超声消融系统及附件
—	—	OAB	低能量直接电流热消融系统
—	—	OCL	用于心脏组织消融的外科器械
878.4810	II	GEX	动力外科激光器械
—	III	LPB	心脏消融经皮导管
—	III	OAD	用于心房扑动治疗的经皮心脏消融导管
—	III	OAE	用于心房颤动治疗的经皮导管

FDA 认为，本指南所涉器械属于 21 CFR 812.3(m) 所定义的重大风险器械。补充信息见 IRB 信息工作表指南（医疗器械部分）：https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/institutional-review-boards-irbs-and-clinical-investigations-information-sheet-guidance。除须遵守机构审查委员会（21 CFR Part 56）和知情同意（21 CFR Part 50）要求外，此类研究的申办者须在开始对任何研究用器械进行研究之前，获得 FDA 和 IRB 对 IDE 申请的批准。 在开始对研究用器械进行任何研究之前,研究用器械豁免(IDE)(见《联邦食品、药品和化妆品法》(FD&C法)第520(g)节),21 U. S. C. 360j(g);21 CFR 812.22。 3. 术语名词 以下术语的定义符合本指南文件所述的定义。 若电复律无法在 30 秒或更长时间内恢复窦性心律，则视为电复律失败。

阵发性 AF：复发性 AF（≥2 次），在 7 天内自行终止。持续时间 ≤48 小时且经电或药物复律终止的 AF 发作，也应归类为阵发性 AF。

持续性 AF：持续超过 7 天但不超过 1 年的 AF。在持续超过 48 小时但不足 7 天后决定对患者进行电或药物复律的连续 AF 发作，也应归类为持续性 AF。

长期持续性 AF：连续 AF 超过 1 年。

永久性 AF：在拟接受导管或外科 AF 消融的患者中，不宜使用“永久性 AF”这一术语；该术语指连续 AF 且已决定不以任何方式恢复窦性心律的患者群体。

孤立性 AF：60 岁以下、无临床或超声心动图证据显示心肺疾病（含高血压）的 AF。

连续 AF：在规定时间段内所有 ECG 监测均显示不间断的 AF。

A. 外科或外科手术

我们把外科手术或外科手术定义为在直视下进行的临床手术,这意味着临床医生能够看到,直接或通过现场录像,(b) 贯穿器械与所有或部分损伤的心脏组织之间发生中枢和/或内心接触的点或区域。该定义中包括开胸手术和通过透视检查进行最小侵入性手术,只要临床医生在直接直视下进行大多数消融损伤。具体排除在这一定义之外的是临床程序,主要是在间接可视化下进行的,如心脏导管化、心脏导管化等。或根据含氟或回声心电图指导,通过心肌外科接触对中继器的穿孔方法。题为《对接层C2的临床研究设计指南文件》的指南文件 心房颤动导管消融,可到[参见原文脚注] m072590.htm查阅。治疗导管消融作为AF的治疗方法的研究设计。

B. 直角、持久性和长期性

上表对本指南中使用的“PROCHISMA AF”、“PLIAF”、“FAF”、“FFLLLLAF”和“FAF常任理事国”作了定义。这些术语取自2012年HRS/EHRA/ECAS《关于导管和外科工地纤维化2 的专家共识声明》,但为本指南文件之目的作了最低限度的修改。人们认识到,这些受试者可能具有不良和持久性的AF。应将病人的AFF类型界定为在消融程序六个月内经历的最常见的AF类型。 从性质上讲,阵发性是偶发的,可按在重复发生之间有时间间隔的组群出现。这使得对治疗效果的评价比对长期和持久的治疗效果的评价更难。FDA认为,除了上述关于长期持续性金的定义之外,根据对失灵的电心血管应用所用定义,失灵的患者也可被视为具有长期持久性阻燃剂。

2 Calkins H、Kuck KH、Cappato R等人,2012年,HRS/EHRA/ECAS关于导管和外外伤外伤的专家共识声明:关于病人选择、程序技术、病人管理和后续行动、定义、终点和研究试验设计的建议,《心脏节奏2012年;9(4):632-696。

C. 将AF作为节奏干扰,将AF作为疾病

作为节奏干扰的AF应区别为AF是一种疾病。AF作为一种节奏干扰,仅指被诊断为具有适当的心电图技术的AF的存在。AF作为疾病,还指AF节奏造成的功能障碍(例如,充血性心衰竭和血栓性中风)。我们把“消除AF”作为将AF视为一种节奏干扰的结果,把AF视为一种疾病的结果,把AF作为一种疾病处理。我们注意到,本指南中的建议仅适用于那些寻求表明将AF视为一种节奏干扰的器械,而不是那些治疗AFF作为一种疾病的器械。 4. 研究设计 FDA认识到,临床研究用器械没有独特的“最佳设计”。 然而,本文件所讨论的内容体现了FDA目前对这些器械的适当研究设计的想法。分析任何对器械的临床试验,应适合于开发有效的科学证据,以证实器械对预定用途和病人群的安全性和有效性。(见21 CFR 860.7。 )

A. 随机控制试验

FDA认为,总的来说,随机控制试验是开发用于治疗AF的外科消融器械的有效科学证据的最不繁重的方法。RCT设计的潜在优势扩大到评价器械有效性和器械安全,随机化也为统计推理提供了良好的基础。

通过随机将单一抽样人口划分为接受检测治疗的群体(即:使用研究器械进行消融或控制处理(即不使用经批准的器械进行消融或消融,以图示)。这一技术避免了各群体之间在已知或未知基线变量方面可能影响到安全和(或)成效结果的系统性差异。可能影响安全剖面(不良事件率)和/或有效性剖面的变量包括病人特征、伴随的心肺疾病、手术前手术持续时间、试验时空、射血分数、伴随的药物、器械设计、伴随的心脏外科、不断演变的程序方法,无法消除治疗群体之间的系统性差异是研究的一个主要问题,没有同时的随机控制。

基于这些考虑,FDA建议,在设计一项研究时应考虑的第一个选择是RCT,控制臂由经批准的器械或治疗的治疗组成,以识别正在寻找的症状。

如果您进行RCT, 我们建议您选择一个合适的控制疗法或控制组。 特定控制是否合适取决于:• 研究中的使用具体指标;• 器械设计;

B. 替代研究设计

虽然我们一般建议随机对照试验（RCT）,但我们将考虑科学上合理和足以回答有关安全和有效性问题的替代研究设计。如果您的替代研究设计偏离了RCT设计,我们建议你采用严格的方法,减少偏见和其他混乱的潜在根源。我们还建议你在提交的信息、数据和分析文件中彻底解释支持设计的科学理由。我们注意到,如果FDA认为有理由认为,对主体的风险不会超过对主体的预期利益和获得知识的重要性,(见21 CFR 812.30(b)(4)。 ) 一种非随机并存的并存控制设计是RCT的一种替代办法。这种研究将把从研究用器械接受烧伤治疗的主体的数据与从不遭受烧伤治疗或接受替代治疗的主体获得的数据进行比较。(见21 CFR 860.7(f)(1)(四)(a)、(c)。治疗和控制组群的可比性可能因随机化的好处在这项研究中被消除而降低。对可比性的潜在限制包括不同调查地点的患者护理差异,以及可能导致选择偏见的因素,如伴随而来的基本疾病和合并疾病的差异。因此,非随机化研究应包括严格的步骤,使控制组的主体与处理组的主体密切匹配。共同变式分析或倾向性评分分析可以提高这种研究中处理和控制武器的可比性。我们建议您在临床协议中详细描述任何分析方法。 FDA将考虑一项研究设计,以实施历史控制,将接受测试治疗的一组对象提供的数据与研究外一组类似对象提供的历史数据进行比较,后者未接受过烧伤治疗,或从已经批准用于标注的器械处得到烧伤。(见21 CFR 860.07(f)(1)(四)(d).)FDA认为,如果采用历史控制,应对有关的医学文献进行透彻分析,以支持你对历史控制的选择。这是因为在目标FAF病人人口中疾病呈现和治疗的多样性,以及各种消融、毒品、使用历史控制,可能会使收集和分析适当的医学文献的工作复杂化。只要有可能,FDA建议你们使用有患者一级数据的控制组群。

如果不可能进行RCT或非随机同时控制设计,如果无法获得患者一级的数据,FDA建议你提出一个性能目标,同时对有关医学文献进行透彻分析。我们预计,由于已出版的研究报告各不相同,而且房颤管理领域迅速取得进展,在达成适当的性能目标方面将面临重大挑战。

C. 控制组

如果研究使用随机或非随机共控武器,适当的同时控管疗法可包括:· 一种或多种医疗器械的消融疗法,经批准,以表明正在寻找的症状;• 最好的医疗疗法,有抗心律失常药物,有或没有电动心动。 无论选择了何种同时控制武器,一些战略可能适合促进招募对象。适当的战略可包括使用2:1或其他随机分配比率,选择控制臂,通过最好的医疗管理而不是不进行治疗进行治疗。 如果您选择使用最佳医疗疗法 以及抗心律失常药物 作为控制疗法 来评估有效性,FDA认识到,药物疗法是针对个别情况设计的,没有独特的最佳疗法。FDA建议,任何有关抗心律失常药物的调查都采用事先指定的分层协议,其中界定最初选择药物和改变药物疗法的标准。 如果您的研究设计包含历史控制我们建议您选择一个具有以下特性的控制组群:• 已知控制组的消炎损伤情况 持续时间、方法、• 控制组的外科手术方法与研究组的外科手术方法相同;

D. 消融套件

我们认识到,可能没有一套被普遍接受为对治疗AF最有效的消融损害或消融线。如果损害与该领域普遍接受的损害有重大差异,请为损害提供合理的理由。此外,我们建议,所有注册的受试者应尽可能进行同样的消融。偏离议定书规定的损害数据集的任何情况应在个案报告表格中明确记载。我们建议,议定书应包含关于预先指定的损害器械和造成每种损害的建议器械的明确指示。不遵守预先规定的损害数据集会使数据难以解释。 与另一外科手术同时进行的消融与仅为进行消融目的进行的外科手术相比,其好处/风险简介不同。 当手术外伤是一种辅助性手术时 病人的心脏外科手术已经表明与初级外科手术的风险相比,消融程序造成的额外风险可能很小。当手术的唯一目的是为了进行消融时FDA打算根据对FDA进行治疗的唯一可能好处来权衡手术和消融程序的风险。在IDE申请试验时 手术程序的唯一目的是 与AF的治疗发生消融您应提供合理的科学理由来支持您的假设,即AF消融的好处大于外科手术的风险。(见21 CFR 812.30(b)(4)。 )仔细选择控制人口对于FDA评估你们的试验设计和研究结果特别重要。 5. 使用说明 我们建议你的研究设计应反映拟议用途和使用你的烧烤器械的标志。我们认为,你建议使用的表示应查明可能影响你器械的获益/风险状况的因素,例如,被处理的AF型、A型、AF型、A使用的外科手术方法、任何伴随的程序以及相关的病人特征。 研究设计的具体方面往往限制批准时使用器械的标志。 例如:

• 如果研究中只包括长期长期持续房颤的受试者,则相应的使用指标可能仅限于处理长期持续房颤;• 如果研究设计仅涉及与甲状腺阀门更换或修理手术有关的烧伤,对你的器械的批准可限于这一具体指示;• 如果您研究中采用的唯一外科手术采用侵入性最小的外科手术方法,那么你的表示可能因此受到限制。 其他症状 外阴切除器械 具有一系列潜在迹象 除了处理AF作为一种节奏扰动。这些其他迹象包括:左心室功能的改善、心电图功能的改善、中风风险的降低、中风风险的降低、心电图功能的改善、心电图功能的改善、心电图功能的提高、中风风险的降低、风能的降低、风能的提高、风能的降低心脏病发作风险和改善存活率。然而,FDA不知道大型随机临床试验的任何结论性临床证据,即外科手术导致任何这些病人获益。因此,FDA不认为取消房颤是这些效益的适当替代指标。因此,我们建议临床研究直接衡量和支持任何超出将AF作为节奏扰动处理以外的迹象。一项研究表明,除了有效终止AFA外,还恢复了窦性心律,这项研究可能支持包括改进了左心室功能在内的迹象。同样,一项研究表明左心室抛射分数增加和心血管尺寸改善的研究可能有助于表明恢复或保持心血管功能。如果您想就任何其他终点列入一个标签声称要求,该索赔要求应以事先确定的统计假设为依据。 此外,如果你想对生活质量(QOL)或其他主观结果提出主张,试验设计应说明安慰剂效应。虽然FDA建议你测试临床相关的二级终点(例如,QOL的改进、可锻炼的耐受性),请注意,标签中允许的索赔可能受到研究设计方面的限制(例如:在一次未设盲的试验中,基于主观终点的索赔将会产生问题)。

包括减少中风风险在内的指示应辅之以一项研究,旨在评价在继续或终止抗凝固疗法期间中风的风险。

简言之,您应制定使用标识,并计划与临床试验假设同时寻求批准,以支持拟议使用标识。

6. 研究终点 临床研究涉及阵发性的受试者,而涉及具有持续性的受试者,从程序复杂性和后续行动的便利性来看,可能有所不同。涉及这些受试者的临床研究在适当有效性终点和适当包容和排斥标准方面也可能有所不同。本指南中的建议酌情分别述及关于治疗阵发性、持续性和长期持续性的研究。

A. 基本成效评估一般建议和考虑

我们建议你们证明,相对于使用消化器械带来的增加的风险而言,治疗对象的受益在临床上是有意义的,在统计上是重要的。我们普遍建议,在没有抗心律失常药物疗法的情况下,评估首要效果。一种结果,如果在有抗心律失常药物的情况下得到评价,而这种药物在入学前对AFA没有有效的治疗,则可作为主要或次要效果终点。无论哪种情况,你都应证明自己选择的有效性终点是合理的。 FDA建议,在第一有效性终点,在相关医学协会准则建议的最低限度后续期间,评估不参加房颤的自由,2 我们认为,节奏扰动的主要有效终点是消除AF(不发生因性而导致的心律失常),不一定是恢复正常的脊髓炎节奏。无房颤/房扑/房速应定义为:免于AF/AFL/AFL/AT30秒或30秒或30秒以上超视速心动症(AT)的戒酒/心房扑动（AFL）/试验性心动(AT) 在标准12级牵头ECG和没有一级或三级AAD的情况下,在标准12级ECG上空舱或事件记录器或全时录音时间。 FDA认为,减少房颤负担不是最佳的主要效益终点,因为没有正当理由规定一个被认为在临床上具有重大意义的房颤负担门槛,而且没有植入器械就精确衡量房颤负担的技术挑战。另一方面,FDA认识到,在后续行动期间在不同时间点评估的房颤负担可提供关于器械有效性的补充资料。 心律失常监测在评估器械有效性方面发挥重要作用。 一般而言,我们建议定期监测霍特人,作为评估成效的首选方式,尽管其他方式,如标准12级牵头幼儿教育小组,跨音频录音、回路录音机和事件记录器可能都足够。FDA建议,按照消减程序,为预定和症状驱动的记录提供事件记录器,以记录症状和无症状的超速心律复发。我们认为,不太直接的评价方式,例如减少所察觉的症状,由于这种方式的主观性质和产生安慰剂效应的可能性,无法证明具有首要有效性。本指南第8E节载有我们在外科切除手术程序后后续行动中关于最低心律失常监测的建议。 FDA认为,虽然单一程序成功可能不是主要有效性终点的基础,但应在外科手术反映消融研究中报告。

我们还建议你解释你的研究设计如何尽量减少安慰剂效应等令人困惑的因素。 你对该器械有效性的评估应包括对程序上重大成功进行衡量。我们认为,在程序上取得重大成功的一项措施包括完成议定书界定的消融损害套件和在消融损害之间实现行为阻塞(例如:如果使用箱形损伤,则从后LA段建立PV环绕损害、入口和/或出口区块,则PV 入口和/或出口区块)。虽然我们并不认为在程序上取得重大成功是取代所建议的首要有效性终点的替代物,应报告并探讨在程序上取得重大成功与取得初步成效之间的关系,因为这可为器械标签提供重要数据。 我们一般建议对不同类型的房颤分别进行研究。如果申办者决定共同研究持久性和长期性持久房颤,申办者应就这一方法提供临床和科学上有效的理由。此外,申办者应预先确定拟作为所研究的各类房颤代表注册的受试者的最低比例。 FDA建议,对于长期和持续的FDA,如果没有第一类或三级AAD,则将AF/AFL/AT自由一年,作为主要有效性终点。本指南第8E节载有在对长期和持久的房颤问题研究进行后续跟踪期间,关于最低ECG监测的建议。 AF :FDA建议,在没有第一类或三级AAD的情况下,AF/AFL/AT可自由使用一年,作为主要的有效性终点。我们认为,这一后续时期将分组的、非随机的AF复发模式的混乱影响降到最低程度。请参见FDA关于对受农业补贴的受监管者采取后续行动期间最低ECG监测的建议第8E节。 为便利确定首要有效性,FDA建议你事先说明表明主要有效性失效的假想。FDA认为,以下是假设情景的实例,表明主要有效性失效:• 霍特公司、事件监测器或节奏带所记录的30秒或30秒以上AF/AFL/AT系列任何有履历记录的电子卡片;• 在最后后续访问结束任何空白期间之后,或对标准的12个牵头的幼儿教育小组进行10秒钟的完整记录; 在最后后续访问任何空白期间之后,使用I类或III类AAD(或如果申办者只想在有先前无效的药物的情况下声称受益,则使用先前无效AAD的剂量增加);• 在经过12个月的后续访问的任何空白期之后,为AF/AFL/AT提供心肺疾病治疗;· 在最后后续访问结束任何空白期间之后,随后对AF/AFL/AT进行导管烧伤或外科治疗;• 其他情况表明有关医疗协会提出的治疗失败。

B. 二级成效

视器械的设计及其使用迹象而定,适当的次级有效性终点可包括:• 改善症状计分,跟踪痢疾、头晕、头晕,• 改进左心室功能;由试验规模的减少加以评估。 如果您打算在标签中为次级有效性终点提出各组之间的比较,协议书中应包含针对每一协议的预先规定的假设,并酌情包含对多重性的调整。您的样本规模估计应该考虑到这些二级终点假设。对于可产生安慰剂效应的二级终点,包括运动耐受性、QOL和症状分数,我们建议您设计研究,尽量减少安慰剂效应。 文献中报道了对在关于房颤消融后左心室功能恢复评估的文献,手术MAZE手术程序3 以及用于治疗肺血管隔离的外科切除手术,被认为是对恢复左心室功能的帮助。然而,临床试验几乎完全侧重于消除作为节奏干扰的AFF。FDA认为,恢复左心室功能可能对QOL和减少与AF有关的病症,如中风和心脏病,产生积极影响。如果打算作为研究的一部分对左心室功能进行评估,应考虑将这一评估与对QOL降低发病率和改善质量评估相结合。例如,见Melo等人提议的评价和报告恢复左心室功能的评分方法。 终止AF节奏扰动及相关的不稳定和高心血管率可能导致心血管功能的改善。如果您计划评估心电图功能,您的研究设计应包括一些评估心电图功能和心电图尺寸的手段,程序前和后。这可能包括对心电图和射血分数进行心电图或其他成像评价,同时评估成效评价的节奏状态。

C. 初级安全评价

FDA为进行初级安全评价建议一个由严重不利事件组成的综合安全终点,包括但不限于:

3 Yuda S、Nakatani S、Kosakai Y等人,在迷宫手术后,对患有甲状腺管病的病人进行试验性收缩的长期跟踪。J Am Coll Cardiol 2001;37(6):1622-7。 4 Thomas L、Boyd A、Thomas SP等人。 线心房颤动烧退后,对结构进行临时改造并恢复窦性心律。Eur heart J 2003;24(21):1942-51。 5 Melo JQ, Neves J, Adragao P等人,《何时和如何报告外科手术的心房颤动结果》,1997年12:5:739-44。 • 过度流血;• 肺静脉(PV)衰变。

视外科手术方法和器械/安全的具体情况而定,可能还有其他适当的严重不良事件需要列入。 在安全和评估不利事件方面,调查计划必须说明和分析受试者将面临的所有增加的风险。(见21 CFR 812.25(c)) 申办者必须立即对任何意外的不利器械效应(UADE)进行评估(21 CFR 812.25(b)),并确保对受试者和FDA进行审查时,及时获悉关于调查的重大新资料(21 CFR 812.40)。如果申办者确定UADE对主体构成不合理的风险,申办者必须尽快终止所有具有这种风险的调查,并且不迟于申办者作出这一确定后五个工作日,以及不迟于申办者首次收到UADE通知后十五个工作日(21 CFR 812.46(b)(2))。 FDA认为,一年的安全评价后续行动提供了充分的时间,可以评价某些受试者在晚些时段可能表现或进步的肺静脉短发病等不利事件。如果在直接可视化下使用你的器械不会造成肺静脉加速度的风险,则可以缩短跟踪期,例如,短于一年。若您认为情况如此,应提供合理的理由,说明后续行动持续时间不足一年。 当肺静脉存分泌被确定为与你的器械有关的风险时,我们建议你利用基线成像研究(CT或MRI)评估肺静脉存分泌分泌,之后在3至6个月内,用同一方法进行评估,以筛选PV体弱化。如果实验对象显示有肺静脉电加速度的证据,我们建议在程序完成后12个月再进行后续成像,以评估加速度的进化。 FDA建议,按照2012年人力资源处/EHRA/ECAS关于手术和C2消化的专家共识声明的建议,2 FDA建议将光伏催化症归类为轻度+%%%a. 肺静脉或肺静脉分支直径50%、中度50%至70%和重度 70%;严重的光电破碎症应被视为一种重大并发症,因此有助于主要的安全终点。我们还建议,在中央核心实验室设立一个独立、蒙面观察员,对为评价光电衰竭而进行的成像研究进行所有评价。 案例报告表格应包括一种手段,用以确定患者是否患有肺静脉分泌性硬化症状。 我们认为,控制臂中未受烧伤的受体不太可能经历光电破碎,因此不需要用成像来评价。使用外科消融程序进行的一项研究,涉及在肺血管附近使用时直接直视消融器械,不需要包括对PV细胞衰竭的评估。如果您确定肺静脉电加速度的风险很小,并因此认为研究中没有必要进行肺静脉电评估,我们建议你描述你是如何作出这一判断的,并提供科学理由支持你的推理。 现有文献表明,临床明显的神经损伤以及症状性脑栓塞可能发生于通货膨胀主体的腹部。无症状脑栓塞的病理学和临床意义仍然不清楚,但是,可能有一些栓塞并非完全无症状,因此在充分调查时更适于归类为中风或军备透明。因此,在手术切除手术之前和之后,应进行标准化的神经系统评估。此外,该机构建议至少对一组研究课题进行更专业的神经学评价。在设计对子类病人的神经系统评估时应考虑以下各点:

• 子类患者人数(百分比)应视器械类型、试验类型以及现有的临床前和临床数据而定;• 神经系统评估应在基线、排放前、1个月后程序以及任何神经事件之后进行;• 临床测试应包括标准化的完整神经物理检查。对于在事件发生时和在90天后被诊断患有神经事件的人,应考虑对神经缺陷(如NIH Stroke比例)和中风残疾(如修改的Rankin分数)进行评估的固定尺度。在适当评估全球神经功能时应考虑认知测试;• 神经生理检查应由神经科医生进行。 进行其他测试的人员应获得认证(NIHSS的外部认证,无论是内部还是外部的计量吸入器认证)。评估器应独立于研究之外;• 当目标在于检测无症状血管损伤时,应考虑使用专门的神经成形技术; 7. 研究组 FDA建议,你的研究应包括最有可能显示拟议治疗益处的病人。选择研究课题时,应谨慎地平衡兼顾纳入具有所需特点的受试者,以便支持广泛指明,而将可能令人困惑的因素控制的对象排除在外。我们建议你们的议定书列出列入和排除标准,以准确界定可能受益于拟议治疗的病人人数。此外,您的研究设计应说明之前的并发症和以前对AF的治疗情况。 选定的包容和排斥标准应确保主体有一类AFA(即,可燃性、持久性、持久性、性能),与该器械拟议使用的指示相一致。对于所有类型的AF,我们期望这些对象有记录下来的AF相关症状的历史。此外,我们建议您的议定书具体规定您打算学习的各类房颤的最低限度的房颤文件要求。在这方面,我们认为,你应该遵循2012年HRS/EHRA/ECAS的相关建议。 2. 根据ACC/AHA/ESC 2006年《AF6病人管理准则》和HRS/EHRA/ECAS专家共识声明2, 我们建议,AFl取消试验应主要包括已经失败或不公差至少一个Vauhan-Williams7级I级或三级AAD的病人。视研究设计而定,还有可能包括仅未能进行控制费率医疗治疗的受试者。我们还认为,为了解释研究结果的目的,应将具有混乱特点的课题排除在你的研究之外。与先前左侧外向消融程序有关的受试者,除非患者人数与您所寻求的相符,否则不得在您的研究中学习。 8. 其他研究设计建议

A. 抗心律失常药物治疗

我们建议,在没有AAD疗法的情况下,评估消融程序的长期有效性。也就是说,如果在程序结束后恢复AAD治疗,所有接受消融治疗的研究受试者都应在任何空白期结束之前停止使用AAD治疗。或者,作为第一或第二有效性终点,如上文所解释的,在存在以前无效的AAD疗法的情况下,评价治疗的补解效果可能是适当的。FDA认为AAD疗法主要包括Vauhan-Williams7 一级和三级制剂,但不包括控制费率的治疗。FDA不认为控制比率的医疗治疗可能会影响AF的复发,因此宜继续管理这些代理商,按照广泛接受的医疗实践研究受试者。

6 Fuster V、Rydén LE、Cannom DS等人,ACC/AHA/ESC 2006年《处理患有心房颤动的病人准则》,2006年发行;114:e257-e354。 7 Vauhan Williams EM. 抗体心律失常问题专题讨论会,1970年;449-472。

B. 抗凝凝凝

我们建议您详细描述您的程序后抗凝固程序。 您可选择在预指定的期限内设计自己的研究,该期限要求按照烧伤程序进行抗凝固。在规定必要的抗凝期之后,我们建议你们的议定书遵循已公布的ACC/AHA/ESC 2006年《AFA病人管理准则》。这些准则建议根据病人中风风险而不是根据是否存在或类型,进行抗凝疗法治疗,人力资源处/埃HRA/ECAS专家共识声明2 提出的咨询意见。 议定书应明确规定在后续阶段适当监测和记录抗凝状况。

C. 非劣效过高

如果控制组由合法上市的外科消融器械所治疗的主体组成,研究可设计为显示非劣效或优越性。如果您的学习假设是为了测试非劣效性,我们建议您为您选择的非劣效性比值提供适当的临床理由。如果你的学习假设意在测试优越性, 我们建议你展示一个具有统计意义的 获益-风险简介, 显示更好的效益, 降低风险,对于非劣效研究,除了用来测试你的研究假设的非劣效差外,我们建议你确定最低限度的可接受性能下限,以防止在几次重复试验后出现潜在的非劣效性爬升。 我们建议你为任何抽样规模的计算提供统计依据。 FDA建议,在计算样本规模时,应考虑到所有终点,包括小学和中学,特别是,如果您打算在标签中提出任何次级有效性终点的类别间比较。 这将有助于为您的研究终点提供可靠的统计数据。我们认为,由于事件率低,初级安全终点很可能推动大多数研究的抽样规模。

D. 研究受试者的后续研究

我们建议你们为门诊后续访问制定标准化规程,在30天、3个月、6个月、30天、3个月、6个月、9个月和12个月,不论研究的房颤类型(即,不氧、持久性或长期持续性)如何。 后续访问通常应包括记录症状和评估心脏节奏,由12名牵头的ECG、Holter监测、或其它等效心律节奏测量。对房性快速性心律失常复症的最低后续检查应包括在每次后续访问中进行12个牵头ECG检查;从空白期结束到后续行动结束,以及后续期结束时有一个空洞,记录排定的和由症状引起的事件。对于持久和长期的房颤迹象,最低后续检查应包括每次后续访问中12个牵头幼儿组,每6个月进行一次洞穴检查,为了评价肺静脉加速度,后续访问应酌情包括CT或MR成像。 除了上文讨论的上市前后续考虑之外,核准后的长期研究可能适合于第三类(预先市场批准)办法,以评估治疗效果的稳定性和在上市前研究期间出现的任何具体的长期安全和有效性问题。对于预期或有可能进行批准后研究的器械,我们建议你的研究继续每隔六个月在市场批准后进行。如果FDA要求将核准后的研究作为批准《菲律宾钻石管理局》的条件(见21 CFR 814.82(a)(2)),将这一长期后续行动纳入最初的关键性研究,将便于您将上市前研究转化为批准后研究。这可能使你不必在研究受试者方面获得新的知情同意,以便采取进一步的后续行动,并不得不招聘新的受试者。您可就长达5年的后续行动获得当事人同意,但为收集上市前安全和有效性数据而规定一年的后续时间。一旦你的器械得到批准在临床调查期间与你的器械治疗过的病人,可以作为后市场研究的一部分,在总共五年内进行消融后的研究,而不必在额外的后续期间寻求新的知情同意。 对研究课题采取充分、适当后续行动的重要性怎么强调都不为过。从有效后续行动中获得的完整结果大大有助于我们评估你的上市申请的能力;因此,我们建议你尽一切努力,确保各主体参加研究协议中规定的所有预定程序后测试。由于在数据分析时缺失的数据可能是一个问题,FDA建议,调查协议应预先说明处理缺失数据的一种或多种方法。

E. 空白时期

空白期是治疗后的一个时间间隔,在此期间,在评估研究终点时不计算成功标准。由于心肺外科手术本身可能引发AF的短暂事件,而且人们认为,这些早期复发并不表明长期的成功,我们建议你采用三个月的空白期,在此期间,器械的有效性不通过心律失常监测来评估。您应监控AF活动重现的话题,并应记录和记录AF活动,治疗失败后,您不应认为在此期间再次出现AF的治疗失败。

F. 研究者甄选和培训

申办者必须挑选具备培训和经验的调查人员,以调查作为研究受试者的仪器(21 CFR 812.43(a))。如果首席研究者没有掌握电子生理技术的经验,我们建议,拥有这种专门知识的研究者参加调查程序,以协助核查行为阻塞。如果研究者或其他现场工作人员对你的研究中使用的临床程序缺乏透彻的了解,我们建议你提供有关程序的培训。为了避免学习曲线上的偏差,似宜在每个网站列入少数不在终点评价(有时称为“滚动”受试者)之列的受试者。在对某一受试者进行处理之前和对某一受试者进行随机化(如果适用的话)之前,应具体说明是否将某一受试者列为“滚进”受试者。

G. 监测研究

申办者必须确保对调查进行适当监测(21 CFR 812.40);调查计划必须包括申办者监测调查的书面程序以及任何监测员的姓名和地址。(见21 CFR 812.25(e))我们建议你挑选有经验的监测员,确保调查人员遵守调查计划。如果申办者发现研究者没有遵守调查计划,必须迅速确保向研究者运送该器械或停止运送该器械,并终止研究者参与调查(21 CFR 812.46(a))。我们建议你 建立独立的临床活动 委员会由具有适当专门知识的执业医生组成,负责裁定报告的不利事件。此外,请参看FDA题为 " 临床调查监督:基于风险的监测方法 " 的指南,可在以下网站查阅:%0%s/UCM269919.pdf,用于建议监测涉及FDA监管产品的临床调查的方法。