心律失常治疗用消融器械的临床研究设计：行业与FDA工作人员指南
Clinical Study Designs for Catheter Ablation Devices for Treatment of Atrial Flutter: Guidance for Industry and FDA Staff
发布日期：2008-08-05
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket、Good Clinical Practice (GCP) 案卷号：FDA-2020-D-0957
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/clinical-study-designs-catheter-ablation-devices-treatment-atrial-flutter PDF：https://www.fda.gov/media/71116/download
INFO
本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。
官方文件全文
FDA的指南文件,包括本指南,没有规定法律上可执行的责任。相反,FDA目前对某一专题的想法,只应视为建议,除非引述具体的规章或法规要求。在FDA的指导意见中使用这个词意味着建议或建议某种东西,但并不要求。
- 背景
心房扑动（AFL）是一种快速的定期定期收缩,通常每分钟250至350拍,被认为是相对常见的心律失常。然而,对心房扑动的流行病学的研究没有像对心房颤动（AF）那样彻底。在一项流行病学研究中,总发病率为0.088%(即每10万人88例)。 1 这些病人中一半以上还患有心房颤动。研究人口中有0.037%的人只看到一瞬间暴动。心房扑动上升的发生率随着年龄而明显增加,50岁以上人口从每10万人中有5人增加到80岁以上人口每10万人中有587人。与女性相比,男性的体温是女性的两倍多。据报,心房扑动的发生率大约是口腔炎过敏性心血管的两倍。 2
心心形图显示,典型的典型心房扑动是基于正确的右心房宏折返,这涉及下腔静脉与三尖瓣环之间的地峡。最常见的形式显示三尖瓣环周围的逆时时针电路
1 Granada J等人,《一般人口中心房扑动的发生率和预测》,《美国心脏病学院期刊》,2000年;36:2242-2246。 2 Orejarena L等人,《普通人口中的脊髓灰质炎综合征》。 1998年《美国心脏病学院期刊》,31期:150-157。 3 目前的治疗方法包括一系列非侵入性到侵入性的选择,包括制药、导管和其他器械法。文献报告称,使用射频能和含氟光谱制导的导管熔化4 (最初为4或5毫米小滴手动可折射导管)早期成功,导致开发非传统导管和熔化系统(大型导管,5 电解剖绘图系统6-7,5 5远程导航系统和替代能源)。
自2003年以来,FDA已核准上市前批准关于火化导管系统的申请,这些申请是为处理天花而指明的。第一批几个PMA都依赖单臂试验的临床数据,因为当时没有批准任何器械用于处理试验的骤然失色。最近核准的IDE研究和PMA应用软件反映了随机临床试验(RCT)方法,因为有经PMA批准的受爆导管,用于处理房扑。 3. 范围 范围 为本指南文件的目的,FDA将I类工地暴动定义为一种依赖大肠杆菌的、右侧的大型恢复性心律失常。
这一类器械的产品代码是:
OAD - 用于处理心房扑动的心动导管消融导管
3 Saoudi N等人,《根据电生理机制和解剖基础对心房颤动和定期试验性心动心动的分类》,《欧洲心脏杂志》。2001年;22:1162-1182。 4 Cauchemez B、Haissaguerre M等人,《Catherter Ablation of Catherlation of Inferior Vena Cava-Tricuspid Annulus Isthmus in Cublic Atrial Tratter.1996年循环》,《Cauchemez B、Haissaguerre M等人,Catherter Ablation of Inferior Vena Cava-Tricuspt Annulus Isthmus in Atreal Julutter.1996年循环;《Catheralation》,《Catherter infrior93:284-294。 5 Scavee C、Haissaguerre M等人,对灌溉轮胎和大型导管断裂作用依赖地地峡的石流进行随机随机比较。《欧洲心脏杂志》,2004年;25;963-969。 6 Kottkamp H等人,2000年,《典型天体浮流消化的地峡深处电磁脉冲图》,循环,2000年;102:2082-2086年。 7 Willems S等人,Catherter 受电解剖图(CARTO)指导的天体飞动的坠毁:与常规方法的随机比较。2000年心血管电子生理学期刊;11:1223-1230。 8 Timmermans C等人,《将辐射频率与对处理试验时的低压和强调疼痛感的冷酷相提并论的随机研究》。 2003年;107:1250-1252。 这些器械属于三级,在上市前需要PMA批准(《联邦食品、药品和化妆法》(21 U.S.C.360c(a))第513(a)节)。
未列入本指南范围的器械包括: 电极记录导管或探针(产品编码DRF, 870.1220),• 用于处理试验纤维化的心动切开导管(产品编码LPB)和外切开导管(产品编码OAE)。 FDA认为,本指南文件所涉及的器械是21 CFR 812.3(m)所界定的重大风险器械。 9 除了要求FDA批准IDE(21 CFR Part 812)外,还要求FDA批准IDE(21 CFR Part 812)。这类研究的申办者必须遵守关于机构审查委员会的条例(《联邦宪法》第21部分56)和知情同意(《联邦宪法》第21部分50)。
- 研究设计 FDA认识到,临床研究用器械没有独特的“最佳设计”。 本文件讨论的内容体现了FDA目前对这些器械的适当研究设计的想法。分析对器械的任何临床试验,应能够开发数据,表明器械对预定用途和病人群的安全性和有效性。
A. 随机控制试验(RCTs)
一般来说,RCT是提供合理保证安全、有效器械,以合理保证用于以导管为主的导管消融器械安全、有效的最佳手段。
9 请参阅蓝皮书备忘录,题为“重大危险和无重大危险医疗器械研究”, 10) 您应该对适用的临床试验的法定定义进行审查,以确定您是否必须依法登记自己的试验。见PL 110-85,第801(a)节,(新增42 U.S.C. 282(j)(1)(A))。资料可使用礼宾登记系统提交临床调查。欲了解更多信息,请访问《减贫战略信息》网页()。 一般而言,对房扑烧蚀器械进行随机对照是可行的。 11、12、13 随机对照试验设计的潜在好处包括:将研究用器械的有效性与经批准用于处理房扑器械的有效性进行比较的能力有所提高。不同的病人人口统计(例如,同病共发的病人与仅发生试验的病人)可能有不同的固有安全和有效性特征。因此,性能目标研究的设计可能很难考虑到病人人口的任何差异,而这些差异可能难以控制。通过随机将单一抽样人口分成接受测试或控制治疗的群体,最能保证试验和控制群体中的对象人口相似。随机化避免了各群体之间在已知或未知的可能影响结果的基准变量方面的系统性差异。无法消除治疗群体之间的系统性差异是研究的一个主要问题,没有同时随机控制。 随机化也为统计推论提供了良好的基础。
RCT设计的潜在优势不仅包括评价器械的有效性,而且包括评价器械的安全性。不良事件率可能受到以下因素的影响:病人特征、伴随的心肺疾病、器械设计、器械设计、诊断等。程序方法和操作员经验不断发展,使用历史控制数据可能难以评价。
B. 转区域和转区域和转区域技术的替代品
虽然FDA建议采用RCT研究,但如果其他研究设计在科学上合理,并解决有关问题,我们将考虑这些设计。无论使用何种研究设计,用于支持PMA批准的数据应具有足够高的质量,足以充分证明存在可接受的获益-风险概况,而且该器械对安全和有效性提供了合理的保证。在实践中,这意味着随着研究设计进一步偏离了RCT设计,举证责任可能同时加大(例如,由于研究设计与RCT设计脱节,举证责任可能更大。在单臂设计中,缺失的数据可能不易被接受。
11 Kasai A等人,8毫米Versus 4毫米Tip Electricde Catherter 用于典型天体阵列无线电频率消减的4毫米Tip Electricde Catherter的有效性比较。《美国心脏病学杂志》,2000年;86:1029-1032。 12 Schreieck J 等人,《封闭式冷却-低温Versus 8毫米-低温热吸尘器对典型气流无线电频率反射的潜在随机比较》。《心血管电子生理学杂志》,2002年:13:980-985。 13 Fuster V等人,ACC/AHA/ESC 2006年《患有心房颤动的患者管理准则》,《美国心脏病学院期刊》,2006年;48:e149-246。 美国预定的病人人数(21 CFR 814.15),研究设计,在安全评价方面采用相应的控制措施,在安全和(或)有效性方面采用性能目标。
可能还有其他有效的研究设计,在本指南中没有深入讨论。例如,替代设计可包括对新器械与核定器械进行比较的并行、非随机化控制。在这种设计中,重要的是要将调查处理手臂和同时控制手臂的特征与主体特征相匹配。另一种备选研究设计可包括使用既定性能目标进行单一的手臂试验。 在这项研究设计中,FDA将严格根据事先规定的绩效目标评价安全和有效性。如果您提出备选研究设计,我们建议您彻底解释支持您设计的科学论据。例如,如果选择采用性能目标方法,应详细解释说明采用这种方法的具体文献和理由。你也应该知道,FDA对标签中允许的索偿要求的评价,可能部分地以相关临床试验的设计和结果为指导。
C. 一般设计
缩短房扑期治疗的目的是减少或消除房扑期的长期复发。我们建议将长期成功(被定义为没有重复试验在6个月之后猛跌)作为首要有效性的终点。在某些条件下,FDA认为,有足够的科学证据表明,在程序上取得的重大成功(被定义为在剖析-剖面地峡上建立双向区块)可以预测长期的成功。我们认为,如果具备下列所有器械特性,那么在程序上取得重大成功,或许可以作为导管的替代有效终点:• 能源为射频 • 温度遥感能力 · “可稳妥”(即:管管有一条通过大拇轮或类似机制手动消化的小线条,管管的手柄) · 插管插入。
此时此刻,我们认为替代有效终点可能不适合使用替代能源的导管。以及新的导航和(或)指导方法。 5. 研究终点
A. 结束点 -- -- 节律
如上文所述,用于处理地表暴动的导管切除器械的主要有效性终点应该是长期成功,被定义为没有重复试验,在6个月后被证实。对于上一节所述经充分临床证据证实作为慢性终点替代物的急性程序成功的导管,急性程序成功应定义为在剖析-三裂变地峡上建立双向导导块。 , 4 7
14 理想的情况是,这种评估应在没有抗心律失常药物的情况下进行。如果在后续期间使用抗心律失常药物治疗试验骤变,我们建议把该药物作为慢性治疗失败。如果使用抗心律失常药物治疗除试验暴动以外的心律失常,而且没有证据表明试验暴动会复发,治疗成功可被视为慢性治疗的成功。
评估有效性的首选方式是定期审查对象的症状,同时进行监控节奏监测(Holter监测,可考虑考虑ECG记录和/或事件监测)。
B. 安全端点 - 活化器械/程序
FDA建议安全终点为严重事件复合严重事故终点,至少包括以下内容:• 心脏穿孔/胸腔穿孔/胸腔穿孔;
14 Poty H、Saoudi N等人, " 地球浮流的放射频剖面侵蚀:进一步深入地峡块的各种类型:1996年《新律律法期间消融适用法》,1996年;94年:3204-3213。 • 需要测量的器械特有的额外风险。
我们建议您收集相关的大并发症信息 7天后进行消融。我们认为,这7天期限准确评估了消融后可能产生的安全问题的类型和频率,并符合如何评估其他类型心脏消化器械的安全性。FDA建议你设立一个独立的临床事件委员会,评估不利事件。 (21 CFR 812.25(b))
- 研究组 您应明确定义您的学习包容和排斥标准。下文列出了为治疗地极暴而设计的导管通热研究的适当列入和排除标准的例子。
• 研究注册日期前6个月期间至少有一例记录在案的 " 第一类试验暴动 " 病例,临床显示为导管烧伤。
• 在手术前至少5个半衰期(一级和三级抗心律失常药物)不能停止使用抗心律药物的患者,或前两个月内腹膜内心肌梗塞至少4-6个月;
排他性标准的设计应尽量减少基本医疗条件对评价器械安全情况产生重大影响的风险。 具体标准可能并非适用于所有器械。此外,FDA将评价科学上有效的理由,说明为何不应排除上述特定对象人口。
- 统计考虑 例如,治疗武器与治疗武器之间的治疗分配比率、随机处理办法、如果有揭盲/制模措施,应明确说明其实施情况,以便随机设计。应当以文字和数学形式明确说明安全和有效性终点及其假设。
统计分析的预先具体化是获得关于器械安全和有效性的一致和令人信服的证据的关键因素。因此,我们建议你事先具体说明:• 一项明确的研究成功标准,说明必须满足哪些假设才能认为研究取得成功。
研究协议应明确界定要分析的研究人口(如意图-处理或每项议定书)。如果标有索赔名称的次级终点和假设(例如p价值的列报或信任期)是打算,协议应预先规定适当的测试程序,用于在设置多重比较时保存类型I错误。 此外,FDA建议,调查协议应预先规定一种或多种方法,用以处理数据阳性时缺失的数据。
样本大小 我们建议你为任何抽样规模的计算提供相关的统计理由。FDA建议申办者进行安全端点和有效性端点的计算,以适合这些端点的假设和试验。 一般而言,研究中采用的样本规模较大。
后续研究受试者 我们建议你们制定标准化监测程序,至少包括7天的电话和30天零6个月的门诊后续访问。如果将急性程序成功用作合格器械的替代主要有效性终点,研究期限(以及最后后续访问)可少于6个月。这些访问通常应包括12个铅心电图(ECG)的症状记录和心律评估,或其他等效心律测量。当迹象显示发生试验时反复发生突飞猛进时,建议用遥测事件监测来记录节奏文件。
对研究课题采取充分、适当后续行动的重要性怎么强调都不为过。我们的经验是,许多临床研究者在程序完成后没有进行或进行不完整的程序后测试和评价。 从有效后续行动中取得的成果大大有助于证明安全和有效性;因此,应严格遵守研究协议,不遗漏程序后测试。
- 抗凝凝凝参数 现行指南 15、16 建议将心房颤动管理指南推广至心房扑动。若受试者在消融前（且
15 Fuster V,等人,ACC/AHA/ESC 2006年《患有心房颤动的患者管理准则》,美国心脏病学院期刊,2006年;48:e149-246。 16 Blomström-Lundqvist Carina等人,ACC/AHA/ESC《超自然心律不全患者管理准则》执行摘要。 2003年;108(15):1871-1909年。 FDA 建议其在消融前接受 3 至 4 周治疗性抗凝。合理替代方案包括术前经胸超声心动图，且未见左心房/左心耳血栓证据。消融后，研究受试者应继续抗凝至少 3 至 4 周。FDA将根据其科学和临床优点采取其他办法。
研究者甄选和培训 FDA建议你根据调查人员的科学培训和临床经验,即:接受导管烧伤和电生理学认证培训的医生。但是,如果研究者对学习程序缺乏透彻的知识,你应在开始学习前对研究者进行培训。选择一个研究地点,由经过研究程序培训的现场工作人员协助研究者进行适当的数据收集和受试者后续行动,这是确定该地点是否完全有资格进行研究的一个重要因素。
数据收集表格 FDA建议设计个案报告表格,以优化收集与初级安全和功效终点有关的信息,尽量减少可能与临床研究无关的外围数据的积累。经验表明,这种办法可以减少数据点误差的总数,从而减少数据许可过程所需的时间和精力。
监测研究 我们认为,在设计你的研究时,必须使用消融器械,为这些研究制定全面监测计划。要求申办者在申请研究用器械豁免时纳入书面监测程序(21 CFR 812.25(e))。经验表明,如果申办者为监测研究作出适当规定,并确保迅速纠正偏离调查计划的情况,因此,我们建议挑选合格的监测员,遵守调查计划和其他要求,以及研究者遵守记录保存和报告义务的情况。