前列腺组织消融器械的临床研究：行业与FDA工作人员指南
Clinical Investigations for Prostate Tissue Ablation Devices: Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff
发布日期：2020-07-15
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket、510(k)、Investigational Device Exemption (IDE)、Gastroenterology-Urology、Good Clinical Practice (GCP) 案卷号：FDA-2019-D-2223
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/clinical-investigations-prostate-tissue-ablation-devices PDF：https://www.fda.gov/media/128263/download
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本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。
官方文件全文
本指南代表了FDA目前对这一专题的想法。它没有规定任何人的任何权利,对FDA或公众没有约束力。您可采取另一种方式,即满足适用的法规和条例的要求。为了讨论另一种办法,请与标题页所列FDA工作人员或负责本指南的办公室联系。
I. 简介
本指南文件建议(1) 遵守21 CFR 876.4340(b)(8)规定的临床测试特殊控制,即前列腺组织切除的高强度超声波系统(510(k)s)上市前通知(510(k)s),(2) 收集临床数据,以支持上市新型前列腺组织消融器械。前列腺组织切除的高强度超声波系统将高强度治疗超声波能量传送到前列腺,以热消融一个定义的,其他前列腺消融器械也具有利用不同能源混合目标组织体积的临床效果。不论用于消融的能源类型如何,这些器械都可能获得上市授权,以便一般表明目标组织被消融。本指南没有涉及治疗特定疾病的预期用途(如前列腺癌或良性前列腺增生(BPH))。 FDA的指导性文件,包括本指南性文件,没有规定法律上可执行的责任。相反,FDA目前对一个专题的想法,只应视为建议,除非引述具体的规章或法规要求。在FDA的指导意见中使用这个词意味着建议或建议了一些东西,但并不需要。
II. 背景
2015年,FDA批准了De Novo关于前列腺组织切除使用高强度超声波系统的请求。 1 21 CFR 876.4340(b)(8)下的特殊控制包括临床测试的要求,以记录不利事件简介,提供证据证明
1 DEN150011透明度摘要和最后分类命令可查:https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfpmn/den.cfm?ID=DEN150011 及 82 FR 45725。 表明该器械在预期的使用条件下如预期预期的那样起作用。本指南文件的目的是为寻求对前列腺组织(即:治疗任何具体的前列腺病))是否通过高强度超声波检查,以确保符合临床测试的特殊控制或替代技术。 在启动临床调查之前FDA鼓励制造商提交Pre-Sub预提交,以获得关于前列腺组织切除器械临床调查的详细反馈。关于Pre-Sub工作的细节,请参考“医疗器械提交反馈和会议请求:特派团质量方案”的指导意见。
III. 范围
本指南文件的范围限于临床调查,以支持对前列腺组织切除系统一般迹象的上市授权,包括产品编码PLP所监管的器械。本指南没有涉及对旨在治疗特定前列腺疾病(例如:(三) 抗前列腺癌或良性前列腺增生(BPH))。此外,本文件不讨论关于前列腺组织切除系统非临床测试、培训或贴标签的建议或其他要求。
IV. 临床调查建议
我们建议你进行临床研究,以便(1) 遵守21 CFR 876.4340(b)(8)规定的临床测试特殊控制,对前列腺组织烧蚀和与510(k)批准版本相比导致能量输出特性下降的系统采用新的高强度超声波系统和系统,(2) 支持在21 CFR 876.4340范围以外的前列腺组织消融器械的上市申请。 一般来说我们认为本指南文件所述前列腺组织消融器械是重大风险器械,须符合《研究用器械豁免条例》的所有要求,21 CFR 812,美国进行的研究。“重大风险和无重大风险医疗器械研究”。 3 除了21 CFR 812的要求之外,还有21 CFR 812的要求。在美国进行的器械试验的申办者必须遵守关于机构审查委员会(21 CFR 56)和知情同意(21 CFR 50)的条例。
当向FDA提交在美国境外进行的临床调查数据,以获取前列腺组织切除器械的数据时,4 21 CFR 812.28概述了FDA接受美国境外调查的临床数据的条件,因为提交这些数据是为了支持上市前提交材料。详情见FDA指南“接受临床数据以支持医疗器械应用和提交:经常问问题”。 在某些情况下,“真实世界数据”(RWD)可用于支持改变已经获得510(k)项许可的器械的膨胀能量输出特性。 为合法上市器械收集的真实世界是否需要IDE取决于具体情况。具体而言,如果在正常医疗实践中使用已清除器械,很可能不需要使用IDE。请参考FDA题为“利用真实世界证据支持医疗器械监管决策”的指导。 6 临床调查结果应在完整测试报告中呈现，格式应包括：
- 执行摘要/概览；
- 研究中心/研究者识别；
- 患者人口统计学与基线特征；
- 治疗数据；
- 方案偏离；
- 安全性和有效性终点分析（含分析结果与原始行数据格式）；
- 结论；
- 研究方案。 现将前列腺组织烧蚀器械的具体临床研究建议概述如下。临床研究的建议反映了CDRH目前对前列腺组织烧蚀器械研究设计的想法。然而,根据最不繁重的原则,7 我们认识到,对于任何监管决定而言,在利益和风险方面存在着一定程度的不确定性。必须确认并适当减轻支持FDA预先市场决定的确定获益-风险的不确定性。 8
4 这适用于2019年2月21日或以后开始的临床调查数据,这些数据是为了支持上市前提交材料,包括IDE,预先市场批准申请和510(k)s。 7 请参看FDA指南 " 最不繁重规定:概念和原则”的更多信息。 8 请见FDA关于这一受试者的指导:“在确定研究用器械豁免(IDE)获益-风险时考虑的因素”(_“在医疗器械预先批准和De Novo分类中确定获益-风险时应考虑的因素”(在确定获益-风险以支持上市前决定方面,在某些情况下,确定获益-风险的不确定性程度是灵活的,适合器械的类型和预定用途以及我们正在作出的决策类型。因此,当拟议的替代物有充足的科学依据支持时,FDA将考虑研究设计以外的其他替代物。
A. 目的/目标
临床调查的目的是为了证明该器械作为前列腺组织切除的一般外科工具的安全和有效预期用途。FDA指出,临床调查的终点应解决安全问题,确定该器械是否不在不利事件简介所反映的目标体积之外,或损害组织,通过确定器械在目标体积内是否组织内,从而确定其有效性和效果。
B. 研究设计和抽样规模
FDA建议,支持提交上市材料的临床证据应包括内部或外部控制的试验。虽然内部控制试验的一个好处是,从同一病人群中收集了有关这一受试者的可靠数据和参照器,并且以同样的方式遵循了这些数据和参照器,外部控制试验的好处是,与现有的前列腺组织消融器械的临床结果相比,只收了一个病人组(研究手臂),就减少了招生负担。 以临床上有意义的精确度充分估计不良事件简介,包括不经常发生与器械或程序有关的并发症的发生率,FDA建议,数据集中至少应包括100名接受受试者器械治疗并按下文第四.C、G和H节建议临床跟踪的病人。两者分别。 间接的通货膨胀有效性措施,如前列腺生物检查、前列腺特定抗原水平和前列腺体积,应对至少100名病人的同一病人进行安全检查。如果以“治疗-再切除”数据支持关系有效性(即对关系的程度和位置进行全腺病理学分析),从另外一组研究组收集的在预定的根治性前列腺切除术前,从前列腺组织被切除的病人处获得的这种有效人群的抽样规模应该有科学上的理由。与以相同方式评价安全及间接反映消融效果措施的研究相比,注册的受试者总数更多
)——在生产时考虑获益-风险-确定-医疗器械-预先市场批准-和))“在确定预先市场通知中(510(k))与不同技术特点相当的确定实质性等同时应考虑的获益-风险因素”(),和“考虑在医疗器械上市前批准中确定获益-风险的不确定性, 《新分类法》,人道主义器械的豁免” ( ) 。 前者的一个好处是避免了收集入室后生物检查数据、PSA水平和成像的负担。
C. 研究期限和后续时间表
FDA建议,为支助提交上市材料而进行研究的预定后续行动的最低期限为一年。建议的这一最低跟踪时间是根据已知可能发生的不良事件的延迟开始或陈述(例如,尿道严格性、直肠瘘、尿道狭窄以及可能解决其他预期并发症(如勃起功能障碍、尿失禁)的时间过程。议定书今后应规定定期收集有害事件信息,具体评估已知的可能器械和与程序有关的不利事件。 对于所收集的具体终点措施,应在科学上合理的时间框架内收集对时间框架进行反证后的措施,例如:应分析1年后的1年检查后,“治疗和重新分类”数据可以收集和分析不到一个月的事后记录。所有终点的研究期限和后续行动的时间安排都应在临床上说明理由,评估的时间安排应在研究中统一。
D. 列入/排除标准
这项研究应招收临床上认为前列腺组织消融是正当的男子。为尽量减少在审查临床数据方面的混乱,病人和治疗特征在下列方面应保持统一:前列腺衰减的基本临床条件(即良性与恶性疾病);消融手术前的前列腺治疗史(例如“天经治疗”,外部波束后放射疗法、波纹后治疗、克隆后治疗);· 规定的消融程度(如整个腺消融、血缘、焦线消融);与烧蚀器械的具体技术特点有关的解剖限制(例如,不包括前列腺体积超过一定尺寸的物体);临床安全的一般预防措施(例如,不包括有失控出血紊乱或主动尿道感染的病人)。
E. 病人人口
应使用描述性统计数据报告病人人口资料,参考FDA的“年龄、种族、性别医疗器械临床研究9 详细报告这一人口资料。这些资料应包括,但不限于:
F. 治疗参数/议定书(包括手术后制度)
临床研究的协议应预先说明,完整的测试报告应说明下列治疗参数和有关资料:· 消融的程度(例如,整个腺消融、血浆消融、点烧);同时进行干预(例如前列腺的转尿分解、膀胱颈切口); 减轻时间和参数; 功能或中断; 功能或中断; 功能和中断;使用的麻醉或镇静剂; 住院治疗; 和 结扎。
G. 安全终点和数据分析
支持对前列腺组织(即非用于治疗任何特定前列腺疾病)进行切除的一般指示,临床调查应当通过证明该器械在目标体积之外不会消融或损伤组织,处理安全问题。安全端点应包括预期收集的不利事件,重点是可能反映周围非目标组织受损情况的关键安全问题。这些关键的安全问题包括,但不限于,勃起功能障碍、尿道失禁、症状或机能失灵、尿道约束、直肠瘘、尿道狭窄、阴道瘘 为确保可靠地收集安全信息,有害事件应当:· 使用预先规定的标准标准(如报告勃起功能障碍)加以界定;· 根据标准不利事件分级制度(例如,不良事件共同术语标准10)按严重程度分级;· 根据其是否符合既定的严重不利事件定义进行分类;11
- 由独立的临床事件委员会裁决。 12
H. 效果终点和数据分析
支持对前列腺组织(即非用于治疗任何特定前列腺疾病)进行切除的一般指示,临床调查应当通过证明该器械在目标体积范围内将组织切除为目标体积内,从而解决有效性问题。效果终点可以是直接测量消融的程度(例如,从“治疗和复方”研究组群获得的病理学数据),也可以是:使用以下前列腺组织膨胀替代测量的复合法进行间接测量:由整个腺的12个核心系统跨肾生物切片组成的前列腺生物切片的病理学调查结果,在该地区加强采样,作为消融目标(使用图像制导的切片定向,以指导生物切片);· 超声波或磁共振跟踪前列腺体积或无渗透体积;以及 FDA认为,两个有效终点(即单一的“治疗和重新分类”病理学终点),或从前列腺生物分布、成像前列腺体积和PSA水平得出的三部分混合肿瘤结论的三部分综合终点同样有效。无论使用什么终点,数据都应集体提供证据,证明拟划的组织区域在多大程度上被消融,以支持上市授权。 FDA建议,你应报告研究中可适用的有效性终点如下:报告阴性活性组织后验尸病人的百分比。只有在该区域内采集的活性组织芯才应列入负面活性组织率分析,和活检信息缺失的患者在被检查后应被算作“阳性”; o 下列活检信息应在原始线数据列表中报告:活检日期、采掘的岩心总数、每个岩心相对于消融目标区域的位置(即“在”或“在”目标区域之外),· 前列腺量结果:
豁免,”可在 此外,涉及整个全腺消融的研究应报告获得事先确定的消融后(即:对于这一终点,缺失的PSA数据应当采用统计上有效的方法进行保守估算;· “治疗和重新分类”病理学结果:报告目标区域内活性组织的数量/百分比。 如果在一项“治疗和重新分类”研究中评估了有效性,无法确定这些病人随后的不利事件是因消融程序所致,还是因随后的根治性前列腺切除术手术所致。因此,应当对另外一组病人的安全情况进行评估,这些病人同样受到消融器械的治疗,并可能后一年再接受检查。这一组人员的安全评估应遵循上文第四.B、C和G节的建议。您应证明“治疗和再切”及安全组群在患者人口统计、疾病特征、前列腺治疗史方面类似,以及消融的程度(例如整个腺消融、血缘消融、焦距消融)。
I. 统计分析的考虑
安全和有效性终点应采用意图处理(ITT)方法加以分析,缺失数据的程度应加以报告并说明理由。 对于每个成效终点,应在完整的测试报告中报告手段和95%的置信间隔。与所报告的现有前列腺消融器械(内部或外部控制)的安全性和有效性端点相比,应作描述性比较,目的是临床证明前列腺消融目标器械具有等效或更好的获益-风险简介。
脚注
[^2]: 医疗器械提交文件 q提交方案
[^6]: * 监管决策-医疗器械。
[^9]: 和种族 特定的数据 医疗器械 临床研究。病人年龄和种族/族裔; 身体质量指数; 前列腺数量; 前列腺疾病特征(适合登记人口),例如:PSA水平;临床癌症阶段;Gleason分数和总和;和 事先治疗(包括手术、辐射和激素治疗)。· 分析调查结果(例如,可疑区域多参数磁共振反应);相关的医疗史和体检细节(包括基线立体功能和尿耐用状态)。
[^12]: 欲了解更多信息,见“临床试验数据监测委员会的建立和运作”,可在以下网址查阅:+_0 业务-临床-试验-数据监测委员会。o 汇报根据实验室前和实验室后成像(例如超声波、磁共振成像)确定的前列腺总量(从基准量起)下降的百分比。为此,未进行消融前后测量的男子应被算作数量零变化;o 将经膨胀后成像(例如超声波、磁共振)确定的未消融的前列腺组织数量与供烧的体积作比较。对于这一终点,缺失的未消融量测量应采用统计上有效的方法,保守地估算出数量;报告说,从基准量起,PSA水平总体下降百分比。