用于尿失禁治疗的器械临床研究：行业与FDA工作人员指南
Clinical Investigations of Devices Indicated for the Treatment of Urinary Incontinence - Guidance for Industry and FDA Staff
发布日期：2011-03-07
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket、Pediatric Product Development 案卷号：FDA-2008-D-0457
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/clinical-investigations-devices-indicated-treatment-urinary-incontinence-guidance-industry-and-fda PDF：https://www.fda.gov/media/71054/download
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本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。
官方文件全文
FDA的指导性文件（包括本指南）不创设法律上可强制执行的责任。相反，本文件阐述FDA目前对有关专题的看法，除非引述具体法规或规章要求，否则应视为建议而非要求。本文件中“应/should”表示建议。
2. 范围
本指南文件涉及在设计治疗尿失禁的医疗器械临床调查时,你应当考虑的临床研究一般设计概念。本文件不处理临床前测试问题,应逐案考虑该器械的具体临床指示和技术。
二级器械和一级器械的上市前通知(510(k)s),以及具有超过豁免限制的新迹象或新技术的I级器械,根据《联邦食品、药品和化妆法》(《联邦食品、药品和化妆法》),FDA将依靠精心设计的台架和/或动物试验,而不是需要临床研究,以研究新的一级和二级尿失禁器械,除非需要临床信息来支持确定实质性等同性(见《法案》(21 U.S.C.360(i)(1))第513(i)(1)款)。大部分一级和二级尿失禁器械可能不需要临床研究,FDA可以建议你收集一级和二级尿失禁器械的临床数据,并使用下列任何一种方式收集临床数据：
- 与合法上市同类型器械用途不同;设计与以前在上市前通知下许可的设计不同;- 采用新技术，即不同于同类合法上市器械的技术。
如果拟议的替代品有充足的科学依据支持,FDA可以考虑临床试验的替代办法。
三级器械的上市前批准申请要求以临床数据形式提供有效的科学证据,以证明对其使用条件的安全和有效性的合理保证(21 CFR 860.7)。
该文件旨在涵盖任何类型正在临床调查的尿失禁器械,以支持上市前提交或申请。器械技术可能包括但不限于下表所示器械类型。 下表列出了第三类(上市前批准)尿失禁器械。
分类(21 CFR) 产品分类法
EZT Pacemaker, 膀胱876.5270876.5280 植入的机械/水凝胶尿控器械III EZY器械、无能、机械/水凝胶III LNM Bulking Agent、可注射_bulk agent，用于泌尿科的... . III UCK 转导隔热插入,尿失禁控制,在上市前要求女性事先得到市场批准申请(见《联邦食品、药品和化妆法》(21 U.S.C.360c(a))第513(a)节)。 下表列出了一级和二级尿失禁器械。
分类(21 CFR) 产品分类法
510(k) 豁免FHA Clamp, 男性的阴道 876.5160876.5310 未植入、外围电气接合器械II NAM 刺激器、外围神经、未植入未植入的电气接合器械II KPI活动器、电气、未植入、未植入、876.5920 失禁防护服 I 510(k) 防失禁EYQ服装
一般性和 多元性 器械类型
FTM Mesh,外科,878.3300 外科网目II FTL网目,外科,聚合物II MUK 射频系统，用于女性压力性尿失禁电外科器械及附件II NVJ 应用器、切换器、无线电频率、妇女因紧张尿失禁
8.84.1425 尿流计II HIR Perineometer 884.1720 球囊和附件II 腹腔镜 膀胱悬浮器,884.3575 阴道环(阴道子宫托,阴道)
如果需要临床研究来支持PMA批准或510(k)许可,则必须依照研究用器械豁免条例进行研究,21 CFR Part 812。 本指南文件所涉及的大多数器械都是21 CFR 812.3(m)所界定的重大风险器械。 7 除了要求得到FDA批准的研究用器械豁免(IDE)外,此类试验的发起者必须遵守关于机构审查委员会(21 CFR Part 56)和知情同意(21 CFR Part 50)的条例。 3. 临床指示 尿失禁的情况可分为几类:视引起尿液流失的生理机制而定。 9 这些类别列出并定义如下。
压力性尿失禁是身体活动期间的尿失禁,增加了腹内压力,如咳嗽、打喷嚏或举起。当膀胱承受的腹内压力超过膀胱颈部的封闭压力时,就会发生这种情况。 压力性尿失禁可进一步分为两个亚类,即尿道过度移动和内在括约肌缺陷,具体定义如下。
尿道过度移动是指膀胱颈部在腹部压力区下异常下降造成的压力性尿失禁。当腹部内压力上升时,膀胱的压力增加,但压力区不包括膀胱颈部。
内在括约肌缺陷(ISD)是尿道括约肌弱造成的压力失禁。
注:超常和ISD并非相互排斥。在两种压力的亚类即尿失禁状态同时存在的情况下,病人的诊断通常以尿液流失的主要机制为基础。详情见下文款次下
I. 病人选择标准,你的研究应适当定义和记录
研究进入标准,以核实具有共同存在的类别或尿失禁子类的主体是调查治疗的适当对象,不会混淆研究的结论。
急迫性尿失禁是继发于突然、强烈且无法推迟的排尿感(尿急)的尿失禁。这类失禁通常由非自主逼尿肌收缩或神经损伤引起。
混合性尿失禁是压力性尿失禁与急迫性尿失禁的组合。
信息窗口和通知/UCM118082.pdf。 8 对于非重大风险器械,临床调查的申办者仍必须遵守机构审查委员会条例(21 CFR Part 56)和知情同意条例(21 CFR Part 50)。 9 G.D. Webster, M.L.Gurarnick,《Campbell-Walsh泌尿外科学》,由PC Walsh、AB Retik、V.E.编辑。 Darracott Jr.等人,费城:Saunders,2002年,第8版,第2卷,第901页。 溢出性尿失禁是指因尿量超过膀胱正常容量而发生的尿失禁。这种类型的失禁是次于膀胱排空的,而膀胱排空则不是由于逼尿肌收缩功能受损,就是由于流出阻塞造成的。
功能性失禁是指在身体或精神残疾阻止一个人在尿前上厕所时发生的尿失禁。经常导致功能失禁的残疾是行走和痴呆的问题。
连续失禁是指尿因尿道瘘或异位输尿管导致尿渗漏,使尿能绕过尿管的尿管。
各种基本机制可能导致或促成尿失禁,以及患者在器械治疗后的结果通常取决于尿液流失的生理机制。 因此,我们建议您将器械指示量调整为与器械行动机制相关的尿失禁的具体类别,并在您的研究中作为治疗对象。 4. 试点研究建议 我们建议你将尿失禁器械调查分为几个阶段,以尽量减少对受试者的风险,并在启动大规模临床研究之前获得使用你的器械的临床经验。这些阶段通常包括初步研究,通常称为“试点”或“可行性”研究,然后是关键性研究。
在试点研究阶段,您可以获得有关短期安全、治疗技术、研究实施和最佳患者人数的宝贵信息。从对试点研究结果的探索性分析中获得的信息,可用于完善关键性研究假设,确定最合适的终点,估计其对治疗和差异的反应,并调查可能使用的迹象。试点研究提供的信息还可能使人们能够对可能造成偏见的因素(如共变因素)进行有限的评价。
一项试点研究一般涉及数量有限的受试者和地点,并密切监测所有不利事件。试点研究的规模和持续时间可视所研究用器械的类型而有所不同。例如,新式或高风险器械的试点研究一般从较小的样本规模开始,并遵循较长时间的受试者。 我们建议,试点研究议定书今后应界定最低限度的数据集(即:将收集这些受试者的注册受试者数量和后续行动的最小期限),以支持发起关键性研究。在IDE申请下进行的调查,我们建议您在申请关键性研究批准之前或之时提交详细报告,说明事先指定的试点研究数据集。对试点研究数据集的分析将有助于确定启动关键性研究是否适当。
在控制组的性能没有很好的特点,或存在需要勘探的随机化后勤问题的情况下,我们建议您在实验性研究中随机选择不同研究组的受试者。这些信息可以帮助您获得足够的权力,并随后开展关键性研究。
我们认为,试点研究数据不可能与关键性研究数据相结合,因为试点和关键性研究议定书往往有差异。如果您打算汇集试点和关键性研究的结果,我们建议你提出一个理由说明,在统计和临床上,将试验和关键性研究的数据集中起来是有效的。 5. 关键性研究建议 关键临床研究的目的是收集安全和有效的主要证据,以支持提交或申请上市。适当的关键性研究设计可以尽量减少错误和偏差,便利对研究用器械进行客观评估。我们建议你对多个临床地点的尿失禁器械进行一项关键性研究,以评估各种研究者和病人的研究结果是否一致,并增加研究人群代表一般病人人口的可能性。
您的研究设计应当针对以下因素。
A. 研究目的
研究目标构成研究设计的基本框架,有助于确定控制、主要终点、研究后续持续时间;统计假设直接源于研究的主要目标。 因此,在设计关键的临床试验前,您应明确提出研究目标。试验设计的所有内容都应符合您的研究目标
B. 最小化偏倚
在设计任何临床研究时,一个考虑因素是,如何尽量减少已知或怀疑的偏见来源,以便能够对研究结论进行清楚和客观的评估。当研究者、研究人口或研究行为的任何特征以系统方式干扰准确计量变量的能力时,就出现偏见。附录1确定了潜在的偏见的共同来源和经常用来减轻偏见的方法。 C. 随机化和控制
D. 盲法、I. 病人选择标准和N. 统计分析建议
本指南文件各节。
如果偏见的根源未能充分减少,研究报告结论的有效性可能值得怀疑。对于所有研究设计,我们建议你们的协议中包括一个部分,说明研究设计打算如何尽量减少偏差。
C. 随机化和控制
对尿失禁器械的临床调查提出了独特的挑战,例如,受体对结果(安慰剂效应)的看法所产生的影响,现有有效性终点的内在变化和主观性,以及病人人口中的差异。对于大多数尿失禁器械来说,我们认为,通过使用随机、有控制的试验设计,可以最有效地克服这些挑战。随机、有控制的试验的好处是,它倾向于平衡研究群体之间的混杂因素,尽量减少偏见的可能性。
进行随机、有控制的试验的潜在好处不仅包括评价器械的有效性,而且包括评价安全。不利事件率 可能受到诸如受试者特征、器械设计、程序方法的演变和操作员经验等因素的影响,使用历史控制数据时往往更难评估。
研究组之间调整受试者是尽量减少选择偏差和控制混乱因素的标准方法。当具有一个或多个重要 共病因素的主体在一个研究组比另一个研究组更经常出现时,就会出现选择偏见。随机化过程将主体分配给干预或控制小组,以便每个主体都有为每个团体选定的潜在机会。 随机化还保护试验不受研究研究者的有意识或潜意识行动的影响,而这种行动可能导致研究组不可比较,例如:选择最不及格的病人 来治疗研究研究者认为 更积极的治疗方法我们建议您在研究方案中预先定义随机化方法。随机化方法应该平衡每个场地内受试者分配(例如:(b) 防止调查人员和其他研究人员预测或影响受试者的指定,防止自然的病人行为模式 影响研究
在设计随机化的控制研究时 我们建议你选择适当的控制疗法各种科学和伦理问题可能影响控制权的选择。目前对目标病人的护理标准是临床上最有意义的控制,但其他因素也可能影响这一决定。我们建议,在选择控制时,你应考虑到下列每项因素: 注意标准; 使用研究用器械的所需指示;• 将病人 作为目标人群;控制处理的风险 风险/效益比率最好与研究用器械的获益-风险比率相仿);• 能够有效地使对象和评价者设盲;
10 R. Temple, S.S. Ellenberg. Placebo对照的试验和积极控制的试验,用于评估新的治疗方法,第一部分:伦理和科学问题。Ann Intern Med, 2000年,133(6):455-461。 潜在控制疗法包括:使用可接受的外科手术程序;使用合法上市的医疗器械治疗;使用核准的药物治疗;• 行为治疗;和
控制包括用合法上市的尿失禁器械进行治疗,这种器械的设计与研究用器械的设计相似,由于研究设计、受试者注册和数据分析可能很简单。例如,使用随机研究将调查性注射式散装剂的安全性和有效性与合法上市的注射式散装剂的安全性和有效性进行比较,可能既简单又适当。
假对照(sham)的研究代表着一种研究设计和控制组的选择,这种研究的设计和选择可能考虑到测试治疗造成的病人结果与病人或观察者预期等其他因素造成的结果之间的差别。这种类型的研究设计对于具有主观终点的研究可能最为合适,如减少病人报告的症状。假手术(sham)/治疗在药物试验中通常比安慰剂控制手臂涉及更大的风险,应在有限的情况下使用。这种研究设计只有在方法上有必要时才应考虑,也就是说,在方法上无法接受(例如,在方法上无法接受)的无盲设计(例如,在方法上无法接受)。因为端点是主观的)和在方法上需要“不处理”控制时。此外,拒绝治疗不应导致严重伤害,如死亡或不可逆转的发病率。FDA认识到,申办者可能难以制定临床研究设计,并配有研究者、机构审查委员会、机构审查委员会、病人认为伦理道德;因此,应该仔细考虑和规划涉及假对照的研究。此外,如果在涉及儿童的临床调查中正在考虑假手术/假处理,则21 CFR 第50部分D分节的要求也适用。
您可采取多种策略,方便患者在同时受控的研究中被录用和留任。例如,通过1:1以外的随机化比率和交叉研究设计,使假手术(sham)或医疗管理控制的病人在一定时间内后能够使用研究用器械接受治疗,从而有可能增加调查治疗的可用性。
一般来说,我们建议进行随机、有控制的试验,以应对本指南文件中所述的挑战。然而,如果使用替代性研究设计,我们建议你表明该设计在科学上是健全的,并解决相关的安全和有效性问题。虽然我们承认,在尿失禁调查方面没有独特的“最佳设计”,我们认为本文件讨论的内容是设计周密研究的核心内容。但我们建议你明确解释支持使用替代设计的科学论据(例如,如何尽量减少偏见?)研究如何应对安慰剂影响? 对照目前的病人特征和临床护理标准,控制情况如何? )
对所有研究设计,我们建议你们收集关于所有研究课题的详细基线和人口资料,以便能够评估研究组在预测因素方面的不平衡。
D. 盲法
临床试验中 偏倚的根源包括研究者偏向、评价员偏向、安慰剂或假药效应(见附录1中的定义)。为了防止研究有这些偏见,我们建议你将盲法纳入你的研究设计。单盲设计掩蔽了该受试者,使其无法了解指派了何种干预措施,双盲研究掩蔽了该受试者和研究者。在单盲和双盲设计不可行的情况下,通常可以使用盲法第三方评价员来评价某些成果措施(如垫巾称重试验、对排尿日记信息的评价等),质量、膀胱镜检查、不利事件)。
揭盲通常通过对干预措施进行编码和由非患者护理小组成员的个人控制代码的钥匙来实现。由于在分析中很难评估因揭盲造成的偏差,我们建议,在分析完成之前,不要揭盲。
若受试者和研究者(或其他评价人员)无法设盲(例如研究用器械与对照器械在外观上无法区分),应在方案中说明设盲方法,并明确何时允许揭盲。
E. 研究终点
您的临床协议应该明确说明和支持该研究的初级和二级终点。为确保收集有意义的结果,这些终点应与研究中打算针对的具体条件和病人人数在临床上相关。 下文列出了在选择尿失禁器械临床调查的最佳终点时需要考虑的其他因素。
- 主要终点 主要安全和有效性终点应该是最能说明该器械安全和有效性的临床措施,并且用来判断研究的总体成功与否。对于尿失禁器械的研究,统计假设中指明的主要终点通常是有效性终点,这反过来又直接影响使用指标。
- 主要有效性 在设计尿失禁器械调查时,选择主要有效性终点可能是面临的主要挑战之一。主要成效终点应该是具有临床意义,理想的应该是充分说明治疗的效果。由于尿失禁的性质,很难找到客观和可重复的有效措施(即测试-再测试变异性低),因此,确定“最佳”初级有效性终点可能是一个挑战。
下表列出了尿失禁疗法通常使用的有效终点及其潜在利弊。
最终点 潜在好处
1小时垫巾重量测试
目标 • 标准化 • 评估尿液渗漏的严重程度 • 干燥以外的结果对病人可能没有意义 • 病人日常活动没有意义 • 病人日常活动没有意义 • 低度敏感度12 • 受可变性影响 • 对尿失禁类别没有意义,但应激失禁除外
24小时垫巾重量测试
• 与病人日常活动有关;
11 P. Abrams、J.G. Bliivas、S.L. Stanton、J.T. Anderson,《较低尿道功能术语的标准化》,1988年,扫描了J Urol Nephrol Properation, 114:5-19。 12 A. Tubaro、W. Artibani、C. Bartram等人,“图像和其他调查”,载于《尿失禁:基本原理和评价》,由P. Abrams、L. Cardozo、S. Khoury和A编辑。Wein A.,第1卷,巴黎:卫生出版物有限公司,2005年,第775页。 13 L. Jørgensen、G. Lose、P. Thuredborg. 女性轻度压力性尿失禁诊断:24小时家庭垫巾称重试验与1小时垫巾试验。Neurorol Urodyn,1987年,6:165-166。 24小时24小时的 " 端点潜在有利条件 " 家庭潜在不利条件;在试验期间使用的所有垫子在使用前后都要权衡使用前后的重量)13 • 评估尿液泄漏的严重程度
• 要求病人遵守规定
失禁情分片数量/日数
• 与病人日常活动有关联;
使用/使用/日的帕片数
• 与病人日常活动有关联;
生活质量
• 病人的日常活动考虑到重要的安慰剂效应16
尿动力学测量
(测量,如泄漏点压力,细胞测量结果,• 与病人的日常活动无关;• 具体针对特定类别(第3节)
14 A. Tubaro、W. Artibani、C. Bartram等人,“图像和其他调查”,载于《失禁:基本原理和评价》,由P. Abrams、L. Cardozo、S. Koury和A编辑。Wein.,第1卷,巴黎:卫生出版物有限公司,2005年,第777页。 15 K.S.Kinchen、K.Brugio、A.C.Diokno、N.H.Fultz等人,《与妇女决定寻求尿失禁治疗有关的因素》。J 妇女健康(Larchmt),2003年,12(7):687-698。 16 J.H. Schagen van Leeuwen、R. Castro、M、Busse、B.L. Bemelmans。尿道症状较低的病人的药理治疗中的安慰剂效应,Eur Urol,2006年,50(3):440-452。 以上)尿失禁
鉴于这些潜在的利弊,我们建议,尿失禁器械调查应使用以下措施之一或两种措施之一作为首要有效性终点。我们的建议是根据对各种终点的相对利益和限制的详细比较提出的,这符合世界卫生组织发起的协商一致努力。
在后续访问(与基线相对)时,根据尿布重量评估,减少尿液泄漏(与基准相对),我们建议调查人员进行尿布重量测试(即:使用标准化技术进行1小时垫巾称重试验、24小时垫巾称重试验或两者兼而有之。
任何尿失禁治疗最有意义的成功衡量标准是干燥,这是病人最终寻求的结果。协议应未来将垫巾重量的干燥定义为在试验期间垫巾重量增加不到X克(其中可变X表示因测量不确定性而增加的重量微不足道,(a) 试验1小时的垫巾重量,我们建议把干燥定义为垫重量增加不到1克。 18 关于24小时垫重量试验,我们建议把干燥定义为垫重量增加小于1.3克。
尽管干燥是治疗的最终目标,但我们认识到,许多病人如果尿液泄漏减少,就会感到满意。根据我们审查尿失禁研究的经验我们建议确定垫巾重量在临床上有意义的改进水平,比基线减少50%以上。
减少后续访问(与基线相比)每天的失禁事件次数
17 C. Payne、P. Van Kerrebroeck、J. Bliivas等人,《无节制时的尿失禁研究方法》,由Abrams P、Cardozo L、Khoury S和Wein A编辑,巴黎:《健康出版物有限公司》,2002年,第1058至1061页。 18 A. Tubaro、W. Artibani、C. Bartram等人,“图像和其他调查”,载于《尿失禁:基本原理和评价》,由P. Abrams、L. Cardozo、S. Koury和A编辑。Wein A.,第1卷,巴黎:卫生出版物有限公司,2005年,第779页。 19 A. Tubaro、W. Artibani、C. Bartram等人,“图像和其他调查”,载于《尿失禁:基本知识和评价》,由P. Abrams、L. Cardozo、S. Khoury和A编辑。Wein A, 第1卷,巴黎:健康出版物有限公司,2005年,第779页。 我们建议调查人员使用标准排尿日记来评估这一终点,该日记记录了摄入液体的每日时间记录,与相关活动和所认为的紧迫程度、每一尿失禁事件的严重程度(即估计渗漏量)、床垫使用、以及正常的消减过程, 以测量数量。为了减少病人内部的变异,我们建议连续七天收集这些排尿日记信息,并报告每天失禁事件的平均数量。
我们建议你们的协议 将失禁事件的数量 定义为每天零(0)起我们建议你的协议 具体说明临床上有意义的 改善水平 每天尿失禁欲 事件的数量 超过50%的减少 基线。
我们建议你从干燥和改良的定义方面评估这些主要的终点措施、垫巾重量和失禁事件的数量。然而,选择哪些成功标准用于主要有效性终点取决于你。我们建议,对未为初级终点选择的成功定义,应作为二级终点加以评价。
将1小时垫巾称重试验(即高度标准化)和24小时垫巾称重试验(即与病人日常活动相关联)的优点结合起来。我们建议你把两次垫巾称重试验 都纳入一个综合的初级有效性终点综合终点将两个或两个以上成效终点纳入一个单一的统一终点,并采用明确阐明的决定规则,并且可以克服使用单一措施作为尿失禁器械研究的主要终点的缺点。下文列举了根据垫巾称重试验措施构建的复合终点实例:
• 减少1小时垫巾重量和24小时垫巾重量;或
• 干燥1小时垫巾重量,减少24小时垫巾重量。
同样,综合终点也可以将垫巾称重试验的优势与其他有效措施的优势结合起来,我们建议考虑这种方法。此类复合终点的例子如下:
• 减少24小时垫巾重量和减少失禁事件的数量;或
• 减少1小时垫巾重量,减少失禁事件的数量,提高生活质量。
如果只选择其中一种结果措施,即减少1小时垫巾重量,减少24小时垫巾重量,或减少失禁次数,作为主要有效性终点,我们建议你的议定书将其他作为次要终点。如果您在器械有效性初步评估中选择一个复合端点,我们建议你们的议定书将复合终点的各个组成部分列为次要终点。
- 主要安全性 我们一般建议你以不利事件的发生率和严重程度作为基本安全终点。具体的安全问题,因此,根据与这一问题有关的具体不利事件确定基本安全终点可能是适当的,同时记录所有不利事件
为了可靠地收集安全信息,我们建议你的协议 指示调查人员记录所有不利事件无论你是否认为它们与器械有关还是预期有关系。你应该例行记录的事件包括,但不限于:• 生殖性活动(即与尿道或周围生殖器区有关的事件);• 二级或非计划外科手术干预;
不良事件应根据其与器械或程序的关系及其严重程度加以分类。这种分类应当以预先确定的标准为基础,可以由研究研究者或独立的第三方临床活动委员会完成。由于难以确定基因事件的根源,我们建议你保守地将事件归类为与器械或程序有关的事件,除非有其他因果关系的明确证据。 此外,我们建议调查人员记录每个不利事件的开始时间和解决时间,同时指出解决的方法。
我们建议,安全分析应包括对研究中观察到的不利事件的类型和频率进行描述性评估,并与控制疗法进行比较,适当时。 4. 次要终点 FDA认为,二级终点措施本身不足以充分说明治疗获益的特点。然而,这些措施可以对治疗效果提供补充定性。 20 具体地说,二级终点可以:• 供应背景和对主要终点的理解,从治疗效果的总体方向和强度来看;• 成为综合主要终点的个别组成部分,如果使用的话;• 协助了解治疗行动机制;• 用于进行探索性分析。
假设研究的主要安全和成效终点都成功达到,我们建议你分析次要终点 以提供辅助证据 说明器械的安全性和有效性以及支持在标签中描述器械性能。为尽量减少偏差,您的协议应预先确定所有二级终点,说明将如何分析数据以及将适用哪些成功标准。
虽然在对尿失禁器械进行临床调查时,可以考虑许多可能的二级终点,我们建议你们的议定书包括下文讨论的终点。
尿失禁症与生活质量受损密切相关,通常导致病人寻求治疗。我们建议你的协议指示调查人员使用针对尿失禁的经证实的措施,评估研究对象的生活质量。(一) 生活尿失禁闭质量(I-QOL)问卷是有效、可靠和可靠的工具。
20 R.B. D'Agostino,Sr.,《临床试验中控制阿尔法:二级终点案例》。 《医学统计》,2000年,19(6):763-766。 21 K.S.Kinchen、K.Brugio、A.C.Diokno、N.H.Fultz等人,与妇女决定寻求尿失禁治疗有关的因素。J 妇女健康(Larchmt),2003年,12(7):687-698。 22 有许多针对失禁人群的生活质量措施。这些措施在制订和验证它们的人口和环境中,以及在可能适用于其他病人群体方面,各不相同。第三次国际失禁问题磋商会讨论了许多这类措施,并阐述了目前国际上对失禁特定生活质量调查问卷的共识。[J. Donovon、R. Bosch、M. Gotoh、S. Jackson等人,《尿失禁:基本知识与评价》中的“生活状况和生活质量评估”,由P. P. 编辑。 Abrams、L. Cardozo、S.Koury和A.Wein,第一卷,巴黎:卫生出版物有限公司,2005年。 ]我们建议你的协议 指明临床上有意义的差异a I-QOL的2.5个百分点变化被确定为对有紧张尿失禁的妇女而言,在临床上最起码的有意义的差异。 25 由于尿失禁器械靠近生殖器,性功能我们建议你们的协议 使用性功能的性别特征 来评估该器械对性功能的影响 我们建议您的协议 指定这个水下动力学参数作为二级终点 当该器械被标明用于治疗 排水系统不禁性紧张性尿素 和内生脊椎缺乏症(ISD)的次端点时或当器械有可能对外表的外表小便螺栓 的解剖产生消极影响时。 我们建议你的协议包括PVR作为二级终点,如果该器械有可能影响膀胱清空。 我们建议你们的治疗方案包括一项标准化的病人满意度调查,作为对治疗的每个方面和层面(例如:(四) 对改进、不适、使用方便、对社会状况有信心、对积极状况有信心、总体满意程度)。 下文N.统计分析建议讨论了关于二级终点统计分析的建议。
F. 研究期限
您应设计您的研究,以评估您的尿失禁器械的治疗效果, 是否以初级和次要有效性端点来衡量,此外,后续时间更长,为23 T.H.Wagner、D.L.Patrick、T.G.Bavendum、M.L.L.和T.T.H.Wagner。Martin等人,《小便失禁者的生活质量:制定新措施》,1996年,Urology,47(1):67-72。 24 D.L. Patrick、M.L. Martin、D.M. Bushnell、I. Yalcin等人,《尿失禁妇女的生活质量》:进一步发展生命尿失禁质量工具(I-QOL)。 1997年,泌尿学,53(1):71-76。 25 I. Yalcin, D.L. Patrick, K. Summers, K. Kinchen等人,2002年3月26日,第25页。2006年,《泌尿学》2006年,第67(6):1304-1308期,《精神紧张尿失禁》,《压力性尿失禁生活质量分数在临床上差别最小》,第67(6):1304-1308期。 26 对于作为治疗或长期管理的尿失禁器械,我们建议您在治疗后一年的上市前后续期间继续学习,以记录治疗效果的稳定性。然而,视各种特定器械因素而定,可能宜采取更长期的后续行动。但不仅限于独特的器械材料特性、再处理或重复使用要求,以及实现全面处理效果的时间的延迟。在允许器械再处理的研究中,我们建议,后续持续时间是指最后处理后的时期。
除了上文讨论的上市前后续考虑之外,长期后期市场研究可能适合于第三类(上市前批准)器械或某些第二类(510(k))器械,以评估治疗效果的稳定性和在上市前研究期间出现的任何具体的长期安全和有效性问题。对于预期或可能进行后期市场研究的器械,我们建议你们每年继续研究经市场批准或批准以外的受试者。如果FDA根据其对二级或三级器械的法定授权,要求将批准后研究作为核准三级器械或上市后监测(又称第522节研究)的PMA条件,将这一长期后续行动纳入原始关键性研究的第27项内容,将使你能够将上市前研究转化为上市后研究,避免从研究受试者获得新的知情同意以开展进一步后续行动和招募新受试者的问题。
G. 统计假设
统计假设直接源于研究的主要目标,并确定了设计研究的框架。统计假设还被用来计算抽样规模,帮助确定用于分析初级研究终点的统计方法。基于这些原因,您应该制定明确的统计假设,在设计关键的临床试验时,符合您研究的主要目标。您临床研究设计的所有其它元素 都应符合您的统计假设
对于非急性研究,我们建议假设中包含一种非急性三角洲水平,反映最大可公差的差别,这种差别“在临床上无关紧要”(即:在分析初级终点时“在临床上没有意义”。非遗传性三角洲水平的较大值通常得到证明,证明研究用器械安全方面有重大好处。我们建议假设指出临床上有意义的改进程度(即:研究用器械在分析主要终点时应超出控制范围。如果研究用器械在临床上大大改善了安全性
26 J.H. Schagen van Leeuwen、R. Castro、M. Busse、B.L. Bemelmans。尿道症状较低的病人的药理治疗中的安慰剂效应,Eur Urol,2006年,50(3):440-452。
H. 样本大小
我们建议你的协议包括计算用于测试统计假设的样本估计大小。对于这一计算,我们建议采用与拟议的统计假设相一致的统计方法。您应说明和支持与样本规模计算有关的所有统计假设。见《非诊断医疗器械临床试验统计指南》28 和《医疗器械临床试验中使用贝叶斯统计指南》。 由于任何临床研究都可能出现病人辍学和其他形式的失踪数据,我们建议,将计算出的抽样规模上调,将预期损失上调,以至后续补偿。由于对治疗和安慰剂影响及其差异的错误假设,抽样规模向上调整可能会减少统计力量不足的可能性。
I. 病人选择标准
我们建议你的协议 明确界定和支持 病人数量 提议入学学习。 重要的考虑包括但不限于:• 失禁类别(例如,由于过度移动造成的紧张尿失禁、因ISD造成的紧张尿失禁、敦促不禁);• 先前的失禁史(例如失禁时间和严重程度、先前的治疗或尿失禁手术);· 一般病史(如共发病、病情混乱); 一个重要的考虑是,从广义上或狭义上界定合格病人人口。对这个问题没有普遍的办法,因为每个问题都有你应当仔细权衡的潜在利弊。设计一项研究,使广泛的病人人口入学,有可能提高入学率,而且器械的使用可以广泛研究一系列受试者。广泛界定的病人人口可能导致有各种复杂因素的病人入学,数据分析可增加重大变异性,并对数据分析产生不利影响。 例如,虽然许多器械是为雄性或雌性解剖设计,但有些器械植入膀胱附近(例如,注射散装剂,可用于治疗男性和女性失禁。如果某一器械只为某一性别设计或研究,其说明将限于该人群。如果一种器械可以用于治疗男性和女性的失禁,并且可以同时在两性中研究,单项研究可能难以分析和解释,因为性别可能造成混乱,例如,在调查尿失禁器械时,我们认为,允许两性在同一研究中注册(而不是男性在一项研究中注册)女性在另一人中的情况)会降低该器械的总体安全性和有效性,并掩盖实际受益于该器械使用的特定亚人口,从而扰乱对研究结果的解释。与对较窄的病人群体进行预期界定的分析相比,对定义较广的病人群体的后热分组分析通常更受偏见的影响。 或者,狭义地界定病人人口可能导致同质人口,而这种人口可以简单分析。单一人口还可能导致样本规模小,因为治疗对策的变异性可能会减少。符合更严格的入院标准而招募的病人人数可尽量减少安慰剂的影响。研究狭窄的病人人口可能会减慢入学率, 限制该器械的使用标志。 因此,我们建议你们研究设计,研究选择病人人口的潜在影响。以下建议旨在帮助您充分描述目标患者人数,并确保研究受试者准确地反映您的描述。
- 包容标准 诊断研究者应诊断对象是否具有标明该器械的尿失禁的具体类别(或其中之一)。协议中规定的诊断标准应符合目前的护理标准。 我们建议您的方案 规定一个客观测量的失禁程度 反映目标病人(例如:以1小时垫巾称重试验、3次24小时垫巾重量测试、7天空白日记确定的基准失禁事件每日最低平均数量)。当在基线(如多次24小时垫巾重量测试)获得对失禁严重程度的多次评估时,我们建议你议定书规定,该受试者符合预先确定的严重程度水平,以纳入每项评估的研究。
年龄协议应说明符合入学条件的年龄范围。我们建议在确定这一范围时考虑到以下因素:与正在研究的尿失禁这一特定类别有关的典型年龄范围,对器械的调查是否适合于儿科病人,和最低预期寿命,以确保完成学业。
我们建议你的治疗协议 规定在注册前的临床上有意义的一段时间里 受试者已经失败或难以接受 更保守的治疗一般来说,以前失败的疗法的类型和持续时间取决于参加学习的风险和好处。研究更积极的研究用器械应规定较长时间的保守疗法试验期(例如:入学前6至12个月的失败治疗)比低风险器械研究要多。这种做法有助于控制与调查相关的总体风险,将可能受益于较为保守的治疗办法的主体排除在外。
除了按照21 CFR 第50部分的要求作出知情同意外,研究对象应了解研究的所有程序、限制和后续持续时间,其预期寿命应大于研究期,能够公差程序(例如酌情接受良好的外科手术的候选人),并同意议定书中规定的基线和后续评估。
- 排除标准 您的协议应排除那些有病史、病史或手术史、可能扰乱研究成果的患者。混乱的条件包括但不限于下列例子: 尿失禁的类别,但调查的类别除外;· 显赫(即大于国际大洲协会界定的第二阶段31)骨盆器官32、33(例如细胞细胞、复发);
31 B.L.Shull、G.Hurt、J.Laycock等人,“物理检查”,《失禁》,由P.J.编辑。 Abrams, L. Cardozo, S. Khoury和A. Wew, Paris:Health Publication Ltd., 2002, pg. 377 32 S. Hunskaar, K. Burgio, A., A. A. , A. C.Clark等人,“尿道、排泄物失禁和骨盆器官衰竭的流行病学”,载于《失禁:基本原理与评价》,由P. Abrams编辑,L. L. 。 Cardozo, S. Khoury和A. Wein, 第1卷,巴黎:卫生出版物有限公司,2005年,第290-297页。 33 R.M.Ellerkmann、G.W.Cundiff、C.F.Melick等,《症状与骨盆器官死亡地点和严重程度的关联》,Am J Obst Gynecol,2001年,185(6):1332-1338。 • 神经紊乱(如多重硬化、帕金森氏病);• 异常的真空后残留物(即大于50cc);• 膀胱石;
视正在研究的特定尿失禁器械而定,可能增加风险的条件;某些基本条件可能对主体构成不合理的风险,应予排除。并发感染(如UTI、细胞炎、尿道炎)、凝固异常、肾功能不正常和糖尿病失控。
服用影响尿道的药物的同时服药者,应被排除在外或得到充分支助(例如医疗上必要的稳定剂量)。这种药物可包括处方药、非处方药或饮食补充申请(包括草药补充申请和茶叶)。如果在临床上,可能令人困惑的药物与研究同时服用,议定书应要求研究期间的剂量不变,除非医学上有必要。
孕妇、可能怀孕的妇女和哺乳期妇女的入学率是两个不同的挑战。由于怀孕和分娩导致尿失禁,影响评估这一病症的措施,怀孕和最近怀孕妇女的入学有可能扰乱研究解释。第二,本指南准则所涵盖的许多器械,例如植入的器械,可能对孕妇、胎儿或哺乳期子女构成危险。我们建议对将这类妇女纳入研究的案情进行详细、逐案的考虑。我们建议,如果妇女或胎儿面临的风险是一个问题,则不应将怀孕或哺乳在筛查考试中的妇女排除在入学学习之外。我们建议有生育潜力的学习参与者考虑使用某种避孕方式,限制该器械可能的风险。如果哺乳期子女面临的风险是一个问题,我们建议警告妇女该风险,并劝告妇女在参加研究时不要哺乳。 取决于研究中的特定尿失禁器械,某些先前的失禁治疗可能会扰乱研究结果,因此,例如,以前曾用类似被受试者的器械类型(例如:(j) 可能遇到不利事件的风险更大或受益的可能性较小。
与控制治疗对象有关的矛盾和警告,这些对象由于标签或已知的违禁行为和警告(例如:对控制注射式散装剂的高度敏感程度)应排除在外。
J. 治疗前评价
我们建议你们的议定书清楚描述你们在预处理评估中计划进行的所有基准测试、测量和检查。为了确保研究者和调查地点的一致性,你的协议应明确规定和确认所有测试和测量措施。预处理评估应记录研究议定书所载的所有列入和排除标准,例如(1) 确认对研究中的尿失禁类别的诊断,(2) 排除任何可能使该受试者面临更大风险或扰乱数据分析的重大并存疾病或状况。
如果在患者的医疗记录中已经存在临床上有效的预处理数据,这些数据可用于记录基准状况,避免重复试验或测量。为确保一致性,我们建议议定书明确规定使用现有预处理数据的条件。
我们建议你们的议定书具体规定在预处理评估中收集以下信息。
- 医学史 我们建议你的协议 指示研究者进行彻底的医学史调查 重点研究这个对象的尿失禁医学史的目的是评估该研究对象是否有资格参加该研究,并排除令人困惑的因素。为了今后能够分析各种病人因素对研究结果的贡献,调查人员应在案件报告表格中记录详细的医疗史资料。 我们建议,医疗史应包括,但不限于:除尿失禁问题外,以往的手术日期和类型;• 有关以前或正在进行的尿失禁治疗(例如手术、药物、器械治疗、骨盆地板锻炼、生物排泄、呼吸等)的信息;• 过去的膀胱感染或肾脏感染的日期;• 一份详细记录,记录过去6个月中采取的所有药物(抗逆转录病毒药物和处方药)和饮食/草药补充申请,说明目前服用者及其剂量; 说明患者目前使用的尿失禁症管理方法; 说明患者目前使用的尿失禁症控制方法; 说明其使用的方法。• 阴道平等(如果适用);• 记录可能受到治疗影响的其他条件(例如,使用动物原料的器械的自发免疫疾病)或可能影响或扰乱治疗结果的器械。
根据上述医疗史发现可能出现尿失禁的研究课题,应进行下列评价,以确认对所调查的尿失禁类别的具体诊断,并排除骨盆器官衰落或神经紊乱作为造成尿失禁的主要因素。 2. 身体检查 我们建议你的协议 指示研究者进行体格检查 包括详细的泌尿史评估肠功能、性功能的尿症和症状,以及女性的骨盆器官衰竭。 3. 神经检查 我们建议研究者对所有病人进行一次简单的神经检查,包括评估肛门螺旋状音,评估自愿肛门收缩,并评估完好无损的腹部感觉。如果发现异常情况会扰乱研究结果,研究者应排除该受试者参加学习。 4. 日记 为了记录尿失禁的频率和严重程度以及尿液泄漏发生的情况,我们建议主体完成排尿日记。 工作日记应记录液体摄入的每日时间记录、与相关活动有关的失禁事件和所认为的紧迫程度,每一尿失禁例(即估计渗漏量)、床垫使用和正常消毒事件的严重程度,以及测得的容量。为了最大限度地提高所收集信息的质量,我们建议调查人员就完成排尿日记一事向有关主体提供充分的指示,并就如何收集这些信息对他们进行培训。
由于与尿失禁有关的住院内变异性很大,很难使用在有限时间内评估的排尿日记,以获得稳定的基准计量。因此,我们建议在预处理评估期间使用7天的失效日记。 5. 垫巾称重测试 我们建议你的研究包括垫巾称重试验,以便从数量上记录基线时尿漏的严重程度。使用垫巾重量测量尿液泄漏的两种常用方法是:一是1小时的诊所内挑衅性垫巾重量测试;二是24小时的家用垫巾重量测试。
通常该对象根据规定的锻炼在医生办公室进行1小时的挑衅性垫巾称重试验;主体在家进行24小时垫巾重量测试,从事日常正常活动(24小时使用的所有床位都收集和加权)。虽然一小时的挑衅性垫巾称重试验本身比24小时的垫巾称重试验标准化,但并不包括日常生活活动,影响病人的生活质量。1小时的挑衅性垫巾称重试验,具体针对的是压力尿失禁,可用于帮助作出差别诊断;24小时垫巾称重试验通常适用于所有类别的尿失禁,因此,我们建议进行两种垫巾称重试验。为确保各主体内部和相互之间的一致性,我们建议你们的议定书尽可能将两种垫巾重量测试标准化。女性受试者不应在月经期间接受垫巾称重试验。
由于与尿失禁有关的住院病人内部变化很大,很难采用单一的24小时垫巾重量测试,获得稳定的基线计量。因此,我们建议在预处理评估期间进行三次24小时垫巾称重试验。 6. 尿动力学测试 我们建议你在预处理评估时进行以下基线水动力学测试,以确认对所调查的尿失禁类别进行诊断,并排除异常膀胱功能。
紫外线测量应包括一个超过预定最低数量(例如125cc)、34、35总时间的真空、尿液流量高峰率的真空体积测量。尿液平均流率和排出后残留尿液(PVR)量。超声波或导管化对于测量PVR是适当的,但应使用同样的方法进行预处理和后处理。
34 P. Abrams、Bradder出口阻碍指数、膀胱合同性指数和膀胱效率失效指数:3个用于界定膀胱消减功能的简单指数,BJU Int,1999年,84:14-15。 35 J.G. Bliivas和A. Groutz,坎贝尔的泌尿学,由P.C. Walsh编辑,A.B. Retik, E., Darracott Vauhan Jr.等人,费城:Saunders,2002年,第8版,第2卷,第1039页。 漏泄点压力漏泄点压力(LPP)是尿液在压力感测的小型尿道导管周围渗漏的最低内腔压力。LPP的确定方法是在膀胱插入导管,并用200-250cc的水填充膀胱,并且应作为该受试者工作的一部分,确定是否有紧张的尿失禁。 36 37 对于主要由于ISD造成的紧张的尿失禁症患者来说,LPP通常较低(50-60厘米H2O)。因此,对于针对因ISD造成的应激尿失禁的研究,我们建议你们的协议的列入标准为入学规定最高LPP。
(a) 液态细胞测量(使用盐碱)应包括测量膀胱容量、完全感(合规),除了作为记录正常膀胱功能的有用测试外,您还应包括细胞测量法,作为该受试者工作的一部分,以确定是否存在不自闭症。 7. 结晶镜 协议应该指示调查人员在预处理评估时进行细胞细胞检查,以证明膀胱颈部没有障碍,是否存在尿道限制, 以及其他膀胱病理。 8. 实验室测试 协议中应指示调查人员进行以下实验室测试,以筛选研究对象。
与尿液文化研究者一起进行的尿解应采用尿液文化进行尿解,将活跃的UTI病人排除在外。
我们建议您的协议 规定例行收集血液化学信息, 包括完整的血清和血液尿素氮。
为了检查怀孕受试者,调查人员应对有生育潜力的妇女进行怀孕测试。
36 R. A. Appell, 尿道不合格注射器,World J Urol, 1990, 8(4):208-211。 37 E.J. McGuire、C.C. Fitzpatrick、J. Wan等人,《尿道括约肌功能临床评估》,J Urol,1993年,150(5 Pt 1):1452-1454。 9. 问卷调查表 协议应指示调查人员管理以下问卷,以研究课题。 生活质量目标应完成经过验证的、针对失禁的特定生活质量评估。 本调查表的目的是评估对治疗对其生活各个方面的影响的主体看法。 性功能对象在治疗前应填写一份有效的、针对性别的性功能问卷;以便能够评估器械的使用是否影响性功能。 受访者应完成标准化调查,记录他们对可能受到尿失禁影响的具体生活方面和层面的满意度。我们建议你把这些基线结果与治疗后满意度调查结果进行比较。
K. 研究者甄选和培训
我们建议您选择能够为您的器械招聘足够数量代表目标人群的合格对象的学习场地和调查人员。 协议偏离比例较大的场址可能会使结果的汇集和统计分析复杂化,最终可能使研究结论无效。 许多尿失禁的研究用器械在设计或临床应用方面是新颖的,或涉及与现有器械不同的技术。帮助确保安全、适当和一致地使用研究用器械,提高在各研究地点汇集数据的能力,我们建议你的协议描述一个培训方案 教育调查人员使用你的器械这种培训应包括教学指导,涵盖器械功能和操作原则,也可能包括由有经验的医生进行推算。此外,培训不妨强调临床研究的重要或独特方面,例如筛选、获得知情同意、接受诊断、诊断和诊断等。随机化过程、揭盲、后续时间表、数据收集方法和不利事件报告。
L. 治疗信息
为了促进研究者和调查地点的一致性,我们建议你的研究程序彻底描述调查和监管处理方法。这些资料应包括,但不限于: 手术前的病人教育和准备; 麻醉要求;• 器械使用指示(例如,规模、管理路线、技术、安置、植入数量、设置或处理参数);• 推荐仪器或成像;外科手术技术;和
此外,如果调查或控制疗法涉及多重或分阶段治疗,或者议定书允许在研究期间选择再处理,在再处理的情况下,我们建议再处理议定书具体规定再处理的标准,治疗与任何进行再处理的特殊治疗指示之间的最低和最长时间间隔。
M. 治疗后评价
您的议定书应明确说明后续时间表,并确定您计划在每次治疗后评估中进行的所有测试、测量和检查。后续时间表应包括早期检查,以评估任何手术后愈合期和该器械的初步使用情况,除了在整个后续期间进行定期访问外,还收集成果信息,以便对初级和二级终点进行评估。为确保研究期间和调查地点之间的一致性,我们建议你的议定书指示调查人员使用与预处理评价期间使用的方法相同的方法进行后处理测试。
我们建议,后期治疗评价包括但不限于以下测试和评估: 身体检查; 排尿日记; 垫巾称重试验;• 调查表。
此外,我们建议你们的议定书在后处理评估期间具体说明以下测试和评估。
对于一个有可能影响膀胱清空的器械,我们建议在每次治疗后检查时评估PVR。为了表明精神紧张尿失禁,我们建议将LPP评估为6个月和12个月的后处理。为了表明强烈的失禁,我们建议用12个月的后处理进行细胞测量。
对于内脏或内尿内脏器械,我们建议12个月后处理后进行细胞科检查;对于其他器械设计,我们建议进行细胞科检查;对于其他器械设计,我们建议进行细胞科检查。我们建议在适当时候安排膀胱镜检查,以便进行后处理,评估该器械对膀胱和尿素的潜在影响。 为评估UTI,我们建议每次后续查访时进行尿解,如果表明尿液培养,则进行尿解。此外,我们建议收集血液化学信息,进行12个月的后处理,包括CBC和BUN。
N. 统计分析建议
协议中应包含一个全面的统计分析计划,计划将描述如何分析研究结果。调查中使用的所有统计分析应适合于分析目的,并有详尽的文件记录。我们建议你的统计分析计划包括以下信息。然而,根据你器械的设计或迹象,或你收集的数据的性质,FDA可以建议采用其他或不同的分析技术。
- 初级端点分析 这项研究的主要统计分析一般是用来评估研究总体成败的统计分析。因此,我们建议在你的议定书中描述和记录这一分析的细节。研究期,我们建议使用12个月的后续数据,对研究成功与否进行初步分析。为了减少偏见,我们建议利用意图治疗人口进行这一初步分析。ITT人口包括随机进入研究的所有受试者,而不论这些受试者是否得到随机治疗。
除了意向治疗（ITT）的分析之外,我们建议你的协议具体说明对主要终点的其他分析,以评估研究结果的稳健性。我们建议你进行这些额外分析,以评估分析结果是否与ITT主要分析的结论相一致,因此,应尽一切努力评估每种敏感度分析的基本假设的可信度。我们建议这些补充分析除其他外包括以下内容：
- 按方案规定人群（per-protocol）分析（例如按方案完成处理并依从的受试者）；
- 敏感度分析,使用各种预先确定的方法估算缺失数据;• 纵向或重复测量分析,以评估“时间后处理”对结果的影响;• 评估“干燥”“显著改善”等的受试者数目; 在每个后续阶段(相对于基准),“没有显著改善”,和“不利”。
调查受试者相关和与治疗相关因素对初级安全和有效性终点的潜在影响,并发现任何重要的预测因素,我们建议议定书描述全面的共变分析。为了尽量减少与这些分析有关的偏差,我们建议你们的协议未来界定所有重要的共变。• 调查地点;性别;年龄;体重或体重指数;种族;吸烟状况;酗酒状况;职业;失禁时间;• 所有无自闭症基线衡量标准,包括无自闭症特定生活质量评分;• 事前子宫切除术(如果适用); 2. 二级终点分析 我们建议你的议定书今后确定统计计划,以便在初级终点分析成功完成时进行二级终点分析。如果次级终点分析纯粹是探索性分析,或者不是为了支持说明用途或器械性能,我们建议你只提交分析的简单描述。任何二级终点分析都旨在支持标签中器械使用或性能的标示(例如,使用p值或信任期比较治疗和控制组,我们建议你事先在你的研究议定书中具体说明这一意图,并详细说明你计划采用的统计方法。 支持标签中表明使用或器械性能的主要统计挑战是,对二级终点数据进行多次评估,而不将第1类误差率提高到可接受的水平(通常为5%)。 有许多有效的多重调整战略可用于将第1类误差率维持在或低于规定水平,其中三项如下:• Bonferroni程序;
由于这些多重调整战略的每一项都涉及平衡不同的潜在利弊。我们建议你提前说明你打算采用的战略。我们建议你的协议 未来给出一个统计假设 每一个与使用或器械性能 有关的二级终点 3. 缺少数据 缺失数据可能是潜在偏差的重要来源,尽管在估算缺失数据方面存在着多种统计方法,数据过多可能会在结果中造成不可接受的不确定性,并使研究结论无效。 因此,我们建议尽一切努力尽量减少数据缺失的情况。 38 为此,我们建议你们的议定书纳入下列内容:
我们建议你描述特别努力,以监测和尽量减少缺失数据和病人在研究期间的辍学现象,例如监测活动、关于排尿日记数据收集的教学和培训、对学习遵守问题的特殊奖励措施,提醒预定访问对象的方法,以及具体努力与错过访问的主体联系(如电话、邮卡、近亲联系)。
我们建议你确定哪些步骤需要记录:• 每次错过访问的原因(例如并发症、难以前往现场);• 每次辍学的原因(例如寻求替代疗法、对器械的并发症或不宽容、对器械不满、搬走);• 任何死亡原因(例如尸检报告、死亡证明)。
为了全面和详细地说明所有研究课题,我们建议在研究期间收集完整的资料。由于因后续损失而损失,可能危及关于器械的长期安全和有效性的结论,您应尽量降低总体损失率,以便在整个研究过程中采取后续行动。
协议应具体说明您计划如何在统计分析中处理缺失的数据。通用的方法是ITT分析。其他方法包括经处理或按协议分析。
38 H. Woolhard、K. Carty、P. Wirtz、R. Longabaugh等人,《研究基本原理:临床试验受试者的后续行动》:解决自然减员问题,Acad Reporting Med,2004年,11(8):859-866。 39 如上所述(第1节),一般认为,这是评价新疗法的优先方法。应进行敏感性分析,比较根据关于缺失数据机制的各种假设取得的结果。
O. 风险分析
议定书应载有临床上健全的风险分析,以支持拟议的调查。在需要经核准的IDE应用的临床研究40 中,风险分析必须包括21 CFR 812.25(c)中具体规定的要素,这些要素如下:• 说明和分析受试者将面临的所有增加的风险;• 说明病人人数,包括人数、年龄、性别和状况。
我们建议你们协议的风险分析部分包括器械本身的风险(例如,可植入的模拟器造成的意外电击,使用电外热器械期间发生的组织烧伤)和与处理程序有关的风险(例如,与植入物安放有关的外科风险、与使用注射散装剂有关的膀胱镜检查风险或麻醉风险)。 此外,我们建议你使用知情同意文件中易于理解的术语,将这些风险传达给潜在的主体。
P. 监测研究
我们认为,适当的研究监测对于确保研究对象的安全、研究者遵守调查计划至关重要,以及由此产生的临床数据的质量和完整性。因此,我们建议调查计划纳入调查人员在研究期间同意采用的全面、书面监测计划。在需要经核准的IDE应用的临床研究中,IDE应用必须包含根据21 CFR 812.25(e) 规定的书面监测程序。请见FDA题为《监测临床调查准则》,41 关于监测涉及FDA监管产品的临床调查的建议方法的指南。
书面监测程序有助于确保参与监测过程的每个人履行其职责。除了21 CFR Part 812和21 CFFR Part 50要求的要素以及《监测、核查、
39 J.H.Ellenberg,《意图到处理分析与经过处理的分析》,《药物Inf J》,1996年,30:535-544。 40 在开始对美国21 CFR 812.3(m)中定义的重大风险器械进行临床研究之前,必须先得到核准的IDE。 临床调查,我们建议你将以下内容纳入你的监测程序,包括但不限于:• 确定训练有素和合格的监测员;• 说明调查前和定期查访情况,包括这些查访的时间安排和将要进行的具体监测活动;· 审查代表性受试者记录的完整性和准确性的标准;• 适当记录现场监测访问的要素,包括调查结果、结论和为纠正任何缺陷而采取的行动。
我们建议由监督试验情况的研究监测员在研究期间查明可能存在的弱点,这些弱点可能需要修改议定书。研究监测员还应有应对意外问题的应急计划和迅速执行这些计划的手段。您和监视器应仔细制定研究应急计划,以维护您研究设计的完整性。我们还建议你们的监测员确保适当时,将研究受试者纳入研究受试者、指定干预措施、收集后续数据,并且按照协议的规定,完全和准确地记录数据。
Q. 案例报告表格
为确保在临床研究过程中收集的所有信息都记录在案,我们建议你的研究纳入个案报告表格,供研究者分别填写每一题目的个案报告表。我们建议您将表格格式化 以便让调查人员记录您的协议中描述的所有信息案例报告表格应包括,但不一定限于: 预处理评价表格; 治疗信息表格; 治疗后评价表格; 治疗后评价表格;• 附带的药物表格;
下文讨论FDA对每份表格内容的建议。
预处理评价表应包括预处理评价中的所有有关资料,如病史、体格检查、基线筛选措施等。列入和排除标准的文件记录。
治疗信息表格应包含与研究用器械和控制疗法的治疗程序有关的所有相关信息,如日期、时间、手术前准备、麻醉用量、使用器械指示(例如:裁剪、管理路线、技术、安置、植入数量、手术技术、手术后护理、协议偏离和并发症。如果在研究期间允许再处理,应记录当时的类似资料。
后处理评价表格应包括每次后续访问收集的所有数据。 一般而言,每次后续访问应填写单独的治疗后评价表。
随附的药物表格应列出该对象在基线和研究期间采取的所有药物和膳食补充申请。并指定使用日期和剂量。
协议偏离表应标明和描述每项协议偏离情况,注明偏离日期、偏离类型和临床理由。
反差事件表应标明和描述每一种不利事件,包括起发日期、类型和说明、器械相关程度、严重程度、和解决日期。
病人停止活动信息表应包括病人停止研究的日期和原因。终止研究的典型原因包括:研究后续行动完成、按对象撤回同意、退出接受替代治疗、研究者退出、死亡并失去后续行动。
附录1
具有一个或多个重要预测因素的病人在其中一个比较组比其他比较组更经常出现,即出现《偏倚共同减缓方法选择比阿斯选择比阿斯》的来源。 • 目标诊断和结果措施当研究者有意识或潜意识地偏爱一个研究组而牺牲其他研究组时,即为统计计划研究者偏倚。 • 盲法 · 事先指定的议定书、终点、和统计计划评价员偏倚是一种研究者偏差,其中衡量结果变量的人故意或无意地记录衡量结果,赞成一种干预,而不是另一种干预。具有主观终点(例如生活质量)的研究特别容易受到这种偏见的影响。 • 接触不活动疗法的病人认为他(或她)正在接受干预治疗,随后显示或报告情况有所改善,即出现偏差,即出现 " 假 " 或 " 假效应 " 客观诊断和结果措施。 • 客观的诊断和结果计量缺失数据可造成偏差,因为不报告后续行动的主体与那些未报告后续行动的主体有不同的结果。 • 计划进行敏感性分析
脚注
[^27]: 见该法第522(a)(1)条(21 U.S.C.360l(a)(1);21 CFR 814.82(a)(2)。然而,在评价成效终点时,最好将优势三角洲水平定为零。
[^28]: 106757.htm. kgm
[^29]: 071072.htm 071072.htm
[^41]: