治疗阿片类药物使用障碍的器械临床考量：行业与FDA工作人员指南
Clinical Considerations for Studies of Devices Intended to Treat Opioid Use Disorder: Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff
发布日期：2024-07-11
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：一般 / 其他 案卷号：FDA-2023-D-0466
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/clinical-considerations-studies-devices-intended-treat-opioid-use-disorder PDF：https://www.fda.gov/media/170561/download
INFO
本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。
官方文件全文
拟用于治疗阿片类药物使用障碍的器械研究的临床考量
本指南代表FDA目前对该主题的观点。它不为任何人确立任何权利，对FDA或公众亦不具约束力。若替代方法满足适用法规与条例的要求，您可采用该替代方法。如需讨论替代方法，请联系本指南扉页所列的FDA工作人员或负责办公室。
I. 简介
阿片类药物过量危机是美国面临的严重而复杂的挑战。^1 FDA已采取重大步骤以减少对阿片类药物的不必要暴露、预防阿片类药物使用障碍（OUD）新发病例，并支持OUD患者的治疗。^2 器械与放射健康中心（CDRH）致力于帮助结束这一全国性危机。^3 本指南就用于支持上市提交的、拟治疗OUD的器械关键临床试验设计提供建议。[^4] 一般而言，FDA的指南文件不确立具有法律强制力的责任。相反，指南描述FDA目前对某一主题的观点，应仅视为建议，除非引用了具体的监管或法定要求。FDA指南中使用“应当（should）”一词，表示建议或推荐，而非强制要求。
II. 背景
《精神障碍诊断与统计手册》第五版（DSM-5-TR）将OUD定义为“导致具有临床意义的损害或痛苦的问题性阿片类药物使用模式”，表现为DSM-5-TR所识别的至少两项因素，“发生在12个月期间内”。OUD导致身体、情绪、社交或认知功能的显著长期损害。^5 该障碍可作为处方阿片类镇痛药误用或非法药物使用的意外后果出现。 由于OUD的复杂性，设计OUD器械研究存在许多挑战。这些挑战包括参与者药物使用报告不准确、缺失数据率高、合并药物治疗的混杂效应，以及证明器械治疗效果持久性的需要（可能需要长时间观察）。为帮助激励对抗阿片类药物过量危机并治疗OUD的创新选择，本指南就关键OUD器械研究的设计提供建议。通过这些建议，FDA旨在帮助申办者开发可提供科学证据、用于确定治疗OUD是否具有合理安全性与有效性保证的OUD器械研究。
III. 范围
本指南适用于拟治疗OUD并用于支持上市提交的器械安全性与有效性关键临床试验。本指南讨论的原则旨在协助申办者与研究者设计可为拟治疗OUD的器械提供合理安全性与有效性保证的研究。本指南建议关键OUD器械研究采用良好对照研究，但本指南内的建议可能适用于旨在产生可用于提供合理安全性与有效性保证的有效科学证据的其他类型研究。早期可行性研究及其他初步研究不在本指南范围内。^6 下列产品不在本指南范围内：· 检测阿片类药物使用的诊断试验；- 拟诊断或帮助确定发生OUD风险的器械；· 拟治疗疼痛的器械；以及 · 组合产品。^7
IV. 临床研究设计
本指南本节概述关键OUD器械研究的建议研究设计特征。[^8] 由于主观结局、安慰剂效应、合并治疗与潜在偏倚等因素导致的较大不确定性，关键OUD器械研究应当良好对照，并设计为产生证明具有临床意义结果的有效科学证据。特别是，用于支持上市提交的关键OUD器械研究应具有明确界定的研究人群、适当监测药物使用、控制偏倚，并包括适当的随访期、研究参与者留存计划与数据分析计划。研究人群应代表OUD个体中普遍存在的多样性。关于良好对照临床研究的更多信息，见21 CFR 860.7(f)与FDA指南文件：医疗器械关键临床试验的设计考量。 CDRH承认OUD治疗领域研究方法学的挑战，并鼓励申办者开发替代方法以克服这些挑战，同时仍产生可用于支持上市提交的有效科学证据。在某些情形下，FDA对证明拟治疗OUD器械合理安全性与有效性保证的替代方法持开放态度。FDA建议申办者在研究启动前使用Q提交流程讨论此类方法。关于Q提交计划的详情，请参见FDA指南“医疗器械提交的反馈与会议请求：Q提交计划”。^9
A. 患者人群及向治疗与对照组的分配
在设计关键OUD器械研究时，CDRH鼓励申办者通过界定易于转化为临床实践的具体入选与排除标准，来界定器械拟治疗的人群。FDA认为，以实用术语清晰界定研究人群将使最终处方者确信OUD器械研究中确立的有效性证据与其处方或推荐该器械的患者相关。换言之，处方者可确信其处方该器械的患者与研究人群相似。^10 参与者、治疗研究者或评价者均不应知晓参与者的治疗分配。合理有效性保证的证明一般依赖于以能使研究结果得出治疗与对照之间任何差异由器械引起的有效结论的方式将器械与对照进行比较。 对于器械，对照组参与者接受假对照治疗以避免引入偏倚。假对照是作为对照实施的治疗或程序，与在研治疗或程序相似但省略治疗要素。 有效对照在关键OUD器械研究中尤为重要。CDRH认识到设计有效假对照以限制偏倚可能困难。我们建议使用Q提交计划讨论提供无偏倚结局的替代方法。
B. 记录用药
关键OUD器械研究应记录在启动试验用器械治疗干预前用于治疗OUD的全部基线用药。研究者应记录每种药物、剂量、使用时长、剂量变更，以及研究参与开始后开始或停止某药物的情况。对OUD及其他物质使用障碍（SUD）治疗药物的依从性可通过参与者日记、药片计数，以及对处方与非处方药物使用的随机或定期毒理学药物筛查等方法评估。
C. 监测处方与非处方药物使用
对处方与非处方药物的适当监测是关键OUD器械研究设计不可或缺的部分。若无适当的药物筛查措施或验证阿片类药物使用的客观方法，器械任何已证明获益的临床意义均不明确。阿片类药物使用的自我报告结局测量可能出现假性或不准确结果。因此，关键OUD器械研究应以参与者自我报告与客观验证措施两者测量阿片类药物使用。在某些研究中检测非处方药物可能有用。 用于印证参与者自我报告的典型客观措施是在与相关药物药代动力学一致的时间，使用经验证的毒理学分析方法进行随机与计划尿检。其他药物筛查选项包括测量血液或唾液中的药物水平，以及在经验证的药物检测技术可用时加以使用。经定量参考方法（例如液相色谱串联质谱）确认的阳性毒理学结果应优先于自上次阴性结果以来的自我报告戒断。
D. 适当的研究时长与评价
临床研究的时长很重要。CDRH建议OUD器械研究具有具有临床意义且理由充分的时长。建议关键OUD器械研究的最短治疗时长为6个月。适当研究时长是必要的，因为OUD是复发率高的病症，短暂的药物使用改变不太可能带来显著临床获益。对于OUD治疗适应症，研究者必须考虑器械效应的持久性，并承认关于获益与风险的任何不确定性。由于长研究时长的重要性，方案应包括有效留存研究参与者的程序、基于风险的持续数据管理，以及在仍可获取时获得缺失主要结局信息的程序的详细描述，详见第IV.E与IV.F节。
E. 参与者留存与防止缺失数据
在设计关键OUD器械研究期间，应作出相当努力，通过确保对治疗计划与随访时间表的依从性来最大化参与者留存并减少缺失数据。关键OUD器械研究中研究的这一方面可能需要新方法。若参与者不依从治疗与随访计划，可能无法获得主要结局，这将削弱意向性治疗分析的可信度。由于留存方法可能影响研究结局，FDA建议确保治疗分配的充分设盲，以尽量减少退出决定。高缺失数据率一直是OUD研究失败的主要原因。因此，方案应预见到该问题并提供预防程序。 申办者应承认缺失数据通常非随机发生，并在分析研究结果时对缺失数据使用保守估计。若缺失数据比例并不远小于应答率差异，研究结果将存在显著不确定性。处理缺失数据的方法应在研究开始前在统计分析计划中完整预先规定。即使预先规定，当缺失数据超过百分之几以上时，这些方法仍伴随大量不确定性。方案应确保研究者拥有资源与有力策略，在仍可灵活与自适应程序减少关键数据丢失的同时检测并纠正缺失数据。每一缺失数据病例可能需要不同解决方案。数据管理应主动在关键缺失数据仍可获取且可靠时尽早检测。亦有助于尽量减少待收集数据量，以减轻研究者工作负担，使其能专注于最关键数据。 缺失数据可包括不良事件。获取诊所、医院与药房记录可提供比参与者报告更准确的信息。不良生活变化亦是应评估并记录的潜在不良事件。
F. 临床结局
提供器械所带来具有临床意义获益的有效科学证据的临床结局，对于支持OUD治疗适应症至关重要。^11 为本指南之目的，FDA认为具有临床意义的获益是研究参与者感觉、功能或生存的改善，例如住院减少，或包括恢复工作、学业及其他活动能力在内的日常生活改善。[^12] 在为关键OUD器械研究选择主要结局时，申办者应识别器械对目标患者人群的临床目标，并将目标与期望的预期用途适应症、具有临床意义获益的相关定义以及有效性结局选择对齐。FDA建议纳入测量OUD不同表现的次要结局，以支持主要结局中任何已证明具有临床意义差异的稳健性。在一系列结局中呈现一致且具有临床意义的差异，可有助于支持上市提交所需的证据。 次要结局旨在支持主要结局，一般不能独立成立。在可能范围内，次要结局应数量有限，并对参与者与研究者负担最小，以增强留存并防止缺失数据。见第IV.E节关于缺失数据。若主要结局测量显示参与者如何感觉、功能或生存，选择良好的次要结局可提供确认或解释所观察效应的证据。 FDA建议申办者选择与人群、适应症及临床情形相关的研究结局。下文讨论的结局是可考虑用于关键OUD器械研究的建议主要或次要结局。下列清单并非穷尽。FDA不建议为任何给定研究选择全部所列结局测量，并认识到可能存在未在下列列出、但对特定研究适当的其他结局。 (1) 药物使用模式变化^13 FDA一般接受药物使用模式的正向变化作为戒断获益或减少用药假定获益的替代指标。减少用药行为已在许多研究（包括用于评价OUD治疗药品的研究）中用作戒断获益^14或减少用药假定获益的替代结局。 若使用“药物使用模式变化”作为结局，FDA建议申办者比较应答者百分比而非组均值。例如，应答者可定义为将阿片类药物使用减少至与具有临床意义获益相关的量的参与者。一般而言，阈值可因研究设计而异。阈值可能因人群、治疗、风险、获益、研究结果不确定性与分析方法的差异而不可在研究间转移。FDA建议申办者就其应答阈值将如何改善OUD患者生活提供理由。 例如，与处方药物辅助治疗联用的OUD器械研究应证明，与未接受活性器械治疗且接受相同方案规定药物辅助治疗的组别相比，具有临床意义的改善。 申办者在界定应答者时应考虑其器械的治疗目标。 戒断可用于界定治疗应答者。为证明完全戒断应答，关键OUD器械研究应设计为频繁测量药物使用，以减少关于治疗效果真实幅度的不确定性。 在评价对OUD治疗具有临床意义的应答时，可考虑未达戒断的药物使用变化。当提议以其他药物使用模式界定具有临床意义的应答时，申办者应说明药物使用模式变化将如何测量并以客观方式验证，并提交有效科学证据，证明此类药物使用减少具有临床意义，并有其生活中身体、社交、认知与情绪功能改善的证据。 (2) 使用DSM-5-TR诊断标准的OUD疾病状态变化 OUD的诊断标准涵盖药物使用及其对健康与福祉的影响。对于拟治疗OUD的器械，适当结局可能是与OUD临床诊断相关的疾病严重程度具有临床意义的变化。我们建议，若全部研究参与者在基线时符合DSM-5-TR中重度–重度OUD标准，^15 申办者可将研究结束时符合DSM-5-TR OUD缓解标准的参与者比例用作主要或次要有效性结局。在设计确定安全性与有效性的研究时，申办者应确保临床诊断方法或量表适合支持拟议适应症。在关键OUD器械研究中，临床证据应证明OUD疾病状态或病程具有临床意义的变化。 (3) 减少OUD不良结局 FDA鼓励申办者设计评价减少与OUD相关的具有临床意义不良结局的临床研究。与OUD相关的具有临床意义不良结局示例包括：- 需要紧急干预；- 丙型肝炎病毒感染或再感染；以及 - 死亡（总死亡或过量所致死亡）。 当减少该不良结局与OUD治疗相关且具有明确临床意义时，使用其他不良结局可能适当。但并非所有不良结局对治疗OUD本质上均具有临床意义。申办者可提议列出之外的其他不良结局，并可在同一研究中研究若干结局，选择其一作为主要结局，并选择一个或多个作为次要结局或不良结局复合。样本量与研究时长的考量可由所研究人群中感兴趣不良结局的发生率提供信息。 (4) 患者报告结局工具 具有既定临床意义的患者报告结局（PRO）工具可提供信息，以帮助评价患者如何感觉或功能。在使用PRO工具设计研究时，申办者应考虑代表具有临床意义获益的PRO变化幅度与时长。申办者可开发PRO工具，以评价影响患者日常生活感觉或功能的、与OUD相关的令人关切的症状与体验。在选择或开发PRO工具时，申办者应遵循FDA指南“患者报告结局测量：在医疗产品开发中用于支持标签声称”^16与“选择、开发、修改与调整患者报告结局工具用于医疗器械评价的原则”^17中概述的原则。 (5) 其他结局测量 FDA鼓励申办者考虑可能有助于证明拟治疗OUD器械临床获益的其他结局测量。例如，因OUD住院减少，或参与者恢复工作、学业或其他积极社交活动能力的改善。若可用，此类数据对参与者与临床医生均可能具有重要意义，且极有价值，因为它们代表对参与者、其家庭与照护者有意义的获益；即参与者日常生活功能有意义、持久改善的证据。研究期间与每一患者报告结局对应的补充临床医生评估，可在作出获益–风险判定时提供额外有用信息。测量治疗留存以及伴有器械所致日常生活功能具有临床意义改善证据的参与者治疗满意度的额外结局，可作为支持性次要结局测量纳入。
脚注
[^4]: 21 CFR 812.3(h)将“研究（investigation）”定义为“涉及一名或多名受试者以确定器械安全性或有效性的临床研究或科研”。为本指南之目的，研究、临床研究、试验与investigation可互换使用。医疗器械关键研究是收集证据以支持医疗器械就其预期用途的安全性与有效性评价的决定性研究。关于关键临床研究的更多信息，见FDA指南《医疗器械关键临床试验的设计考量》。
[^8]: 关于安全性与有效性判定的更多信息，见21 CFR 860.7。
[^12]: Alan E. Kazdin, The Meanings and Measurement of Clinical Significance. Journal of Consulting and Clinical Psychology, June 1999, Volume 67, No. 3, pages 332-339.