针对疾病进展和临床结局的神经系统器械研究用器械豁免(IDE)临床考量：行业与FDA工作人员指南
Clinical Considerations for Investigational Device Exemptions (IDEs) for Neurological Devices Targeting Disease Progression and Clinical Outcomes: Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff
发布日期：2016-11-07
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket、Advisory Committees、510(k)、Premarket Approval (PMA)、HUD/HDE、Clinical - Medical、Good Clinical Practice (GCP)、Labeling、Safety - Issues、Errors、and Problems、Laser Notice、Neurological 案卷号：FDA-2016-D-0539
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/clinical-considerations-investigational-device-exemptions-ides-neurological-devices-targeting PDF：https://www.fda.gov/media/96228/download
INFO
本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。
官方文件全文
临床考虑:神经神经器械研究用器械豁免的临床考虑,针对疾病发育和临床结果的神经器械
本指南代表了FDA目前对这一专题的想法。它没有规定任何人的任何权利,对FDA或公众没有约束力。您可采取另一种方式,即满足适用的法规和条例的要求。为了讨论另一种办法,请与标题页所列FDA工作人员或负责本指南的办公室联系。
I. 简介
美国美国食品药品监督管理局认识到医疗器械创新的价值,以便满足未得到满足的临床需求,改善病人的护理,特别是:当新的治疗方法 可能会使神经疾病或病症 的治疗方式发生革命性变化时FDA制定了本指南,以协助那些打算向FDA提交研究用器械豁免(IDE)的申办者对医疗器械进行临床试验,针对神经疾病的发展和临床上有意义的患者中心结果。 医疗器械 旨在减慢,停止,或扭转神经疾病(肿瘤器械)的影响,在临床研究中收集安全和功效数据方面,面临挑战,当较少侵入性的药理疗法方法在临床界可能得到更好的理解或接受时。器械和放射健康中心(CDRH)正在向工业和FDA工作人员颁发本指南,以协助考虑医疗器械的好处和风险,这些器械针对神经系统疾病或老年痴呆症等疾病的原因或发展,Parkinson病, 或Pain Dystonia病, 而非症状, 更重要的是, 解决病人医疗需求未得到满足的问题。 FDA认为,旨在减缓疾病蔓延和改善对病人有意义的临床结果的神经器械对病人来说可能是革命性的选择。本指南为研究和开发此类器械提供了考虑,以及FDA审查各种考虑因素,以协助促进这一创新技术部门。 我们建议你利用这份文件帮助确定支持IDE应用所需的数据类型,并帮助设计临床试验。指南中提到的临床考虑代表了FDA目前根据目前现有资料的想法。我们强烈建议,希望进行此类研究的申办者应提交一份Pre-Sub报告,以便利讨论临床前试验规程、临床试验设计、临床试验设计、更多信息,请参见指南文件《医疗器械反馈请求书:与美国食品药品监督管理局工作人员举行Pre-Sub方案和会议( ts/ucm311176.pdf)。 FDA的指南文件,包括本指南,没有规定法律上可执行的责任。指南文件描述了FDA目前对一个专题的想法,只应被看作是建议,除非提到具体的规章或法规要求。在FDA的指导意见中使用这个词意味着建议或建议了一些东西,但并不需要。
II. 范围
本指南旨在适用于神经医学器械,这些器械旨在减慢,停止,或扭转疾病的蔓延,导致临床上有意义的患者结果。 本指南为利用生物标记和临床结果评估调查神经器械的临床试验提供了一般研究设计考虑。
III. 临床研究考虑
使用中间临床终点、代位终点和/或生物标志测试可有助于器械开发、监管评估,并最终,评估时间较短器械的益处和风险。为本指南的目的,CDRH将中间临床终点、代用终点和生物标志定义为:中间终点本身就是临床终点,涉及并非疾病最终结果的症状或功能计量。根据中间端点进行改善对病人来说是有价值的,即使这不会降低发病率或死亡率。中间端点也可以是临床端点,在比以往接受的较早时间点测量。中间端点所显示的治疗效果也可被视为期望取得有利的最终结果的理由;在这个意义上,中间端点起着代孕的作用。 替代端点是试验中用来替代临床端点的一种测量方法,预计会反映基于流行病学、治疗、治疗和治疗的临床结果。例如,血压测量有时被用作抗血压疗法试验的终点,以及作为临床中风、心肌梗塞或死亡率终点的替代物。 生物标志是一种特征,可以客观测量和评价,作为正常生物过程、致病过程、病原体过程的指标。或对治疗干预的反应。生物标志可以是与正常或异常生物功能或过程的一个方面有关的生理、病理或解剖特征或测量。 然而,在使用这些衡量标准方面仍然存在挑战。 确定有意义的终点,以衡量阿尔茨海默氏病等神经疾病的发展速度,帕金森氏病,即主要二元疾病,特别是在短时期内(例如:在临床试验期间,如在几周或几个月的顺序上),可能微妙,难以评估。 同样,生物标记可能不会伴随临床上有意义的可观察到的变化。当病人在疾病早期放弃目前批准的治疗时,这些考虑变得特别重要,在某些情况下,如果存在侵犯性较小的药理疗法,而且人们可能更清楚地了解这些疗法,则会受到更具侵入性的治疗。 本指南旨在利用科学状况的进步,促进更有效的器械开发和监管评估,以促进具有合理安全和有效的创新器械进入市场。
A. 生物标志和临床终点生物标志和临床终点生物标志测试,依靠生物ima
年龄评估(例如,MRI)被提议作为衡量疾病演变情况的候选人。单是特定成像模式的任何变化,可能不代表特定疾病根本原因或演变的根本性变化,因为解剖变化并不总是与神经疾病演变相关,更重要的是,然而,临床上有意义的结果可能需要较长时间进行评估(例如,年)。因此,两者都可为针对神经疾病造成或不断演变的医疗器械提供重要证据,并解决未得到满足的临床需求。
生物标记测试 生物标志测试可以客观地测量和评价正常的生物过程、病原体过程或对治疗干预的反应。神经生物标志可包括生物蛋白、神经传导器、氨基酸和血液、脑脊髓液或脑脊液中的代谢物。在神经疾病方面,生物标志测试将测量对治疗干预的生理反应(即神经生物标志)。当生物标志被选作衡量标准时临床界应有充分的证据和共识,即所选生物标志测试反映了对基本疾病过程十分重要的特征,并且与具有临床意义的成果计量有关。因此,在提交的资料中,必须列入对证实以往临床试验中使用的生物标志测试进行辅助研究。FDA的医疗器械开发工具(MDDT)方案是合格工具的一种方法(例如:医疗器械申办者在研制和评估医疗器械时可以使用生物标志测试(-olsmddt/default.htm)。使用环境取决于产品领域、医疗器械开发阶段以及该工具在器械评价中的作用。
临床成果评估 临床结果评估应包括对治疗对疾病发展的影响及其对病人的影响进行直接的定量衡量。 临床结果评估包括病人报告、临床医生报告以及观察员报告的结果,如减少症状、减少药物需求等,或提高生活措施的功能和质量。神经疾病临床特征变化的变化可能只能代表干预的症状效应,在设计研究时应考虑这一点(例如:同时使用生物标志试验来客观测量和评价一种处理方法,也可能是适当的)。在制定临床有效性终点时,应考虑病人人数、基本病情的性质以及长期研究情况。使用具体临床结果评估的任何理由都应涉及上述各点。调查处理方法应包括标准照料方案,或比照标准照料方案评估调查手段,包括涉及治疗症状的试验设计,以便病人能够继续治疗其基本病症。器械的标签应与研究方式一致。
B. 试验设计:研究方法和限制
区分症状治疗和疾病改变治疗可能具有挑战性,由于一项(症状利益)的积极成果可能与另一项(治疗基本疾病或病情)无关,也可能与另一项无关。研究设计应旨在区分症状获益和疾病变异获益,即疾病缓慢发展,并在生物标志和临床结果评估中量化此类获益的规模。在某些情况下,在有其他疗法并且已证明行之有效的地方,由于希望了解目标病人群体疾病增加的情况,研究可能会被延长。 视研究目标而定,可用生物标志测试和为病人提供临床结果评估来确定一种器械是否可以减缓神经疾病的发展速度,可考虑试验设计。FDA通过Pre-Sub进程,建议尽早与生殖健康中心接触,以获得更详细的反馈,了解特定器械和相关试验设计,以针对疾病发展和临床结果。
C. 调查计划
IDE申请必须包括完整的调查计划,或酌情包括调查计划摘要(21 CFR 812.20(b)(2))。调查计划还必须说明器械及其重要组成部分(21 CFR 812.25(d))。
应列入一份书面概览,说明临床调查的所有预期阶段(如可行性和关键研究阶段),概述每个阶段计划进行的研究,并描述将一个以上阶段的数据集中起来的任何计划。应详细说明初步可行性研究(即确定临床指标或器械设计的研究),包括概述以后阶段的研究,如果这些研究已经处于规划阶段的话。 对于计划进行的每一项临床研究,应提供以下资料:• 研究类型(例如关键研究、扩展研究[即继续可行性研究或关键研究]或可行性试验);任何遮掩、随机化和控制(例如,最佳医疗管理、控制臂与积极治疗相比延迟治疗时间);• 计划对主题采取后续行动的总时间;• 美国内外的调查地点数目;• 被称为具体客观临床目标的初级安全和有效性终点;• 详细研究计划,详细研究计划测试的测试和测试方法;• 将进行的所有临床试验的时间表/时间表,以便进行试验前和试验后对试验对象进行评估。我们建议你们每隔适当间隔时间对研究对象进行评估,以便区分症状和疾病累进效应;• 参与调查的调查员(如果知道)。
D. 安全
由于参加医疗器械研究评估疾病演变和相关临床结果评估的潜在风险,手术并发症(如果有的话)和手术前以及长期的不良事件应被记录下来。主要安全端点的选择和跟踪潜在不利事件将取决于器械的设计以及标明器械的病人人数。此外,还应有清楚界定的报告和裁定不利事件的程序,包括与研究的处理和/或程序、数据和安全有关的或与该研究的处理和/或程序无关的死亡 监测局、机构审查委员会和/或FDA。如果医疗器械目前可能已经销售,在可能情况下,在研究新指示器械时,应利用安全信息。
风险分析也应作为任何研究的一部分,包括采取步骤减少风险,以及确定最可能发生的不利事件类型和最有可能发生的和最严重的不利事件可接受的水平。
E. 获益- 风险考虑因素
FDA建议利用一个获益-风险框架,便利纳入不同领域的证据和知识——临床、非临床、非临床、和病人的观点——支持一种全面、平衡的决策方法。该框架应侧重于器械技术、相关事实、不确定性和关键判断领域,以提高监管进程的清晰度和可预测性。
FDA可批准一项IDE申请,条件是只有符合资格的学习对象中的一部分人会接受与利益权衡的风险,只要有足够的资料和适当的知情同意程序,供研究病人作出知情决定。
必须承认,个别病人的偏好各不相同,并且病人不得对各种风险和预期利益给予与其医生、家庭成员或其他个人相同的价值。病人的偏好各异,两者都是首选的治疗/诊断程序方式(通常器械是治疗护理过程中应考虑的一种选择,其中可能包括手术或药物治疗),一些病人愿意冒较高的风险,以可能获得小的获益,而另一些病人则更不愿意冒风险。在某些情况下,有些病人可能愿意参加临床研究,这些研究对科目没有直接好处或直接好处有限。但预计社会在推进医学科学方面会有益处。 如果有理由相信,对主体的风险大于对主体的预期利益和知识的重要性,FDA可能会不赞成IDE的应用。 1 与技术最先进的替代方法相比,不一定应该对获益和风险进行评估,而应该评估常用的疗法和治疗方法。
在对寻求上市前批准或重新分类的医疗器械提交材料进行利益风险确定时考虑的因素,详见《工业和食品及药品管理局工作人员指南——在医疗器械预先批准和De Novo分类中作出利益风险确定时考虑的因素》(<#0> eDocuments/UCM517504.pdf? source=govendure&utm_medicle=email&utm_source=g ovduration)。FDA审查这些提交,以确定“该器械是否具有它所称的效果,或是否在规定的使用条件下被表明具有这种效果,建议具有这种效果,2 FDA工作人员审查这一信息,并确定该器械可能带来的好处是否大于其可能的风险。在针对神经疾病演变的医疗器械方面,使用神经系统器械减缓疾病发展的潜在长期利益是需要考虑的一个重要因素。病人,他们放弃目前批准在疾病早期的治疗,有时接受更具侵入性的治疗,当存在侵犯性较小的药理疗法并且可能得到更好的理解时,在管理其紊乱或病情方面可能承担更大的风险。FDA认识到,病人对潜在利益风险的公差度将因若干因素而异,包括其疾病或病情的性质、现有治疗办法的提供情况以及拟议干预措施的风险和效益。FDA鼓励任何正在考虑开发这种器械的申办者尽早与FDA有关审查司互动。 评估可能的好处和可能的风险是FDA评价针对神经疾病进展和临床有意义的患者中心结果的器械的一个重要部分。
IV. 采用事先知情同意文件
要求临床调查遵守21份CFR第50和56部分关于知情同意和IRB审查的规定,即当数据支持申请或向FDA提交数据时。知情同意文件为潜在参与者提供了充分的信息,供他们在决定是否参加时加以考虑。FDA认为,在大多数情况下,21 CFR 812.3(m)所界定的针对疾病蔓延的神经器械是重大风险器械。
2 《联邦食品、药品和化妆法》(FD&C法)第513(a)(3)(A)节。 因此,在美国临床调查中打算研究这些器械的安全和有效性的申办者必须向FDA提交IDE申请,并获得IRB批准其研究(21 CFR 812.2)。您的 IDE 申请必须包含一份副本,所有信息都必须提供给主体,以便获得知情同意(21 CFR 812.20(b)(11))。在你的申请书中,我们建议你解释管理知情同意文件的方法。
您的知情同意文件必须包含21 CFR 50.25中规定的要素。我们建议,针对疾病蔓延的神经器械的知情同意文件应说明:• 拟议的治疗对阻止或推迟疾病的蔓延可能影响不大或没有影响,或可能提高发病率;• 如果研究对象对研究不满,可选择停止参加研究;• 可能需要长期采取后续行动来评价治疗的效果。
V. 标签标签
调查计划必须包括器械所有标签的副本,包括病人信息(21 CFR 812.25(f))。调查医疗器械标签必须符合21 CFR 812.5。
A. 使用说明
标签应与标明预定患者人数的用途说明一致。对于针对疾病和临床结果的进化的神经器械,目标人口应是可能从使用该器械获得巨大益处的疾病人口,而早期发病人口可能提出一个候选人口,以研究疾病的发展及其对病人的影响。
B. 警告和预防措施
标签必须说明所有相关危害、不利影响、干扰物质或器械、警告和预防措施(21 CFR 812.5(a))。您的标签应提醒用户注意与使用或滥用该器械有关的具有潜在伤害性的结果,包括缺乏临床效益,并应使用适应症者为避免可能造成损害性事件而应采取的行动。 11 11 11
脚注
[^1]: 21 CFR 812.30(b)(4)。