类 II 特殊控制指南:免疫磁流通癌细胞选择和编号系统 (PDF版本)
Class II Special Controls Guidance Document: Immunomagnetic Circulating Cancer Cell Selection and Enumeration System (PDF version)
发布日期：2004-05-11
状态：Final（最终） 类型：Special Controls 类别：上市前 主题：Premarket
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/class-ii-special-controls-guidance-document-immunomagnetic-circulating-cancer-cell-selection-and PDF：https://www.fda.gov/media/71378/download
INFO
本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。
官方文件全文
FDA的指南文件,包括本指南,没有规定法律上可执行的责任。 相反,指南文件描述了FDA目前对一个专题的想法,应仅视为建议,除非列举具体的法规或法规要求。在FDA指南文件中使用这个词意味着建议或建议了一些东西,但并不需要。 本指南文件中查明的问题代表了我们认为在销售贵机构之前需要解决的问题。在制订指南时,我们仔细考虑了FDA决策的有关法定标准。我们还按照指南建议的方式,考虑了你试图遵守法规和监管标准时可能承受的负担,以及你试图处理我们所查明的问题时可能承受的负担。我们认为,我们考虑了解决指南文件中所提问题的最不麻烦的办法。 但是,如果你们认为有较轻的负担性的方式来解决这些问题,请遵循“解决最不重负担问题的建议办法”文件概述的程序。
- 背景 FDA认为,如果与一般控制相结合,则特别管制措施,足以合理保证免疫磁性循环癌症细胞选择和计数系统的安全和有效性。打算销售这种通用器械的制造商(1) 应符合《联邦食品、药品和化妆品法》(《联邦食品、药品和化妆品法》)的一般控制,包括21 CFR 807 E分节所述的上市前通知要求,(2) 处理本指南中确定的与无线磁性循环癌细胞选择和计数制度有关的健康具体风险,以及(3) 在销售该器械之前,从FDA获得相当数量的决定。
这份特别的控制指南文件确定了癌症细胞选择和计数系统的分类条例和产品编码(参见第4节——范围)。 此外,本特殊控制指南文件的其他章节列出了FDA查明的对健康构成的风险,并介绍了以下措施:(b) 其后再由制造商实施,并与一般控制相结合,一般将处理与这些免疫磁性循环的癌症细胞选择和计数系统有关的风险,并导致及时发出上市前通知[510(k)]审查和清理。 本文件补充FDA关于提交上市前通知的具体内容要求的其他文件。另请参考21 CFR 807.87和FDA关于这一主题的其他文件,如510(k)手册 -- -- 上市前通知:510(k) - 医疗器械的监管要求,[参见原文链接]+
如“新的510(k)范式――表明上市前通知中实质性等同的替代方法;”所解释的;最后指南1,“制造商可提交传统510(k)或可选择提交缩写510(k)或特殊510(k)。FDA认为,简称为510(k)510(k)是证明新器械实质上等值的最不麻烦的手段,特别是在FDA发布特殊控制指南文件后。制造商在考虑修改其自身已清除的器械时,可提交一份特别510(k),从而减轻监管负担。
- 缩略语510(k)内容和格式 提交材料 简称为510(k)提交材料必须包括21 CFR 807.87中指明的必要要素,包括拟对器械贴上足以描述器械、其预定用途及其使用方向的标签。FDA在简略的510(k)节中,可以认为简要报告的内容是21 CFR 807.87(f)或(g)意义内的适当佐证数据;因此,我们建议你列入一份摘要报告。报告应说明该特别控制指南文件在器械开发和测试期间是如何使用的,并应简要说明所使用的方法或测试以及测试数据摘要或用于处理本指南文件中查明的风险的接受标准说明,以及器械特有的任何其他风险。本节建议提供资料,以满足807.87中的某些要求,以及我们建议你列入一个510(k)节略的510(k)中的一些其他项目。
封面页应突出标明提交材料为缩写510(k),并引用本第二类特别控制指南文件的标题。
拟议标签应足以描述器械、其预定用途及其使用方向。(本文件所列各类器械的标签中应列入的具体资料,请参考第8节。 )
我们建议,摘要报告应载有:
• 说明器械及其预定用途。我们建议,说明应包括全面讨论性能规格,并酌情详细讨论该器械贴有标签的图纸。您还应提交“使用说明”附文。
• 说明器械设计要求。
· 确定用于评估一般风险简介的风险分析方法,以及具体器械的设计和分析结果。(关于FDA已查明的与使用这一器械一般有关的健康风险,见第5节。 )
• 讨论处理本第二类特殊控制指南文件中查明的风险的器械特性,以及风险分析中确定的任何其他风险。
2 建议的格式请参看https://www.fda.gov/cdrh/ode/indicate.html • 简要说明您为解决本第二类特殊控制指南文件第6和第7节所确定的每个性能方面问题而使用或打算使用的测试方法。如果您采用建议采用的测试方法,您可以引用该方法,而不是描述该方法。如果修改建议的测试方法,可引用该方法,但应提供充分的信息解释修改的性质和理由。每次测试,您应(1) 以清晰简洁的形式简要地提交测试所得数据,例如表格,(2) 描述将适用于测试结果的验收标准。 3 (另见21 CFR 820.30,C分节-质量管理体系法规的设计控制。 )
• 如果器械设计或测试的任何部分都以公认的标准为依据,(1) 说明在产品销售之前将进行测试并达到规定的接受标准,或 (2) 符合标准的声明。 4 请注意,在提交符合公认标准的声明之前,必须完成测试。 欲了解更多资料,请参考FDA指南《在实质性等同的确定中采用标准》。《工业和FDA最后指南》,_0
如果不清楚您如何应对FDA查明的风险或通过风险分析查明的其他风险,我们可能要求得到有关器械性能特点方面的补充资料。如果我们需要补充资料来评估你的接受标准是否充分,我们也可要求提供补充资料。(在21 CFR 807.87(l)下,我们可要求提供确定实质性等同性所需的任何补充资料。 )
作为提交缩写510(k)替代办法,您可提交传统510(k),提供21 CFR 807.87所要求的本指南所述的所有信息和数据。 传统的510(k)应包含所有方法、数据、接受标准和结论。 制造商在考虑修改其自身已清除器械时应考虑提交510(k)号Special 510(k)。
上述一般性讨论适用于受特殊控制指南文件制约的任何器械。 以下是关于您应如何应用这一特殊控制指南文件的具体讨论。
3 如果FDA根据接受标准作出实质性的等值确定,主体器械在被引入国家间商务之前,应经过测试并显示符合这些接受标准。如果完成的器械不符合验收标准,因此与清除的510(k)所述器械不同,FDA建议,提交者采用评估合法销售器械修改情况所用的同样标准(21 CFR 807.81(a)((3))),以确定经销成品是否需要清关新的510(k)提交。
所有上市前通知核对清单 [510(K)]提交], 免疫磁性循环癌症细胞选择和计数系统的上市前通知。
- 范围 范围 本文件的范围限于21 CFR866.6020(产品编码:NQI)中所述的下列器械:
21 CFR-86666020 Immunomom磁性循环癌症细胞选择和计数系统
免疫磁癌细胞选择和计数系统是生物试剂、荧光染料和其他试剂组成的器械;保存和准备器械;以及半自动分析工具,用于在全血样本中选择和计算循环的癌症细胞。这一器械旨在用于监测或预测疾病演变、治疗反应和发现复发性疾病。
- 健康风险 病人健康没有已知的直接风险。但是,如果试验没有按指示进行,或者对结果的解释有误,可能导致病人管理不当。假的或假的,可能助长未能发现疾病发展、未能发现经常性疾病或错误的治疗反应迹象。假高的癌症细胞测量,或假阳性,可能助长不适当的治疗决定,或导致治疗不适当。利用化验结果调整治疗方案而不考虑其他临床因素可能构成风险。
下表:FDA查明了使用本文件所述免疫磁循环癌症细胞选择和计数系统对健康构成的风险。 本指南文件介绍了为减轻这些已查明风险而建议的措施,如下表所示。在提交上市前通知之前,您应进行风险分析,以查明器械中存在的其他风险。上市前通知应说明风险分析方法。如果选择采用另一种办法处理本文件中指明的特定风险,除了本文件所列风险之外,您还应提供足够详细的信息,以支持您为处理这一风险而采用的做法。
第6、7和8节 假阴性、假高癌细胞数
- 一般研究建议
在下述临床前研究中,您可以使用所有血样,并添加已知数量的代表性培养癌细胞(如SkBr-3)。虽然悬浮样本可以用来补充研究,但我们告诫不要使用悬浮样本作为评价中唯一的矩阵,因为悬浮样品可能无法准确评估性能特征。 临床研究应包括从预定用途人群(例如,转移性癌症患者)和适当控制群体中提取的病人样本。
FDA建议,除制造商外,还应在两个或两个以上地理分散的外部场地对分析进行评估。您应评估在最终使用该器械的测试环境中的性能(即:由在临床实践中使用该试验的个人(例如护士、受过培训的技术专家)进行的中心实验室或护理点。您应首先单独分析数据,以评估任何场地间差异,并将分析结果列入510(k)摘要报告。如果能证明各站点的结果没有重大差异,不妨将各站点的结果汇总在插入的包件中。 您在开始临床研究之前,请联系血病学和免疫学司。
我们建议你们提供有关方案的适当细节,以便FDA在审查期间解释接受标准或数据摘要。例如,在提及国家联络中心方案或准则时,我们建议你说明所遵循的方案或准则的具体方面。我们还建议,在标签中加入协议的具体内容,因为这些内容对于帮助用户解释标签中的信息可能是必要的。
软件验证 您应该为与器械有关的所有程序提供软件验证文件 。FDA指南,“医疗器械所含软件Pre-Sub资料内容指南;最后,www.fda.gov/cdrh/ode/57.html和“医疗器械使用软件的现场应用指南;最后,“www.fda.gov/cdrh/ode/1252.html载有关于所建议的文件的资料。 FDA认为,二级免疫磁性循环癌症细胞选择和计数系统器械所使用的软件符合这些指南文件对有中等程度关切的器械的定义,因为它们被用于诊断疾病,如果诊断不当,可能导致病人严重受伤。因此,您应提供适合中等程度关注器械的文件。 具体性能特点
复制性 您应该描述运行内 以及器械的全部精度FDA建议,除了含有已知数量具有代表性的癌症细胞并被刺入血液的加注样品外,还使用病人样本评估可复制性。样品应包含适合你的器械的浓度范围。“临床化学器械精度性能评估”中提供的指导方针; 核准的《国家科学技术研究中心准则》文件EP5-A说明了一种可接受的办法。您也应评估相关细胞浓度的精确度,包括接近医疗决定浓度和接近可报告范围限度的细胞浓度。 我们建议酌情将下列项目列入你的分析:• 进行精确规程的场地——天数,您应确定哪些因素(如仪器校准、试剂批量、操作员)保持不变,这些因素在评价期间各不相同,并描述计算方法,如果这些方法与NCCLS EP5-A所述方法不同的话。 我们建议你描述 潜在干扰者对实验性能的影响 NCCLS文件EP7-A“临床化学中的干涉测试;批准的准则”详细描述了实验设计的例子,包括选择干扰器进行测试的准则。
通常干扰研究涉及将潜在干扰添加到癌症细胞样本中,并确定恢复细胞中与控制样本(未增加干扰)相比的任何偏差。
我们建议你列入下列项目:
• 被检验的干扰者的类型和程度• 计算机干扰的定义或方法。 • 确定不干涉的标准,例如,在Y[集中]干扰水平上,不准确低于X%。
如果您发现任何明显的偏差趋势(即负或正),请在特定干扰者在场的情况下注明观察到的追回金额范围。
您可能不需要对文献或其他来源发现的潜在干扰物进行额外的干扰测试。不过,我们建议你把它们列入标签。
探测限制
您应该计算器械检测的极限 。此类检测的检测限值是每单位体积的细胞数量最低的,可以通过该器械复制检测到,与零区分。您应描述用于作出这一确定的方法(例如,样本类型、敏感度衡量标准、接受标准)。
参考时间间
您应该确定器械引用间隔 。NCCLS准则C28-A2“如何界定和确定临床实验室中的参考间隔”中提供的准则适合于确定参考间隔。
线性/ 报告范围 您应核实您的器械的线性范围, 并报告您用来确定器械线性性性能的标准, 例如 ,相关系数 。 您还应当描述样本类型、 其浓度、 使用的稀释量和使用的复制件数量 。 我们建议你报告斜坡,拦截,以及估计线线和观察到的线性范围以及估计回归线的偏差(偏差)程度的置信间隔。至少五个浓度水平,涵盖该试验的线性范围。 cutoff值 : 您应该解释 : cutoff值是如何选择和确定的 。 我们建议cutoff值要么是一个绝对的单元格编号,要么是细胞数的重大变化 。在确定实验cutoff时,你应该考虑 病人样本在cutoff值附近 是否可重新复制 7. 方法比较比较 因为细胞选择和计数系统可能基于不同的生物选择和检测剂,并且由于仪器之间可能有很大差异,FDA建议,对于免疫磁性循环癌细胞的选择和计数系统,您将器械的结果与参照器械所使用的参考(临床状态、诊断和/或结果)进行比较。至于评估性能特征的研究,在启动比较研究之前,您可联系健康学和免疫学司,以便FDA对您的研究计划提供投入。
样品收集和处理条件
应在标签上通过评估器械是否可保持可接受的性能(例如精确度、性能、性储存时间和向用户建议的温度。
临床研究
为了证明在临床上选择和计数循环癌细胞的效用,您应该证明,使用您的器械选择和计数循环的癌症细胞是改变临床状况的重要预测或监测器。你可以通过测试适当的病人样本,评价器械的预测能力,或与下列因素结合,来证明这一点:其他已知的临床诊断变量(年龄、性别、疾病阶段、缓解、复发和其他条件,包括以前的治疗方案)。您应使用适当的统计测试来确定临床敏感性、临床特性以及正负预测力和负预测力。
我们建议你们在临床评估研究计划中加入以下内容:
• 计划进行研究,以支持所有诊断性声称和对器械操作至关重要的具体参数。 • 由于表现可能因病人人数不同而不同,明确界定学习人口、包容和排斥标准以及选定的临床终点。 • 我们建议,在不同的地点有三名或三名以上的调查员,其中一名或多名在美国。 • 在研究前为外部评价地点制定统一规程,在数据收集过程中始终遵循这些规程。如有必要作出修改,应将其记录下来并说明理由,以便适当解释数据。 • 应采用适当的质量控制方法进行研究。 • 在机构审查委员会审查下,在需要IRB监督时,进行外部评价研究。 • 使用经核准的知情同意表对病人进行登记。 我们就抽样规模和选择建议如下:• 应在临床研究开始之前确定抽样规模和方法(例如,包容和排斥标准)。抽样规模应有足够的统计能力或能力,以检测临床重要性的差异。对于流行率低的疾病或状况,可能适合采用其他办法。 • 您应充分抽样调查在预定用途说明中声称的所有基质(例如,肝化或EDTA抗凝凝血)。我们还建议你清楚说明如何选择样本,以及是否选择了样本来选择特定临床结果或其他特征。 • 用于支持该器械预定用途声称的数据应来自该器械打算使用的人口。您还应酌情包括来自可能因该器械造成虚假正面或虚假负面结果的疾病或状况的个人的样本。 您提交的510(k)提交申请中应包含对您的外部评价研究内部方案和协议以及研究结果的说明。您应描述您如何解决与上述研究计划和抽样选择有关的问题。我们建议,在对调查结果的说明中,列入以下内容:• 提供测试数据,由每名调查员进行分析和结论,并在统计和临床方面有正当理由的情况下,将数据与分析和结论一并提交,并汇集在调查人员之上。 • 说明你使用的统计方法。 • 提供描述性资料和实验室数据,以显示临床cutoff值(积极性和消极性之间的区别)如何发展;确定了两个时点或其他医疗决定限制之间的显著差别。 精确度、灵敏度、特异性) )您在决定cutoff时考虑过 。 · 列入与该器械有关的已公布信息和(或)临床数据摘要,可能是有益的,如果你认为该摘要支持你的说法。
结果成果的列报格式
在介绍你的研究成果时,我们建议你使用标准的图形表达方式。
• 为了生存和逐步进行自由生存分析,使用卡普兰-梅耶地块。
• 在监测索赔时,使用2X2表,显示新分析与参考方法或临床状况之间的一致。 • 在纵向分析中,使用每个病人的附加说明的结果图。
- 标签标签 上市前通知应包括足够详细的标签,以满足21 CFR 807.87(e)的要求。以下建议旨在协助你准备符合21 CFR 807.87(e)要求的标签。
为满足21 CFR 807.87的要求,您应提供简明明了的说明,说明特定器械的技术特征,以及该器械如何用于患者。 指示应鼓励地方/机构培训方案,使用户熟悉器械的特点和如何安全有效地使用器械。 限制
我们建议你对标签加以限制,说明哪些条件可以改变分析结果,例如:不表示分析目标分子的细胞不会被发现,任何同时或近期的实验治疗方案都可能影响分析结果。 质量控制
我们建议您在使用指令中为目标癌症细胞确定合适的控制。 成果解释预防
我们建议你们在贴上病人管理和治疗决定的标签时,不要仅仅根据用该器械取得的结果来作出决定,但总是与其他公认的临床评估方法结合使用。
5 虽然510(k)清除不需要最后标签,最后标签必须符合21 CFR 801或21 CFR 809.10的要求,才能将医疗器械引入国家间商业。本指南准则中的标签建议符合第801编和第809.10节的要求。
脚注
[^1]:
[^4]: 见《宣布符合公认的标准(标准与标准一致)宣言》的必要要素(