屈光手术激光器研究用器械豁免(IDE)申请通常提交的信息清单[准分子]
Checklist of Information Usually Submitted in an Investigational Device Exemptions (IDE) Application for Refractive Surgery Lasers [excimer]
发布日期：1996-10-09
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket、Investigational Device Exemption (IDE) 案卷号：FDA-2020-D-0957
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官方文件全文
10月10日,1996年 通常在研究用器械豁免(IDE)申请中提交的屈光性外科激光器资料清单。 本文件旨在为编写监管提交提供指导。它不以任何方式约束FDA或受监管行业。 10月10日发布的器械评价文件虽然这份指南文件是一份最后文件,但评论和建议可以随时以书面形式提交Morris Waxler博士,供FDA审议。关于使用或解释本指南的问题,请联系Morris Waxler博士(301) 594-2018。[本指南文件取代“关于研究用器械豁免准备和内容的临床指南草案(IDE) 6月8日印发的用于屈光性 Keratectomy (PRK) 眼外外科手术的 Excimer Laser 器械申请1990年] 美国卫生与人类服务部器械和放射卫生食品和药物管理中心
CDRH,FDA,1996年10月10日,1996年10月10日。 所需要素清单见附录A和CFR 21 812.20(b)。 研究用器械豁免(IDE)申请中通常提交的信息清单,用于屈光性外科激光器(所需要素清单见附录A和CFR 21 812.20(b))。 申办者或申办者/调查者的姓名和地址。 2.0 《先前调查报告》。 2.2 先前的实验室研究 2.2 先前的动物研究 2.3 临床前研究 3.0 调查计划 3.1 宗旨和目标 3.2 拟议的方案 3.2.1 安全目标 3.2.2 有效性目标 3.2.3 研究设计 3.2.3 眼科治疗研究设计 3.2.3 眼科治疗研究设计 3.2.3 眼科治疗程序 3.2.3.2 治疗程序 3.2.4 病人(包容/排斥标准) 3.2.4 列入标准 3.2.4.2 排除标准 3.2.5 研究程序3.2.5.1 手术前评价和外科计划 3.2.5.1 手术前评价和外科计划 3.2.5.5.2 外科程序 3.2.5.5.3 手术报告 3.2.5.4 访问时间表 3.2.5.5 手术后评价 3.2.5.6 手术后药品制度 3.2.6 3.2.6.1 不利事件和问题 3.2.6.1 不利事件 3.2.6.1 3.2.6.2 复杂 3.2.7 数据收集和管理/统计方法 3.2.7.1 抽样规模 3.2.7.1 抽样规模 3.2.7.1 安全目标估计 3.2.7.7.3 有效性指标估计 3.2.7.3 有效性指标估计 3.2.7.4 控制小组考虑 3.2.7.5. 问责制3.2.7.6 成果考虑因素 3.2.7.6 统计考虑因素 3.2.7.7
CDRH,FDA,1996年10月10日,1996年10月10日。 所需要素清单见附录A和CFR 21 812.20(b)。 3.2.7.8.1 研究扩大计划 3.2.7.8.1 初步研究 3.2.7.8..2 明确研究阶段 扩展前所需的信息 3.2.7.8.3 PMA应用预期3.3 风险/获益分析 3.4.1 器械 3.4.1 批准IDE 应用 3.4.1.1 电气安全 3.4.1.2 功能障碍 3.4.1.3 关键工程方面 3.4.2 器械信息,在批准(或扩大)IDE 关于3.4.2.1 以上主题的研究之前应提交 3.4.2.2 扩展前的适当工程说明 3.4.2.3 系统验证前的系统验证IDE应用附录B:对屈光外科激光器的对比敏感度和激光测试的监管要求摘要附录D:FDA关于IDE提交材料的决定
CDRH,FDA,1996年10月10日,1996年10月10日。 所需要素清单见附录A和CFR 21 812.20(b)。 研究用器械豁免申请中通常提交的信息清单(关于所需要素清单,见CFR 21 812.20(b))。 1. 0 申办者或申办者-调查者的姓名和地址。 2.0 《先前调查报告》。 2.1 先前的实验室研究报告应说明所有器械性能测试的测试程序和结果。如果在初次提交IDE时,下列项目之一的信息尚不可用,申办者应讨论获取信息的计划,并在临床试验大规模扩展之前提交。 流体校准; B. 波束同质(剖面)测量; C. 脉冲稳定,通过最长的程序和气体寿命; D. 脉冲稳定; 脉冲稳定。控制冗余和故障安全系统测试; E. 光束和眼睛对齐系统和程序测试; F. 光束和眼睛对齐系统和程序测试; F. 光束和眼对齐系统和程序测试; F. 光束和眼对齐系统和程序测试; F. 光束测试; F. 光学和眼对齐系统和程序测试; F. 光学测试。软件验证和核实,包括与程序化消融剖面对比的PMMA块中消融剖面测试;人体尸体眼睛的角膜组织体外切除试验。 2.2 以往动物研究报告涵盖所有研究设计、测试程序、结果、数据分析(例如:与实验室数据的比较)和解释。 2.3 临床前期研究
CDRH,FDA,1996年10月10日,1996年10月10日。 所需要素清单见附录A和CFR 21 812.20(b)。 以前临床研究的报告应包括美国和外国研究,并应包括:A. 包括和排除标的标准;B. 。所处理的折射误差的类别和范围; 治疗规程的D细节; E. 主题问责和后续行动; F. 与E. 主题有关的资料; F. 与E. 主题有关的资料。(b) G. 对愿景进行术前和术后评估,说明获取和分析数据的程序和规程;退税; 一. 眼科治疗;J. 不利事件;K. 知情同意文件和机构审查委员会批准资料。 3.0 调查计划3.1 目的和目标 临床调查的目的应该是收集视力眼(器械名称)的安全性和有效性数据,以纠正(折射纠正),支持提交预先批准申请。 申办者或申办者/调查者应评价这种激光(治疗名称,(如PRK或LASIK)通过研究安全性来纠正(折射修正)(包括二分体功率的范围),和(请指明要研究的任何其他参数,例如双边同时和连续手术之间的区别)。 3.2 拟议的方案:说明拟使用的方法和分析
CDRH,FDA,1996年10月10日,1996年10月10日。 所需要素清单见附录A和CFR 21 812.20(b)。 证明它的健全性。 3.2.1 主要安全端点和目标值的定义:这些端点和目标值主要基于眼部器械小组的建议。然而,这些终点和价值只是指导。
A. 不到5.0%的受访者损失了两行以上最优美的镜像校正视觉敏度(BSCVA)
B. 不到1.0%的科目的BSCVA比20/40要差
C. 6个月以上、损失超过2行BSCVA以上Haze在不到1.0%的主体中应发生
D. 在不到5%的科目中,应出现超过2.0D的显性折射式明显反射成形的格格主义
E. 不满1.0%的人口发生不良事件。
注 1. 应明确界定具体的后处理时间,以便估计具体时间比例。 注2. 只要激光折射手术是角形内分配锂和激光参数(例如,包括:和)的250微米,就没有必要测量内皮细胞损失。所使用的(波长和流畅)不大可能从这一距离损害内啡。 附注3 资产、负债、准备金和基金结余表只要在IDE研究期间向病人提供知情同意中的适当预防语言,并且在PMA批准后用这种预防语言标出器械,就没有必要测量对比度敏感度和光栅。见附录B。 3.2.2 成效端点和目标值的定义:这些端点和目标值主要基于眼部器械小组的建议。然而,这些终点和价值只是指导。
A. 报告未纠正视觉敏度(UUVA)
20/40或更好治疗(对于7D以下的迷幻药,至少85%为
CDRH,FDA,1996年10月10日,1996年10月10日。 所需要素清单见附录A和CFR 21 812.20(b)。 另外,报告作为预处理的UCVA功能,在治疗后达到20/40岁或更好的UCVA的眼部比例。
B. 报告实现可预测性的眼部比例(试图与
(对于7D以下的短视,至少75%的科目应在1.00 D . 至少50%的科目应在0. 50 D .
C. 报告能稳定明显折射的视线比例。
(对于7D以下的迷思,至少95%的科目应是稳定的)
D. 对于疑惑性矫正程序,请报告能够达到最低限度的残余污名化的视线比例。
注:注。 应明确界定具体的后处理时间,以便估计具体时间比例。 3.2.3 研究设计 这种临床调查应设计为受控制的组群研究(称为研究类型,例如,预期的、随机的/非随机的,1个中枢/多中心)) 这种调查应包括特定数量的受试者和对象,并应在美国境内的若干临床调查中心进行。无需多中心试验来确定申办者证明反射外科激光的安全和有效性的合理保证;如果提供足够数据以证明其他从业人员能够安全有效地使用该器械,单一的现场研究可能就足够了。申办者如果选择在单一地点进行IDE研究,研究用于支持PMA提交材料的单一激光器械,应遵循本文件提供的指导。本文件同样适用于单项和多中心研究。单一网站IDE研究的申办者应查明和控制偏见,并从多个调查人员处获取数据。 如果在此期间收集的数据需要进一步的后续行动,则应视需要延长调查期限。 3.2.3.1 眼科治疗 眼科应首先确定使用申办者激光治疗的稳定性,以便确定进行同眼治疗的适当时间框架。 眼科治疗不应在出现任何并发症或并发症时进行。
CDRH,FDA,1996年10月10日,1996年10月10日。 所需要素清单见附录A和CFR 21 812.20(b)。 最初接受过治疗的眼部出现不良事件。 如果第一只眼睛的结果将用于修改第二只眼睛的手术,那么请说明如何使用这一信息。 3.2.3.2 治疗程序 只有在首次手术后至少(规定最短时间)和满足以下条件(具体说明最低UCVA和折射标准)后方可进行治疗。应当说明再处理程序,应使用折射稳定性来确定重复手术的时间。 为改善折射结果而做的再处理不一定被视为治疗失败;但是,为重复活动目的计划退税的次数应在方案和知情同意中说明。为解决不利事件而采取的再处理方法被视为治疗失败。应单独提交对再处理人群数据的完整分析。 3.2.4 病人人口(包容/排斥标准) 申办者可提交他/她选择的任何包容/排斥标准。列入系统或眼部状况对激光反射外科手术特别危险的物体,应附有适当的书面知情同意,数据分层,以及研究,如果以后的激光产品要为这些条件销售的话。下列标准通常用于国际反射器反射外科激光研究: 包容标准:
A. 科目应为(规定最低年龄)年龄或以上的年龄(年龄)
B. 州反频标准(包括球体和圆柱体组件)
C. BBVA在双眼中应该是20/40或更好
D. 隐形接触器应:
- 在基线测量前两周清除软透透水透透光透透气镜片或气体透气镜片
- 在基线测量前三周清除硬接触透镜,并有两个中央心解计读数和两个明显折射
CDRH,FDA,1996年10月10日,1996年10月10日。 所需要素清单见附录A和CFR 21 812.20(b)。 至少间隔一周,但两者的中间线均不超过0.50分之0.50分之差;米耳应该是正常的。
E. 如果出现0.50的偏差,明显折射的球或圆柱体部分应进步0.50
在基准测试前一年,二分之一或以下。
F. 在研究期间,对象应愿意并能够返回接受后续检查。
G. 录像摄影应该是正常的
3.2.4.2 排除标准
A. 任何残留、经常或主动的眼部疾病或角膜异常
B. 木箱的标志
C. 采取可能影响伤口愈合的系统药物,如花生类固醇或无代谢物
D. (如艾滋病、自发免疫疾病)
E. 以前做过的任何眼部任何类型的内科或角膜外科手术
F. 进行自动免疫疾病、连接组织疾病、具有临床意义的门诊性同位素疾病或糖尿病诊断
G. 具有非正常米皮的不稳定中中心解计读数
H. 众所周知对研究药物的敏感性。
I. 青光眼的历史或21毫米以上的汞的眼内压。
J. 在这次临床调查期间参加其他眼科临床试验。
K. 仅属或属属属性类的雌疹史
L. 怀孕或哺乳或计划怀孕的妇女
在临床调查过程中
CDRH,FDA,1996年10月10日,1996年10月10日。 所需要素清单见附录A和CFR 21 812.20(b)。 3.2.5 研究程序、考试条件和技术普遍接受的测试和仪器可使用标准参照标准,但应提供距离、亮度和其他测试和仪器的设置。 3.2.5.1 手术前检查和检查应包括完整的病史和两只眼睛的检查。手术前手术计划应指明每只眼睛的预期矫正和预期折射结果。这些资料应输入《预试计划方案》表格。在手术时,外科医生应记录是否偏离了最初的决定和原因。应当确定手术前变数,例如,LASIK的变数,通常确定以下变数:角形折翼的直径, 断端的宽度, 烧蚀区的直径, 外科记号图和烧蚀的深度。 3.2.5.2 外科手术程序详细说明程序的每一步骤。 3.2.5.3 执行报告 执行报告:关于所有已处理的课题以及关于曾试图处理但尚未完成程序的问题的执行报告,包括尝试球体校正、尝试圆柱体校正、激光脉冲数、整个程序的时间、程序是否中断和药物治疗是否在在程序期间和之后(对PRK来说,应将从上皮革到烧烤的时间包括在内)。 这些执行报告应保存在每个调查地点;不应向FDA提交。 3.2.5.4 所有科目均应在临床调查结束(具体期限)或停止之前遵守。目前建议的后续行动期是:库尔德斯坦解放组织一年,科索沃解放组织六(6)个月。在此期间,应根据与下列时间表类似的时间表对科目进行评价:
CDRH,FDA,1996年10月10日,1996年10月10日。 所需要素清单见附录A和CFR 21 812.20(b)。 行动前评价(-60至-1天) OP/业务评价(0日) D1/第1天(24至36小时后发24至36小时后发) RE-EP/观察(具体说明频率),直到(PRK) 重新入院(PRK) W1 W1 日(5至9天)(LASIK) M1 月1号(3至6周后发3至6周) M3 月3月(10至14周后发10至14周后) M6/第6号(20至26周后发20至26周后) M9月(35至43周后发) M12/月(11至11个月) 所有考试均应在标准化的房间照明条件下进行。 具体说明实现正视的药物。在术前检查和以前的术后检查完成之前,不得向进行检查的个人提供有关术前检查和以前的术后检查的资料。测试应根据考试时间表进行。 3.2.5.6 应详细叙述所要遵循的术后医疗方案。 说明是否使用绷带接触眼镜,以及是否使用抗炎药物调节角膜对激光外科手术的愈合反应。指出如果在手术后课程IOP水平的任何时候超过25毫米汞或IOP值的改变比手术前基准量超过10毫米汞,药物将如何改变。
CDRH,FDA,1996年10月10日,1996年10月10日。 所需要素清单见附录A和CFR 21 812.20(b)。 病人的姓名、考试日期和时间、调查员的姓名、调查对象的身份识别号 #、手术眼、手术眼、检查对象的识别号 #、手术眼、眼睛病人的出生日期、性别、种族、PMHx、X POHx、隐形眼、XHX、X距离稳定度 中 中 XX 地形X 病人 问卷 5 X 反常活动/并发症 X
CDRH,FDA,1996年10月10日,1996年10月10日。 所需要素清单见附录A和CFR 21 812.20(b)。 考试表1的说明 -- -- 如果视觉敏度与外观校正相近为2行以上,则以手术前方式取得,应当对折射进行硬隐形透视,以确定非正常的污名主义的影响,并估计最佳的矫正视觉敏锐度。
- 切片灯具检查应包括对内侧部分进行彻底调查。应详细检查角膜,并附上下列资料的具体录音和格子(0至4+级,0=清晰度):整个角膜清晰度,任何异常情况,如角膜渗入,瘸子床的不洁和薄膜边缘周围伤疤的密度(LASIK)。 3 - 每当进行VA测量时,应评估学生的体积4 - 偏移测量,应当对所有眼睛的心形测量和轴轴长度进行术前评估,如果需要评估手术后课程5的异常结果 -- -- 调查表应包括有关中等条件的问题(包括但不限于夜间驾驶)。研究结果分析应设法将烟雾与在中位条件下按学科确定的问题联系起来。
CDRH,FDA,1996年10月10日,1996年10月10日。 所需要素清单见附录A和CFR 21 812.20(b)。 3.2.6 被界定为严重和意外的不利事件和并发症,必须在调查员得知后10天内向FDA报告,如果适用的话,在申办者了解后10天内(21 CFR 812.150(a)(1))。 (注:关于上市前批准报告要求,见21 CFR 814,关于合法销售器械医疗器械报告要求,见21 CFR 803。但无须提交单独报告。 不良事件和并发症可能包括但不限于下列清单: 3.2.6.1 不良事件
A. 科室渗透或溃疡
B. 一个月或一个月之后(仅中程)持久性中角状腺膜上腺缺陷
C. 一个月或一个月以后涉及切开口的任何角膜上皮外皮缺陷(仅限LASIK)
D. 一个月或更晚我时的角状水肿(LASIK 具体指折翼或床)
E. 接口中的 iitheium( 仅限LASIK)
F. 失失、失落或误差的扇翼(仅拉拉西亚)
G. 平板熔化(仅拉西克)
H. 将 >5毫米HG高于基线,且任何读数高于25毫米汞的无控制 IOP,且增加 >5毫米HG
I. 6个月之后的烟雾晚发,损失2行(10个字母)或更多BSCVA
J. BSCVA 减少 > 10个字母的BSCVA,但并非由于硬隐形眼镜折射显示的不正常的污名化,为6个月或6个月以后
K. 视视网状分遣队
L. 3.2.6.2 视网膜血管事故
并发症
A. 手术后一周至一个月之间
B. 在一(1)个月或一(1)个月之后(对于LASIK来说,需查明的缺陷的位置是上、上或上)
C. 接口中的 iitheium( 仅限LASIK)
D. 一个月或一个月之后经常的角质侵蚀(仅限中华人民共和国)
E. 一个月或一个月之后的外国身体感觉
F. 一个月或一个月后疼痛
G. 眼眼中的体模/双重图像
H. Flap与最初预期的大小和形状不同,或缩微图在中截停(仅限LASIK)
CDRH,FDA,1996年10月10日,1996年10月10日。 所需要素清单见附录A和CFR 21 812.20(b)。 3.2.7 数据收集和管理/统计方法 3.2.7.1 样本大小不利事件和并发症的预期速度应决定抽样规模的计算。每个折射示意图的抽样规模为300-400个主题,通常足以评估上文第3.2.2节所列安全和有效性目标。使用屈光外科激光研究的样本大小,该激光在内分配器200范围内将叶状组织酸化,或射线超过230mJcm的激光研究,或对引起其他安全问题的激光研究的样本大小,应根据这些激光的 -2预期不利事件和并发症率来计算。 申请者应说明用来得出适当样本规模的统计计算。附录C仅提供了并发症和不利事件的样本大小。就连续或定量测量数据而言,一个处理组的样本规模公式,基于预期精确度(d)和高斯假设,是:=(Z)x /d,2,其中:Z=1.96,标准正态与
95%的置信度;是原始数据的差异,可能需要估计;d 是估计值与真实值之间偏差的预期精确度。 较大差异或更精确(d)需要较大的样本规模。 3.2.7.2 安全目标估计数必须明确界定在各种后续时间估计安全目标比例时所使用的分子和分母。 3.2.7.3 效果目标估计 为了估计达到20/40的未纠正视觉敏度(UCVA)或治疗后更好的眼睛比例,应明确界定具体的后续行动时间。 实现可预测性的真正眼睛比例95%的置信度间隔
CDRH,FDA,1996年10月10日,1996年10月10日。 所需要素清单见附录A和CFR 21 812.20(b)。 应估算1.00D和0.50D的(企图与实现)明显折射球体当量(SE)。然而,将最初的连续测算SE转为二元(已实现与未实现)将失去关于SE有效性的宝贵信息。另一种分析是使用学生配对的t-统计数据,假设正常或高西亚分发的SE数据,或非参数的Wilcoxon签名等级统计,来计算尝试和取得的成果之间的平均对比差和相应的95%的置信度间间的真实平均差。这类资料可能有助于临床解释,后续时间应具体。 95%的置信区间应该估计达到明显折射稳定水平的视线的真正比例,对于疑似修正规程来说,能够达到最低限度的残余污名化目的眼睛的真正比例。 同样,后续时间应该是具体的。 3.2.7.4 控制组的考虑同时控制试验应比没有任何控制小组的试验更客观地提供结果。使用与控制组相同的病人的另一只眼睛可能比完全没有控制组好。在所采用的两个控制组中,其中任何一个组中,应考虑采用随机化和遮蔽程序,以控制观察员在评价临床结果方面的偏差。 如果同一病人的另一只眼睛被用作控制器,那么就可以进行匹配的毛笔分析。例如,为直观起见,可在每一具体后续时间为所有学习科目建造以下kk和k对齐桌:其他眼睛(控制眼)20/20或20/25-20/40或20/200或更差20/20或更好
20/25-20/40 在此输入 PAIRED 科目的数量 。 . . . . . .
20/200或更差的无效假设(无区别)和替代假设(受虐待的眼睛)
CDRH,FDA,1996年10月10日,1996年10月10日。 所需要素清单见附录A和CFR 21 812.20(b)。 可以通过对这些例常比额表数据进行适当的统计分析来测试。 3.2.7.5 问责制 应详细规定对使用器械处理的课题的问责制,以免偏见成为研究中的一个重要因素。后续行动损失通常在一年内不得超过10.0%。如果在中间后续时间有大量问题没有出现,而上次后续时又出现,那么进行有效的统计分析并非易事。对于一年中10%的损失后续,样本大小(n)通常调整为n':n'=n/n(1-0.1)=n/0.9,其中n是根据统计/临床考虑初步估计的样本规模。 应尽一切努力跟踪所有最初在跟踪过程中登记的每个病人。在任何后续期间缺少的患者信息不仅会减少研究样本的规模,而且会影响当时临床目标的估计。所有研究临床有效性和安全目标、临床上重要的患者特征和共变和其他可能影响最终临床结果的变量,应明确记录在每个机构的后续时间,以便于进一步进行统计分析(将在下文讨论)。如果相当大比例的课题错过了预定的后续行动,就很难进行有效的统计分析。 也不容易确定失踪数据的类型,例如,由于病人的健康状况或与研究临床目标有关的其他临床重要变量而缺少的数据。仅根据现有病人数据进行统计分析,就可能大大低估真正安全性,或高估这一器械的真正有效性。如果未使用控制组,在一个处理小组中,在不同后续时间对少量可评价的科目进行趋势分析,无法提供有用的资料,说明器械在一段时间内的实际性能。 3.2.7.6 成果考量每一眼应报告有正视和没有正视的未校正的远视视力的成功率(眼睛百分比),并摘要说明:将按年龄和试图改正的尝试,计算和分级计算每项主要结果的比率。然后将使用多种变式模型来确定与可预测性和未校正的视觉敏度独立相关的前操作性和内操作性因素。 折余稳定应定义为至少3次的两次折射之间表面球面等效折射的低于或等于1D的改变。
CDRH,FDA,1996年10月10日,1996年10月10日。 所需要素清单见附录A和CFR 21 812.20(b)。 分开几个月。应利用可行性研究或继续跟踪被治疗的早期第一眼人群,以确定达到稳定程度的起点。无论是对原已存在的气瓶的更正,还是对通过处理诱发的气瓶的更正,都应包括两种办法。气瓶的报告应独立于对空间的测量,作为预期与实现的分布(如其他折射结果一样),并配有轴轴移动分布。 还应进行和报告矢量分析,并应评估校正的圆柱形和球体部分的稳定性,并随着时间的推移进行评估。 净成见的绝对和成比例的变化应按年龄和尝试分层列出。 数据分析应分别针对那些在同一眼中经历一个以上程序的主题进行。应当探讨对眼睛经历不止一种程序的情况。应当计算那些经历一个以上程序的眼睛的主要效果结果,并与那些经历一个程序的结果进行比较。 3.2.7.7 统计分析(另见3.2.7其他部分)。 适当的统计分析是纵向数据分析,以估计临床结果,并根据临床上重要的病人特征或共变情况加以调整。通用估计公式(GEE)对这种分析非常有用。 (详情见Digle、PJ、Liang、KY和Zeger, SL。1994年牛津科学出版物《纵向数据分析》。 )病人临床数据布局可如下表所示:手术后患者 手术前时间1 时间2... 上次X,XY,和预科P,m3一样 . . . . n 在上表布局中,每个病人以及每个手术前和手术后后续时间,所有临床上重要的患者特征或共变(X,...X), 可能是时间变异(不随时间变化)或时间变化(随时间变化),和临床反应变量(Y,...Y)应客观记录。可以使用统计m多变量模型,如GEE或通用线性模型(GLM)等统计多变量模型
CDRH,FDA,1996年10月10日,1996年10月10日。 所需要素清单见附录A和CFR 21 812.20(b)。 在不同时间估计临床结果,同时根据具有临床重要性的病人的共变情况进行调整。诸如交点(视觉敏锐)、二进制(出现或没有并发症或不利事件)、计数(内脏细胞计数)或定量/连续(球等同)。然而,如果临床重要共同变量对临床结果的单一或共同影响不引起兴趣,然后,上述多变模式的有效性将大大降低。该模式可以说明同一病人反复采取的措施与同一病人在后续期间重复采取的措施和同一病人可能发生的多次事件之间的相互关系。 3.2.7.8 研究扩展计划 3.2.7.8.1 初步研究IDE关于屈光外科激光的研究应获得足够的数据(即:应提交一份计划,说明申请人将如何逐步进行研究,以实现这一目标。理想的情况是,一项IDE研究应扩大到申请者提议的样本规模,从最初的一组学科中取出,各个阶段之间不中断。如果没有发现任何难以解决的问题,如果向FDA提交一份令人满意的进度报告,研究的扩大是可以实现的。并在达到入学限制前30多天提出扩大研究报告的请求(见3.2.7.4.4)。 初步科目的结果可用于估计综合信息数据和分析研究的样本规模。FDA为一项IDE研究核准的主体进入初始阶段的大小是根据原IDE申请的完整性确定的,申请人激光的表面安全和调查计划的科学质量。 3.2.7.8.2 FDA确定的非必要标准化阶段的明确研究阶段是以前的做法,这些阶段不再需要。此外,随着试验的扩大,没有必要设立一系列的停止点。申办者应提出研究扩大的时间请求,以便在批准扩大至下一阶段之前,不达到阶段限制。然而,每次扩大IDE研究,在扩大研究之前,仍需要FDA批准。此外,申办者在临床试验期间可随时请求(并获得)批准改变器械,而不必中断试验。其IDE研究目前正在以分阶段进行的项目申办者应考虑在达到阶段入学率限制之前提交扩大申请。在这种请求中,应向FDA提交下列资料。 3.2.7.8.3 扩大之前需要的资料
CDRH,FDA,1996年10月10日,1996年10月10日。 所需要素清单见附录A和CFR 21 812.20(b)。 申请者提出的扩大IDE研究的请求,如在下列报告之提出:A. ,应由FDA批准。一份进度报告,证明安全和有效性方面有合理的合理保证(见第3.2.1和3.2.2节);B。及时提交关于器械重要方面的充分说明(见第3.4节);以及原IDE申请中提交的调查计划和器械的所有改动,事先得到机构批准。 3.2.8.4 PMA应用软件预期申办者和申办者/调查人应解释为什么没有提交PMA, 以及进行研究的原因。这些申办者应在两(2)年内完成他们的研究。申办者如在批准IDE研究后一年内一(1)年内未提交PMA申请,应假定在两(2)年内完成研究。 3.3 风险/效益分析 视力眼部的性能(PRK/LASIK)风险包括纠正不当、最佳矫正视觉敏度下降、光学外体感觉、角膜疤痕、角膜溃烂或穿孔、内科感染、角膜除污、持续角膜水肿、眼膜、皮质、脊椎内眼炎、微生物性心肌炎或白内障,也不清楚该手术的长期风险。LASIK程序还有与微晶体特性相关的其他风险,应讨论为减轻PRK或LASIK的风险而采取的步骤。 PRK/LASOK为证明上述风险提供理由的主要好处是,在纠正折射错误时,有可能避免或减少对眼镜和(或)隐形眼镜的依赖。 3.4 器械描述 说明每一重要部件,在调查期间,器械的操作原则以及器械的任何预期变化。描述应足够详细,以便透彻了解器械的功能。它还应查明该器械对物主造成的所有重大风险,并应提供证据,证明这些风险
CDRH,FDA,1996年10月10日,1996年10月10日。 所需要素清单见附录A和CFR 21 812.20(b)。 器械描述为在临床研究过程中评估器械问题或变化提供了依据。对于折射激光系统,说明应包括但不限于下列项目:3.4.1 在批准IDE申请之前,即使在可行性研究方面,在IDE申请获得批准之前,在IDE批准之前需要的器械信息,申办者或申办者-调查人应提供下列资料:3.4.1.1 电气安全证书,证明该器械符合医疗器械的公认国家或国际电气安全标准(例如:实验室,UL544 76; 加拿大标准协会,C22.2 No.125-M1984;英国标准研究所,BS 5724;国际电工委员会,IEC 601-1-2;日本工业标准,JIS T1001;3.4.1.2 特性障碍 详细描述为IDE研究而启用和禁用的所有硬件、硬件和软件特性;3.4.1.3 关键工程方面 对器械的下列关键工程方面应提交详细的科学和技术分析。
A. 提供详细描述和分析这种通货膨胀非常重要。
处理折射误差(即近视、误差和超常偏差)的图案模式。这些描述和分析应包括对新角形表面演变的叙述和图象。但不仅限于所有面具、废件、新月、隔膜、多区、多行道、多行道等的详细图表和解释,以及用来改变角膜形状的扫描图案 表面与内体通膨模式之间的任何差异都应清楚说明和解释。
B. 应详细描述激光特性。
激光应包括但不限于型号(例如,刺激),频率
CDRH,FDA,1996年10月10日,1996年10月10日。 所需要素清单见附录A和CFR 21 812.20(b)。 (如果适用的话)冷却方法、激光腔输出、波长(包括固态激光的基本波长和二级波长)、脉冲重复率、脉冲宽度(延长、宽度最大半)、脉冲能量、空间尺寸和波束差异。
C. 应提供关于波束校准的叙述性说明
根据对PMA批准后该器械的可能使用频率的估计,确定方法、校准时间表和如何得出时间表。
D. 应当提供详细的系统危害分析,其中应包括,但
这些资料应加以修订,并在器械发生改变时重新提交FDA。
- (a) 对那些其故障或故障可能导致视像威胁问题或产生功能上重大误差的折射校正的关键子系统进行自上而下(断层树)危险分析,例如,防止过度膨胀深度和保持激光参数的防故障机制、防止脚步失灵的保障措施,数据输入保障措施,以尽量减少在计算膨胀深度、微克体特征和标准操作程序、定点特征、定点、眼睛跟踪和可变孔径方面的错误。
- 所有安全关键和安全相关功能的失败模式,以及如何通过硬件、软件或用户培训来减轻、消除或控制这些功能。应说明所有验证故障控制模式的程序,并指明由软件控制的任何性能规格。
- 安全关键软件功能是指其故障会造成危险的任何软件功能。
- 所有与安全有关的软件要求。与安全有关的软件要求是一项软件要求,已包括在设计中,以减轻危险分析中查明的具体危险。
- 所有与安全有关的软件要求或安全关键软件功能,将由现货软件实施或控制。 3.4.2 在批准(或扩大)关于20多个主题的IDE研究之前所需的器械信息
CDRH,FDA,1996年10月10日,1996年10月10日。 所需要素清单见附录A和CFR 21 812.20(b)。 3.4.2.1 在证明不存在重大器械故障或未令人满意地解决器械故障之前,应先说明器械问题和变化。可行性研究扩展后核准的主题和地点数目将取决于是否充分说明和解决任何问题,应根据需要提交可行性研究报告,并逐案进行评价。关键功能或激光输出的工程变化应由申办者说明,并在扩大临床试验范围之前,由FDA评价和批准。 3.4.2.2 扩大之前的适当工程说明 应为器械提供下列工程说明,以便利解决器械问题和评价硬件的变化,固件和软件
A. 提供下列子系统和组件的叙述性说明(附有图表):
- 光学系统,包括处理激光、瞄准系统和角形对齐系统的光学路径和特性;
- 操作显微镜子系统,包括几何和眼光照射水平;以及
- 用于激光光束荧光线在线监测和调整的子系统;
- 光学部分说明,包括: 部件类型(例如镜像、镜像、光束倾弃场、晶体)b。 材料(例如石英)c. 涂层(如果适用) d. 辐射损害阈值e。 光学性能(视情况而定),如焦距、清晰孔径、反射度、传输、晶体转换效率和吸收。
- 束调制力(例如扫描、遮罩等)。
CDRH,FDA,1996年10月10日,1996年10月10日。 所需要素清单见附录A和CFR 21 812.20(b)。 6. 处理平面的光束特性,例如总能量、波束剖面图(横射束的浮度)和定位精确度(扫描系统),在适用的情况下,具体说明了变化情况。 7. 激光输出和束特性的反馈控制。 8. 角质对齐精确度(眼心和眼睛稳定性技术)。 9. 机械系统,包括: a. b. 标的对齐和中标规定;b. c. 气体处理、封闭和监测系统; 手工控制系统;d. 控制激光束配置的百叶窗。 10. 软件系统,包括: 器械软件生命周期说明和流程图。 软件使用周期的标准作业程序和记录不应提交;但是,应请求提供。 b. b. 用于 关于软件功能以及软件如何与硬件互动的流程图和说明。概述用于验证和核查安全关键软件的测试程序和通过标准。 c. 用于 认证:如果软件设计、开发和维护系统符合国际或国家标准,具体说明向哪个标准提供进行认证的组织的名称。 3.4.2.3 扩展前的系统验证
A. 查明在系统验证过程中存在的问题,这些问题将在以后的系统修订或更新过程中予以纠正。
B. 说明目前如何处理这些问题(通过标签、培训、
临时临时修补等),以及如何在以后的系统修订中加以纠正
CDRH,FDA,1996年10月10日,1996年10月10日。 所需要素清单见附录A和CFR 21 812.20(b)。 或更新。 3.4.3 在PMA批准之前需要的器械信息 理想情况下,提交的一份IDE文件应载有PMA提交文件所需的所有工程信息;然而,鉴于该器械的调查状况,随着研究的扩展,可以提交以下资料。
A. 详细说明所有硬件、固件和软件功能因PMA批准条件而锁定或锁定。
公司软件,国内销售单位的软件功能不同于国际销售,然后应说明盘存监管情况并保存记录。
B. 建议激光和激光激光器之间分离距离(见下文注解)
其他电气医疗器械,OR规定,激光应存放在其他电气医疗器械以外的单独设施内,并在所有标签上警告说,激光对可移植医疗器械的影响不详。
注:分离距离由距离激光的最远点(不同方向的距离)确定,根据以下测量,电磁能不超过3V/m:(a) 使用IEC CISPR 11和16所述技术和器械,(b)用于26兆赫至1千兆赫的频率,以及激光发射时的频率。
C. (a) 关于该器械符合良好制造做法的信息;
D. 提供详细的工程资料,确保有适当的维修程序;
E. 应通过比较
处理平面的处理方法和光束特性方面用较早的模型替换模型的规格,必要时予以补充,如果存在重大安全和有效性问题,可以要求提供确认的临床数据。 注:IDE研究的数据本身不能表明制造商能够按照良好的制造做法可靠地制造一种器械。
CDRH,FDA,1996年10月10日,1996年10月10日。 所需要素清单见附录A和CFR 21 812.20(b)。 根据CFR 21 812.20(b)摘要,IDE申请必须按以下顺序包括:
- 申办者或申办者-调查者的姓名和地址。
- 《先前调查报告》。 先前调查报告必须包括该器械先前所有实验室、动物和临床试验的完整报告(CFR 21 812.27)。此外,报告必须包括: 出版物:与评价该器械的安全和有效性有关的所有出版物的书目,无论是负面出版物还是辅助出版物;b。 未公布的资料:与评价该器械的安全性和有效性有关的所有未公布资料摘要,不论这些资料是不利的还是支持性的;c. 用于 负面信息:关于该器械的所有已公布和未公布的不利信息的副本;和 GLP 合规声明:如果提供了非临床实验室数据,则说明这种研究是按照良好实验室做法(GLP)条例(CFR 21 58)进行的;如果该研究没有按照《全球劳工计划》的规定进行,则应简要说明不遵守的原因。
- 调查计划。 调查计划应按所列顺序列入下列物品: 目的. 器械的名称和预定用途以及调查的目标和持续时间。 b. b. 用于 《方案》. 说明拟使用的方法和分析证明其合理性。 c. 用于 A. 风险分析:对各主题所有增加的风险的说明和分析
26 食品和生殖健康部、FDA 要求要素清单见附录A和CFR 21 812.20(b)。 1996年10月10日,以及如何尽量减少这些风险;调查的理由;并说明主题人口,包括人数、年龄、性别和状况。 d. 数据 器械描述。说明器械的每一重要部件、成分、特性和操作原则,以及调查期间器械的任何预期变化。 e. 将 监测程序. 申办者监测调查的书面程序以及每个监测员的姓名和地址(见IDE手册第5章)。 4. 制造业说明。 方法说明,制造该器械所使用的器械和控制器械的足够详细,以便判断其制造所使用的质量控制。 5. 调查员协定:a. 调查员签署调查员协议的实例b. 所有调查员姓名和地址清单c 证明:一. 所有调查员已签署协议;二. 证明: (三) 调查员名单包括研究中的所有调查员; 新调查员在加入研究之前将签署协议。 6. 机构审查理事会(机构审查理事会)协定:a. 机构审查理事会(机构审查理事会)协定 审查研究报告的每个IRB的名称、地址和主席名单;b。 对每个IRB采取的行动的证明。 7. 其他参与机构: 进行部分调查的任何机构的名称和地址,如上文第6段未指明。 8. 销售价格。 如果该器械要出售,则要收取费用,并说明为什么该销售不构成商业化。
CDRH,FDA,1996年10月10日,1996年10月10日。 所需要素清单见附录A和CFR 21 812.20(b)。 9. 环境评估。 环境评估文件(CFR 21 25.31)或要求绝对排除在这一要求之外(CFR 21 25.24e(7))。 10. 标签。 器械的所有标签副本 。 11. 采用事先知情同意程序。 为获得知情同意,应向主体提供所有形式和资料的副本。
CDRH,FDA,1996年10月10日,1996年10月10日。 所需要素清单见附录A和CFR 21 812.20(b)。 附录B 对射频外科的屈光性激光器申办者进行对比感应度和激光测试,如同意在其标签中列入防范说明,大意是PRK(LASIK)在不利的可见度条件下,如在夜间驾驶或恶劣天气驾驶时遇到的可见度条件下,可能妨碍或妨碍视觉性能,则可选择不进行反光性能和光束测试。对于中低度近视（<-7屈光度）和6毫米直径中枢光学烧蚀区的迹象,以下为通常的预防语言的例子:预防:尽管尚未确定PRK(LASIK)对照明条件差的视觉性能的影响,可能你会发现比平时更难在非常暗的光线、雨、雪、雾、或夜光闪耀的光线下看到。 允许以预防性标签取代对比度敏感度和玻璃色研究的理由是,在标准光照条件下的对比度敏感度数据可从若干来源获得,这些数据一致表明,低至中度近视的PRK与统计学上重要但略有失去的对比敏感度有关。在高可见度条件下,这种损失在功能上并非重大,但可以预测在低可见度条件下会损害视觉性能。这一理由可能不适用于引起新的安全关切、且没有对比敏感度和光亮数据的其他迹象,当处理的光学特性预测视网膜图像比PRK为-1至-7D近视而制作的更差时,将需要与预测的最坏情况性能损失相称的更强有力的预防性标签。以下是应考虑进行子研究的治疗特征实例,请注意 a-c 的例子同样适用于表面PRK和LASIK(LASIK)。
- 光烧区小于6毫米。
- 与6毫米以内过渡区多区关系
- 导致球外角形形的随机校正 预防: 预防:虽然尚未确定PRK(LASIK)对照明条件差的视觉性能的影响,很可能你会发现比平时更难在非常暗的光线、雨、雪、雾、或夜晚亮光闪耀的光线下看到。 申办者可能试图通过在中观照明条件下进行对比敏感度子研究,为排除预防性标签提供理由,对比度敏感度测试的背景光度应降低到
CDRH,FDA,1996年10月10日,1996年10月10日。 所需要素清单见附录A和CFR 21 812.20(b)。 大于3cd/m2 (约0.2cd/m2偏好),环境照明应更低。 试验目标可以是标定对比度敏感度图,也可以是低对比度字母精度图。为了限制学生的收缩,并保持测试图表上划一的统一格子条件,光束源应该是在图表周围对称地排列的两个或两个以上小点的阵列。发光源应足够明亮,以显著降低青春对象对角膜和正常视力的相对敏感度。如果上述条件无法实施,如果学生的升学和达到上述亮度标准,可使用最佳可得技术作为替代的光亮来源。控制数据可以从PRK前试验对象获得,或(最好)从年龄相同的正常试验对象样本获得,性与折射错误分布作为手术后测试科目。对象群应足够大,足以检测出0.1log对比度的敏感度差异与80%的功率(例如,如果标准偏差为0.3日志单位,则该数值为0.3日志单位)达到这一目标将需要大约80个科目。 )在视觉功能稳定后,应进行手术后测试。 重要:在PMA批准(或批准后)之前,FDA可要求对任何屈光外科激光器械进行对比敏感度和光束研究,并表明是否来自IDE研究的数据,或其他科学研究,证明视觉功能可能受到严重损害,足以危及物体的安全。
CDRH,FDA,1996年10月10日,1996年10月10日。 所需要素清单见附录A和CFR 21 812.20(b)。 附录C:对并发症百分比的双面和片面信任限值表样本大小(对象数目)和观察到的复杂病例数。( 以二进制概率分布计算) 样本数 所观察到的双面单方大小(n) 95% 百分率 95% 百分率 95% 置信率 (x) 百分率 (%) 限值 (%) 限值 (%) 0,3.62 2.95 1 0.03, 5.45 4.66 2 0.24, 7.04 6.16 3 0.62, 8.52 7.57 4 1.10, 9.93 8.92 5 1.64, 11.28 10.23 0, 1.83 1.49 1 012, 3.57 3.11 2 0.55, 5.04 4.52 3 1.11, 6.42 5.83 4 1.74, 7.73 7.10 5 2.42, 9.00 8.33 0, 1.22 0.99 1 0.21, 2.89 2.56 2 0.74。4 2.08, 6.88 6.40 5 2.83, 8.11 7.59 0, 0.92 0.75 1 0.27, 2.54 2.27 2 0.87, 3.90 3.58 3 1.56, 5.18 4.82 4 2.30, 6.41 6.01 5 3.08, 3.087.62 7.18 500 500 0, 0.74 0.60 1 0.33, 2.32 2.09 2 0.96, 3.65 3.37 3 1.69, 4.90 4.58 4 2.46, 6.11 5.76 5 3.26, 7.29 6.91
CDRH,FDA,1996年10月10日,1996年10月10日。 所需要素清单见附录A和CFR 21 812.20(b)。 D 机构关于IDE提交材料的决定。 (812.30(b))。 “反对或退出的理由:FDA如果发现下列情况,可以不同意或撤回对申请的批准:(1) 未能遵守本部分的任何要求或行为、任何其他适用的规章或雕像,或由IRB或FDA规定的任何批准条件。 (2) 申请书或报告不实陈述重要事实,或省略本部分要求的物质资料。 (3) 申办者未能在FDA规定的时间里对索取补充资料的要求作出答复。 (4) 有理由相信,对主体的风险并不因对主体的预期利益和知识的重要性而超出主体的预期利益,或知情同意不充分,或调查在科学上不可靠,或有理由认为所使用的器械无效。 (5) 由于使用器械的方式或以下措施的不足,开始或继续调查是不合情理的:(一) 以前调查或调查计划的报告。 (二) 制造、加工、包装、储存和酌情I类器械所使用的方法、设施和监管,(三) 监测和审查调查。” 只有对调查计划的说明(见第3.1、3.2和3.2节),IDE申请才应有条件地得到FDA的批准。和3.3)和器械(见第3.4节)由FDA确定为不充分,但不损害在45天有条件批准期内治疗的人的安全和权利;
CDRH,FDA,1996年10月10日,1996年10月10日。 所需要素清单见附录A和CFR 21 812.20(b)。 机构批准(包括有条件批准)原IDE提交材料应查明提交中的问题领域,这些问题可能妨碍FDA日后确定数据不构成“有效科学证据”。FDA应参照广泛的议题,并在可能的情况下根据具体细节,查明这些问题。申办方负责对一项国际数据开发研究所研究期间产生的数据的科学有效性进行鉴定。