临床调查期间的变化或修改;对工业和CDRH人员的最终指导
Changes or Modifications During the Conduct of a Clinical Investigation; Final Guidance for Industry and CDRH Staff
发布日期：2001-05-28
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 受试者：Premarket、Investigational Device Exemption (IDE) 案卷号：FDA-2020-D-0957
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/changes-or-modifications-during-conduct-clinical-investigation-final-guidance-industry-and-cdrh PDF：https://www.fda.gov/media/72429/download
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官方文件全文
临床调查期间的变化或修改;工业最后指南和2001年5月29日发布的CDRH工作人员文件:2001年5月29日,美国。卫生及公众服务部 卫生和公共服务部食品和药物管理中心 器械和放射卫生研究用器械 和放射卫生研究用器械豁免 工作人员方案业务 器械评价办公室
二. 可在任何时间向管理系统和政策司Dockets管理处提出公共评论意见和建议,供机构审议。FDA、粮食及药品管理局、5630 Fishers Lane,1061室(HFA-305)、Rockville、MD,20852。在提交评论意见时,请参考本指南文件的确切标题,在文件下一次修订或更新之前,机构不得对评论意见采取行动。 关于本指南的使用或解释问题,请与Sheila Brown联系,电话240-276-4034。 可从因特网以下网址获取附加副本:[参见原文链接]或CDRH实况。为了通过传真机接收这份文件,请通过触摸电话将CDRH实况-需求系统拨至800-899-0381或301-827-0111。按 1 键进入系统。在第二个语音提示时,按 1 键命令一个文档。输入文件编号 1337,然后是磅符号 (#)。顺着其余的声音提示完成你的请求
三、附件1. 附录1 17 临床调查期间的变化或修改; 工业和CDRH工作人员最后指南; 本文件旨在提供指导。它代表了FDA目前对此议题的想法。它不为任何人创造或赋予任何人任何权利或权利,也不对美国食品药品监督管理局或公众施加约束。如果替代办法满足适用法规和条例的要求,则可以采用另一种办法。
I. 目标
本文件就执行1997年《FDA现代化法案(FDAMA)》第201(a)节提供指导(Pub.L.L.A.)。第105-115条修正了《联邦食品、药品和化妆法》(该法),增加了第520(g)(6)条。该法的这一新部分规定了一些标准,允许申办者对调查手段作某些修改,包括制造变化,在未经FDA事先批准的情况下,在临床调查过程中,和/或对临床规程进行调查。 美国食品药品监督管理局提供了几种工具,以减轻在将新器械投放市场方面的监管负担,其中若干条款具体针对临床试验过程。这些规定包括《协定/决定会议》的规定和最不繁琐的规定(分别是FDA第201和205节)。该法新的第520(g)(6)条,允许申办者在临床试验期间不经事先批准实施某些改变,可以认为是国会减少监管负担意图的一部分。因此,本指南文件是中心努力在器械监管方面采取最不繁琐的办法的一部分。 由于这项新规定,对研究用器械豁免条例(21 CFR 812)进行了修正。1998年7月15日,作为拟议规则,联邦登记册公布了对IDE协会条例的修正,1998年11月23日作为最后规则公布了该条例。拟议的IDE 修改规则的序言包括详细讨论机构认为有资格根据本规定执行的修改类型,以及应当用来支持修改器械和协议的可靠信息。 此外,还讨论了FDA认为应事先获得批准的变化类型,而讨论的内容是:仅需在IDE年度报告中提交的变化类型。 虽然工业界在某种程度上使用了这一新的法规,而且其使用正在增加,但没有得到预期的更广泛利用。此外,业界和CDRH工作人员都表示有兴趣得到关于根据本条例编写和审查IDE提交的指导。通过在指南文件中记录拟议和最后规则序言中提供的讨论情况,FDA希望鼓励IDE的申办者利用这一重要的新规定。
II. 背景
经验表明,在临床调查过程中,一项研究的申办者希望或需要修改调查计划,包括器械和/或临床协议。这些修改可以是简单的修改,例如澄清使用说明,或者可能是重大修改,此前,第812.35(a)节对IDE条例的调查计划作了修改,其中部分规定:申办者应:(1) 如果申办者或调查员提议改变调查计划,从而可能影响调查计划的科学健全性或权利,向FDA提交一份补充申请,(a) 任何此类变更,均根据第812.30(a)节获得FDA的批准;在执行前,应先行落实(见56.110和56.111)。 根据调查计划第812.25节,调查计划包括研究的目的、临床协议、风险分析、说明调查手段、监测程序、标签、知情同意材料和机构审查委员会(IRB)的资料。虽然以前没有就未经FDA事先批准本可以作出的修改类型制定书面指导,FDA传统上允许对调查计划的所有部分进行修改,例如器械、协议、监测程序、标签等。如果变化不影响研究的科学健全性或研究对象的权利、安全或获益,则可在未经IDE补充材料批准的情况下加以修改。根据以往的这项政策,这些变化是由IDE的申办者作出的,并在即将提交的年度报告中报告。 然而,该行为新的第520(g)(6)条要求FDA修改IDE条例,明确允许在临床调查过程中对研究用器械(包括制造变化)和临床协议作某些改动,而无需经机构批准IDE补充材料。根据新法,特别允许作出以下修改:(一) 器械的发展变化(包括制造变化),这些变化在设计或基本操作原则方面不构成重大改变,并且是根据调查期间收集的资料作出的;(二) 改变或修改临床规程,不影响: (一) 完成经核准的方案后产生的数据或资料的有效性,(二) 调查计划的科学可靠性;(三) 调查所涉人类主体的权利、安全或获益。 新法律允许在下列情况下作出这些修改:(一) 调查申办者根据(机构界定的)可信资料确定符合上述适用条件;(二) 申办者在作出更改或修改后5天内向机构提交变更或修改通知。 因此,根据新的法规,申办者可以修改其研究用器械、制造过程以及临床协议,如果符合某些标准,无需等待机构批准。 该法第520(g)(6)条扩大了标准范围,超出了前一项《IDE法规》条例所载的标准。申办者必须确保修改不构成对设计或运作原则的重大改变,并确保修改是根据调查过程中收集的资料作出的。对于方案的修改,除了以前的监管要求,即修改不影响研究的科学健全性或权利、安全,申办者现在还必须考虑这一变化对数据的有效性和获益-风险的影响。为使IDE条例反映新的法定语言,并根据新法律的要求,FDA修改了IDE条例。第812.35节 补充申请。 (a) 调查计划的变化。 (1) 需要事先核准的改动。除本节第(a)(2)至(a)(4)款所述的情况外,a 申办者必须根据第812.30(a)节获得补充申请的批准,并酌情获得IRB的批准(见本章第56.110和56.111节)。在对调查计划进行修改之前。 1 本节(a)(1)款关于FDA批准补充品的要求不适用于违反在紧急情况下保护对象生命或身体福祉的调查计划的情况。 这种偏离应在申办者获悉后5个工作日内向FDA报告(见第812.150(a)(4)节)。 (3) 在5天内向FDA发出通知后,进行了变更。在下列情况下,申办者可在未事先批准本节第(a)(1)款所规定的补充申请的情况下作出某些修改,无须事先批准本节第(a)(1)款的补充申请:
1 § 812.35(a)(2) 未作修改。本指南文件没有涉及在紧急情况下偏离保护当事人生命或人身安全的调查计划(812.35(a)(2))。题为“紧急使用未经核准的医疗器械指南”的指南文件(50 FR 42866,10月22日,第50页)中述及了此类偏离情况。(1998年1月20日印发;www.fda.gov/cdrh/ode/idepolcy.html)。 . . (a) 申办者确定这些改动符合本节第(a)(3)(一)和(a)(3)(二)段所述标准,根据本节第(a)(3)(三)段界定的可信资料,申办者在作出这些改变后5个工作日内向FDA发出通知。 (一) 发展变化。本节第(a)(1)段关于FDA批准补充的要求不适用于该器械的发展变化(包括制造变化),这些变化在设计或基本操作原则方面不构成重大改变,也不构成对调查期间收集的信息的回应。 (二) 改变临床规程。本节第(a)(1)段关于FDA批准补充品的要求不适用于对临床规程的修改,这些修改不影响:(A) 完成核准的方案后产生的数据或资料的有效性,或批准原协议所依赖的可能病人可能受益风险的关系;(B) 调查计划的科学可靠性;(C) 参与调查的人的权利、安全或获益。 (四) 年度报告提交的变动. 本节第(a)(1)款的要求不适用于对研究、风险分析、风险分析和风险分析的目的的微小变动。不影响下列事项的监测程序、标签、知情同意材料和IRB资料:(一) 完成核准方案后产生的数据或资料的有效性,(二) 调查计划的科学健全性;(三) 参与调查的人的权利、安全或获益。这些变化应在国际发展司年度进展报告第812.150(b)(5)节下报告。 如上文所见和附文1所述,新的第812.35(a)节要求FDA事先批准对研究用器械的修改,包括制造变化,构成设计或基本操作原则的重大改变,或不是根据调查过程中收集的资料作出的。此外,对方案的修改影响到研究的结果的有效性,即获益-风险,调查计划的科学健全性,或调查对象的权利、安全或获益也需事先批准。如果这些改变不属于上述任何类别,而且IDE申办者在执行后的5天内向FDA报告修改情况,则无需事先批准即可修改研究用器械(包括制造变化)和临床协议。最后,根据新条例,FDA编纂了其现行政策,即允许通过在申办者提交IDE的年度报告通知中通知对调查计划作小改动。FDA正在提供本指南,以重申拟议和最后规则序言所载的信息,帮助澄清那些需要事先批准的变化类型,而不是那些可在5天通知或年度进展报告中报告的改变类型。此外,还分别就工业和FDA工作人员的编写和审查程序提供指导,供每种类型的提交使用。
III. 需要提提出更优先的核准办法的修改。
虽然新的法规及其执行条例确定了某些必须满足的标准,以便未经机构事先批准进行变更,这些标准相当笼统,即器械/制造和协议修改,可以满足标准,从很小到更复杂不等。例如,器械的修改可以从容器的改变到材料的改变不等。同样,方案的修改可能涉及对受试者的后续时间表的修改,也可能涉及使用新的主要/次要终点。该条例第812.35(a)(3)(三)节说明了申办者应使用何种可靠信息来确定哪些改动可以不经需要事先批准者事先批准而执行。协助申办者决定是否可在5天通知下考虑修改器械/制造过程和方案的可能修改,下文将讨论这些变化的可靠佐证信息。
A. 改变设计或制造过程
根据新的法律,对研究用器械的某些发展变化,包括制造变化,未经FDA事先批准,在临床调查期间有资格执行。构成设计或基本操作原则重大改变的修改,但是,未经FDA的事先批准,不得对调查过程中收集的信息作出答复。指南文件中题为:“决定何时提交510(k)提交更改现有器械,”FDA确定了通用类型的器械和制造修改。虽然本指南适用于市场器械的改装,但所查明的改装类型也适用于侦查器械。其中包括对控制机制、运作原则、能源类型、环境规格、性能规格、患者-用户界面的人类工程学等的修改,尺寸规格、软件或固件、包装或过期日期、灭菌和制造过程(包括制造场)。 在拟议的IDE修改条例的序言中,FDA表示,对器械运作基本原则的所有改动都将被视为重大改动,并征求对这一观点。没有收到任何意见。因此,在最后规则中,FDA指出,对器械运作基本原则的所有修改都应在IDE补充中提交,供事先批准。 对于以上所列其余类型的器械和制造变化,变化范围可能从小到大不等,视特定器械而定,修改的类型和修改的范围。申办者有责任确定对器械或制造工艺的改变是否被视为一项重大改变,需要事先经FDA批准。将
2 本指南见[参见原文脚注] 帮助申办者确定更改是否代表重大变化,附件2中的决定树可用于决策过程。申办者应首先进行风险分析,以帮助查明对器械和/或制造工艺的改变可能带来的潜在风险。如果风险分析发现一种新的风险,则需要事先批准。更改可能有资格在5天的通知下予以执行,但申办者应通过使用可信的信息加以确认。 顺从流程图,FDA建议申办者利用设计控制程序或其他可靠信息产生的数据,帮助确定改变是否对器械设计产生重大影响。条例第812.35(a)(3)(iii)(A)条界定了可用于支持器械发展变化(包括制造变化)的可靠信息。可靠的资料可包括根据第820.30条设计控制程序、临床前/动物试验、同行审查的出版文献、或其他在试验或销售过程中收集的可靠资料。任何这类信息都可用于支持设计和(或)制造变化,满足上述标准,在5天的通知中提供。 为帮助说明这一决策过程,考虑将聚氯乙烯（PVC）(PVC)的材料改变为中央静脉导管中的硅酮。根据决策树,申办者将进行风险分析。风险分析将评估这一变化对器械安全和有效性的影响。分析可能确定这一变化可能会影响该器械与未改装器械相比的强度、灵活性和生物相容性,然后,申办者将利用可信的信息评估上述风险。这可能包括进行适当的台架和动物试验,以确定改变不会显著改变器械的强度、灵活性或生物相容性。作为这些活动的一部分,申办者还应进行FDA发布的指南文件中可能向申办者指明的任何其他测试,不同意信件, 或该器械与更改相关的有条件批准信件 。如果测试结果表明所有风险(风险分析中查明的风险和FDA在以前给公司的信函中查明的风险)均已得到充分处理,然后,未经FDA事先批准,即可实施变更。 在第二个例子中使用同一器械,考虑导管润滑油直径的变化。如果在风险分析中没有发现新的风险类型,制造商可酌情着手进行核查和验证测试。如果测试证明符合设计投入要求,即可不经FDA事先批准实施变更。但是,如果在试验期间确定预期流量率因直径变化而受到影响,制造商将有两个选择。制造商可以调整修改,以便仍然达到原打算的流量率,或者制造商可以提交IDE补充材料,包括变更的理由,并寻求FDA批准修改后的器械。 通过使用设计控制程序产生的数据或其他可信信息,制造商应能够查明研究用器械或制造工艺的重大变化。FDA指出,为大大加强器械的安全或有效性而作的改动,可不经事先批准而实施,如果发展变化不构成器械设计的重大改变,则该新规定虽然不允许对设计作出重大改变,只要不代表重大设计变化,即可允许对安全或有效性产生重大影响的变更。以下是通过5天通知条款实施的器械设计/制造变化的一些实例: 对运载系统进行修改,以降低轴外直径,从而可以用于一个较小尺寸的导管包层引入器,从而允许一个较小的血管进入场。 设计上修改导管端部位时所用的导管布置,以减少在取出时将导管管端部塞入导管柱上的风险。 对入侵器械采用了修改粘合剂。 对于起搏器来说,对程控模式作了修改,即该器械被运入临床调查员最常用的模式。 在研究用器械中添加了标记带,以加强含氟镜像期间的可视化。 器械的保存寿命从6个月延长到两年。
B. 修改研究方案
临床协议的修改或修改如不影响:(a) 批准方案完成后产生的数据或资料的有效性,(b) 调查计划的科学可靠性;(c) 参与调查的人的权利、安全或获益。申办者负责初步确定修改是否符合法定标准。这种确定应由公司内负责作出这种决定的人作出,并应以机构对可靠信息的定义为基础。根据第812.35(a)(3)(3)(三)(B)条,可靠信息的定义是,申办者支持上述结论的文件,可包括诸如经同行审查的出版文献等信息,临床调查员的建议,以及临床试验或营销期间收集的数据。此外,如最后规则序言所述,可信信息可包括IRB批准和(或)同意数据和安全监测局(DSMB)。一般而言,有助于增加病人安全的协议修改将符合这些法定标准。 因此,未经FDA事先批准,下列类型的改变应适于执行:增加收集数据或资料的频率或延长受试者后续期。修改后续时间表,使每个月的考生都返回评估,而不是每两个月一次,或者将后续期从6个月延长到一年。 修改协议以包括额外的病人观察或测量。例如,增加生活质量评估或对以前收集的标本进行额外测试。 修改包容/排斥标准,以更好地界定目标病人人口。修改标准,以排除在参加本研究之前的一段时间内接触另一研究用器械的主体。 正在修改第二端点。例如,如果这一次终点不代表临床上具有重大成果的衡量标准,则在良性先发制人高血压研究中消除了对无后残留物的评估。 或者,以下几类协议修改可能对试验数据的有效性和(或)试验设计的科学可靠性产生重要影响,因此,未经事先批准,一般没有资格执行。 改变指示。 例如, 将指示范围缩小到该器械似乎比整个人口运行较好的分组。这种改变可能导致分组出现第一类错误,并缺乏对各分组进行总体评价的权力。 改变研究控制的类型,例如从主动控制(合法销售器械)改为使用历史(文学)控制。 确定中期分析,以确定在未将终点列入原方案,因而没有收集数据以评价其结果时,新的初级终点。第二个例子是,交换初级和二级终点,因为主要终点似乎不符合成功标准。此类变化很可能需要统计调整,例如,原抽样规模估计数可能不再有效。如果在收集数据以评价终点时没有对病人带来新的风险,则在原研究的终点上增加一个新的终点可能不需要事先批准。 抽样规模的缩小:这种变化通常会导致统计力量的丧失。 估计方法的变化,例如,从精确方法(例如,超几何模型)改为近似方法(例如,Chi广场)。 早期终止研究(与病人安全有关的原因除外) 早期终止可能使数据失效,因为早期结果可能不是典型。决定6个月的心血管超速心血管复发率,而不是计划的1年复发率,将足够,因为3个月的复发率很少,以后可能证明是无效的假设。 修改协议以增加抽样规模或扩大调查地点数目,仍然需要提交和批准IDEIDE补充。 FDA认为,扩大研究范围,增加受研究用器械影响的主体数目或增加参与试验的机构地点数目,会影响权利,根据5天通知规定,不得实施安全或主体的获益。 以下是通过5天通知规定对协议作出修改的一些例子:修改列入/排除标准,使研究人口与器械一旦获得批准后预定目标患者人数相一致,并与欧洲临床试验研究的更接近。 修改方案,允许使用6法文或更大的导管,而不是原方案中所确定的7法文或以上的导管。 一项修改,将使用商业上可用的器械包括在内,以确保在患者连接电缆失败或连接不良的情况下,能够提供起搏治疗。也就是说,申办者在研究设计中增加了一个备份安全功能。 由于调查手段的范围以及可能对调查计划作出的修改,上述关于5天通知中可能实施的器械/制造和协议改动类型的讨论不可能是详尽无遗的。FDA建议,如果开发协会的申办者不确定拟议的修改是否符合法定标准,申办者与审查司联系。 除了上述考虑之外,根据该法第520(g)(7)(A)或513(a)(3)(D)(一)节与有关机构就调查计划或证明研究用器械有效性所需数据达成协议和(或)作出决定的申办者应考虑拟议的方案或器械变更是否可能使协定或决定无效。如果一项协议或确定有效,FDA建议,IDE申办者与审查司联系,讨论拟议的变动及其在实施变动之前可能对协定或决定产生的任何影响。 最后,在考虑改变器械、制造工艺或临床协议可能产生的影响时,申办者应考虑由此产生的临床数据的可汇总性是否会受到影响。申办者应准备说明为什么在提交营销申请时,这种变化不影响所产生数据的有效性。
IV. 对调查计划的其他修改
根据第812.35(a)(4)条,对研究的目的、风险分析、监测程序、研究用器械的标签、知情同意材料、如果变化不影响:(一) 完成核准的方案后产生的数据或资料的有效性,或批准方案所依赖的可能病人可能受益风险的关系;(二) 调查计划的科学可靠性;(三) 参与调查的人的权利、安全或获益。通常符合这些标准的改变类型将是那些有助于提高病人安全性的改变类型,例如澄清使用说明,在知情同意文件中提供补充资料,或加强监测程序。讨论了调查计划每一部分,并提供了具体例子,说明通常认为适宜在年度报告中提交的各类变化。
A. 根据第812.25(a)节,研究的目的包括姓名和姓名。
器械的预定用途以及调查的目的和持续时间。 对调查计划这一节可能作出的修改以及年度报告中报告的修改实例包括:
- 更改器械的名称。 此类更改可以进行, 前提是 新名称并不意味着新的预定用途。但是,与器械变更同时进行的名称修改应随器械变更一起提交。
- 澄清该器械的预定用途。 修改并不默示或明确影响预定用途。
- 对研究目标略作修改。 研究目标可以修改,以澄清,只要目标意图和研究终点不变。 与今后该器械的标签声称有关的研究目标,如果这些修改符合法定标准,可以增加。修改目标需要修改协议,修改应作为IDE的补充提交,或在执行后的5天内提交,适合修改方案。
- 调查期间的变动情况 调查所需时间减少 完成申请的时间应超过提交申请时的预期时间,这种资料应在年度报告中提交。
B. 风险分析:如果在风险分析中增加信息信息,不会影响风险分析的风险
在调查过程中,但是,如果申办者知道有可能会对风险分析产生不利影响的信息,应在一份补充中提交这一信息,说明获益-风险已经改变。
C. 监测程序. 监测器的名称和(或)地址的变更
未经事先批准在年度报告中提交。符合“临床调查监测指南”(www.fda.gov/ora/accept_ref/bimo/clinguid.html)的监测程序变更符合这类报告机制的资格。
D. 标签 标签 标签变化,以澄清使用说明或用于增加受试者的标签变化
但是,在标签上加上了禁忌症、危害、不利影响、干扰物质/器械、警告或预防措施,可能要求随之对方案作出修改(例如,因此,应当作为《IDE》的补充提交,或在执行后的5天内提交,以酌情修改方案。
E. 对知情同意材料的修改可以不使用
如果改动包括试验的初步结果(如果符合预期结果),则事先批准并在年度报告中提交,澄清研究用器械的风险和/或潜在好处,澄清对主体可能采用的程序/试验,等等。
F. IRB资料。
然而,必须根据第812.150(b)(2)节报告研究批准状况的变化。
V. 程序
如上所述,新的第812.35(a)节规定了三个批准/通知机制,用于在临床调查过程中可能发生的改变或修改。下文讨论申办者在各种类型的提交材料方面的责任以及FDA就这些材料采取的行动。
A. 需要预先批准的改革
临床调查的某些修改或修改要求在实施前提交IDE补充材料,并由FDA批准。改变器械(包括制造变化),构成基本操作原则的改变或设计的重大改变,或根据调查期间收集的资料没有作出的改变,必须事先得到批准。 此外,对调查计划作出影响研究所得数据有效性的修改,必须事先获得批准。研究对象的受益关系风险、调查的科学可靠性、或对象的权利、安全或获益。 要求作出这些修改的IDE补充材料应包括对变化的详细说明(与原始提交材料的有关章节相互参照),说明为何要求作出这一改变,评估这一改变对研究的影响,以及支持这一改变的文件。所需证明文件取决于要求的更改。它可能包括临床前座/动物测试、同行审评发表的文献、变化的风险分析、对研究影响的统计分析等。 与所有IDE补充一样,提交应参考IDE编号,并提交三重:美国食品药品监督管理局器械和放射卫生文件邮件中心 -- -- WO66-G609 10903 新罕布什尔大道银泉中心FDA将在30天内审查这些提交材料,并发出批准、有条件批准或不同意函。 酌情并依照“56.110”和“56.111”,提交FDA事先核准的变更,在执行前也可能需要参与的工委会批准。至少应将这种变化通知投资机构,以便充分知情。
B. 变化情况,同时通知FDA
第812.35(a)(3)节规定的器械/制造和协议改动,如在作出改动后不迟于5个工作日内向IDE提交变更通知,则可不经FDA事先批准予以实施。对器械进行修改被认为发生在器械制造、设计或制造变化的日期,分发给调查员。当申办者通知临床调查员说应在方案中实施变更时,即视为对协议的变更。就申办者-调查者研究而言,当申办者-调查者将修改纳入方案时,方案的修改即被视为发生。 通知应明确标明为“IDE Change通知”,并注明IDE编号,以三重方式提交至上述地址。FDA将在30天内审查IDE变更通知,FDA通常不会对申办者作出答复。如果需要澄清或提供补充资料,FDA一般会通过电话要求提供这些资料。 虽然法规和条例明确规定,确定是否制造某种器械、制造、(a) 第812.35(a)(3)(v)条规定,未经机构事先批准,或更改方案符合执行的法定标准,FDA保留质疑申办者决定的权利。 如果FDA有理由相信,基于在《IDE变化通知》中提交的资料或其他现有资料,如关于不利事件的报告,FDA将通知申办者,该修改在实施之前应该经过审查和批准。FDA认识到这一行动可能对IDE申办者和临床试验产生潜在影响,因此,只有在机构确定修改可能危及病人安全、调查的科学可靠性的情况下,才打算采取这种行动,由受权批准投资实体的个人作出这种确定。 向FDA提交的IDE Change通知中的变动应向参与的投管机构报告,以便它们充分了解情况。一般而言,不应要求IRB批准,因为修改可能不影响主体的权利、安全或获益。但是,可能出现的情况是,根据正在实施的变更协议的类型,可能要求IRB根据第56.110条予以批准。 《IDE Change通知》要求的信息因变化是器械或制造工艺的发展变化还是临床协议的改变而异。下文讨论这类提交材料的要求。FDA关于IDE Change通知的审查员核对清单摘要了这一信息,载于附文3。
- 发展变化 可就器械的发展变化(包括制造变化)提交IDE Change通知,这些变化不构成设计或基本操作原则的重大改变,也不构成对调查期间收集的信息的回应。通知应包括:(a) 变更所依据的调查过程中收集的相关信息摘要;(b) 说明对器械或制造工艺的变化(相互参照原器械说明或制造工艺的适当部分),(c) 记录支持这一改变的可信信息。 根据《IDE法规》(第812.35(a)(3)(3)(三)(A)条),发展变化所需的可靠信息包括根据第820.30节设计控制程序(临床/动物预科试验)生成的数据,同行审评已出版的文献,或在试验或销售期间收集的临床信息等其他可靠信息。如果设计控制用于评估变化,通知中提交的文件应包括一份说明,说明通过适当的风险分析没有发现新的风险,以及核查和审定测试,酌情证明设计产出符合设计投入要求。文件应包含资料,说明是否进行了适当的测试,以解决安全和性能方面的关切(例如,满足被确定为器械输入要求的标准)。如果利用同行审评的出版文献来评估变化,则应提供出版文献的副本。 必须指出,在产生可信的信息以评估拟议变动之前,不应实施器械/制造改变。同样,为评估变化而进行的评价和(或)测试必须在向机构提交5天通知之前完成。 执行这一新规定最常见的问题之一是,IDE申办者在测试之前就提交了通知,而提交提议的测试或测试计划来进行测试。FDA借此机会提醒申办者,在进行变革之前,必须完成对变革的评估以及任何辅助测试,IDE变更通知必须在实施后5天内提交FDA。
- 对临床协议的修改 对不影响以下内容的临床协议的修改,可提交IDE Change通知:(a) 批准方案完成后产生的数据或资料的有效性,(b) 调查计划的科学可靠性;(c) 参与调查的人的权利、安全或获益。 修改协议的通知应包括:1)对变更的说明(参照原方案的有关章节);2) 一项评估,支持这一结论,即该变化对研究设计或计划进行的统计分析没有重大影响;3) 资料摘要,作为可靠资料,支持申办者确定更改不影响权利,安全或主体的获益。 根据《IDE法规》(第812.35(a)(3)(3)(三)(B)条),支持改变临床规程的可靠信息的定义是,申办者的文件支持一项结论,即一项改变对研究设计或计划进行的统计分析没有重大影响,并且该变化不影响主体的权利、安全或获益。文件可以包括诸如同行评审出版文献等信息,临床调查员的建议和/或临床试验或营销期间产生的数据。如前所述,FDA还将考虑由IRB批准或同意DSMB,作为支持协议变更的可信信息。
C. 年度报告提交的变化
对调查计划的某些其他修改可在FDA年度报告中向FDA报告。符合在年度报告中报告资格的微小变动是指不影响下列情况的变动:(a) 批准方案完成后产生的数据或资料的有效性,(b) 调查计划的科学可靠性;(c) 调查所涉主体的权利、安全或获益,如上所述,这可能包括对研究目的、风险分析稍作改动,监测程序、标签、知情同意材料和机构审查委员会的资料。 在编写本提交时,申办者应遵循“IDE进度报告的拟议格式”(见附件4)。报告应说明已经作出的修改以及作出这些修改的原因。所提交文件应被定为一份IDE年度报告,并按上述地址,参照IDE编号,以三重形式提交。 通常,FDA不会对这些类型的变化对申办者做出回应。 如果需要澄清或提供补充资料,FDA可通过电话或信函要求提供这些资料。 在年度报告中向FDA提交的变动情况也应向参与的IRB报告。不应要求DSMB批准,因为假定变化不影响主体的权利、安全或获益,但此类变更通知必须随时向IRB全面通报。
VI. 结 结
根据《IDE条例》第812.35(a)条,申办者有责任考虑对调查计划的任何修改可能对临床调查和由此产生的数据产生的影响。任何改变器械运作基本原则的行为都被视为重大改变,因此需要FDA事先批准。在评估器械设计和/或制造变化的影响时,风险分析和佐证可信信息应有助于查明代表重大变革的变化。为了修改协议,申办者应利用可信信息评估变更是否影响:(a) 批准方案完成后产生的数据或资料的有效性,(b) 调查计划的科学可靠性;(c) 参与调查的人的权利、安全或获益。 本指南文件纳入了拟议和最后规则序言的讨论,这些规则修正了《IDE法规》条例,以执行该法新的第520(g)(6)条。由于该法的这一节允许申办者不经事先批准对器械/制造过程和临床协议进行某些修改,FDA认为这项规定是国会打算在器械开发期间减少监管负担的一部分。FDA鼓励工业界利用这一新机制。 . . 附件1 提交材料类型变化类型 补充5天通知通知进度报告
I. 器械/制造变化
根据调查所得资料作出的反应是设计方面的重大变化或对运作基本原则的任何改变 * 在设计/制造方面没有重大变化 *
II. 影响数据/信息的有效性;病人与病人的关系有受益风险;计划的科学健全性;不影响数据/信息的有效性; 病人有获益-风险; 计划的科学健全性;或权利、安全或获益的问题
III. 小调查计划变化
不影响数据/信息的有效性;患者关系受益的风险;计划的科学可靠性;或权利,研究的目的 风险分析 监测程序 标签 知情同意材料 IRB 信息 影响数据/信息的有效性 ;病人有获益-风险;计划的科学健全性;或权利,研究的目的 * 风险分析 * 监测程序 * 标签 * 知情同意材料 * * IRB资料 * * 附件2 提议对器械或制造过程的修改 * 评价可信信息 * 5天通知,无信息化产品补充,事先获得批准 风险简介是否保持不变?
- 可靠资料应包括FDA在批准原IDE期间要求的所有测试,如果 与变化相关。 附录3 公共卫生服务、美国食品药品监督管理局卫生与卫生服务部门《IDE变更通知》日期:_翻阅:21CFR812.35所允许的和/或方案,申办者将在执行后五个工作日内通知这些变动。 修改说明:设计改变 变 是 否
器械设计或制造工艺是否有变化? 如果有,请转到3号 a. 改变运作的基本原则或其他方面的重大变化(即引入新的风险)吗?如果有,更改可能不适合提前五天通知。 b. 是否提供了一份摘要,说明更改所依据的调查过程中收集的相关资料? 是否提供了器械或制造工艺变化的详细描述,该描述是否与原器械描述或制造工艺的有关部分相互参照? 设计改变 变 是 否
是否提供了向 支持更改吗 ? (可靠的资料可包括根据8.20.30节设计控制程序、临床/动物初步试验、或其它可靠信息, 如试验或营销期间收集的临床信息(美国境外) à ? a 。如果使用设计控制来评估变化,说明中规定,通过适当的风险分析没有发现新的风险,核查和审定测试酌情进行,证明设计产出符合设计投入要求? 如果使用临床/动物测试来评估变化,提供的信息是为了表明进行了适当的测试,以解决安全或性能方面的关切(例如,满足被确定为器械输入要求的标准)? 如果利用同行评审出版的文献来评估变化,是否提供了已出版文献的副本? □ 是 □ 是 □ 是 □ 是 □
临床协议有变化吗? a. 更改是否会影响完成核准方案后产生的数据或资料的有效性,或批准协议时所依赖的可能病人可能受益的风险关系?如果是,更改可能不适合5天通知。 更改是否会影响调查计划的科学合理性? 与IDE工作人员协商。 C. 变化是否会影响参与调查的人的权利、安全或获益?如果有,更改可能不适合提前五天通知。 (c) 是否详细介绍了变更情况(参照原方案的有关章节)?
是否提供了支持这一改变的可信信息的摘要? (文件资料包括同行审评出版文献、临床调查员的建议等资料,临床试验或营销、IRB批准和/或DSMB同意期间收集的数据。 ) 所提供的评估是否支持这一结论,即该变化对研究设计或计划统计分析没有重大影响?
- b. 是否提供了资料摘要,作为可靠资料,支持申办者确定更改不影响权利,安全,或获益的主体? 附件4 提交《IDE进展报告》的建议格式
I. 基本情况 - IDE 编号 - 器械名称和可用标识 - 申办者的姓名、地址和电话号码 - 联系人
II. 研究进展
(除非另有说明,应报告从研究一开始起的数据。 )
- 调查计划研究进展简要摘要 -- -- 调查员/调查地点数目(调查员附件清单)
- 入学科目数目(按说明或模式分列)
- 装运器械数量 -- -- 成果简要摘要 -- -- 预期和意外不利影响摘要 -- -- 调查员对调查计划的任何偏离说明(自上次进度报告以来)
III. 风险分析 -- -- 可能影响风险分析的任何新的不利信息摘要(自上次进度报告以来);这包括临床前期数据、动物研究、外国数据、临床研究等。
- 从这项研究中收集的数据中发表的任何文章的重印 -- -- 必要时根据新资料和研究进展进行新的风险分析
IV. 其他变动 -- -- 制造做法和质量控制方面任何变化(包括补充应用中未报告的变动)摘要
- 补充申请中不需要提交的调查计划所有变动总表