生物指标 (BI) 上市前 通知 [510(k) ] 提交：行业与FDA工作人员指南
Biological Indicator (BI) Premarket Notification [510(k)] Submissions : Guidance for Industry and FDA Staff
发布日期：2007-10-04
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket、510(k) 案卷号：FDA-2020-D-0957
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/biological-indicator-bi-premarket-notification-510k-submissions PDF：https://www.fda.gov/media/71134/download
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本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。
官方文件全文
FDA的指南文件,包括本指南,没有规定法律上可执行的责任。相反,FDA目前对某一专题的想法,只应视为建议,除非引述具体的规章或法规要求。 在FDA的指导意见中使用这个词意味着建议或建议某种东西,但并不要求。 2. 范围 范围 本文件就510(k)提交提交BIS的文件的内容和格式提供了指导,该材料旨在监测卫生医疗机构中使用的灭菌过程(产品编码,第510(k))。联邦资源中心)。 这些是21 CFR 880.2800(a)下发现的第二类器械:
生物灭菌过程指标是医疗服务提供者用来伴随通过灭菌程序进行灭菌的产品的一种器械,并用来监测灭菌是否充分。该器械由已知数量的微生物组成,是对灭菌方式的已知抗药性,在载体内或载体上,并被装在保护包中。微生物随后生长或未能在适当条件下生长表明灭菌是充分的。 FDA鼓励你与国际和消费者援助小制造商司或麻风病司、综合医院联系。感染控制,以及牙科器械代表,在提交BI 510(k)之前,可提出任何问题。 第2页
本文件没有涉及下列灭菌过程指标或相关产品:• 用于液化化学灭菌(产品编码MRB)的溴化二苯醚。
- 定义 以下是整个文件中使用的术语定义。国际标准化组织(标准化组织)、美国国家标准研究所等组织对许多定义进行了标准化,这些标准的全部引证载于第12节“参考”中。
生物指标(BI):微生物测试系统,对特定灭菌过程具有明确的抗药性(AAMI,2006年a)。
载体:存放指示生物体的辅助材料(AAMI,2006年b)。
化学指标:显示一个或多个参照器械过程变量变化的系统,这些变量基于接触过程产生的化学或物理变化(ISO,2006年)。
D- 数值:(十进制减值):在所述接触条件下使90%的试验微生物人口无法活动所需的时间或辐射剂量(AAMI,2006年a)。
死亡率曲线(或幸存者曲线):相对于越来越多地接触所述条件而言,停止活动的图形表示(AAMI,2006年a)。
活化:指示生物丧失在特定培养条件下发芽、生长和/或繁殖的能力(AAMI,2006年a)。
接种的载体:特定材料,其中含有一定数量的试验生物(AAMI,2006年a)。
4 这是所引用标准中D值的定义。但是,本指南文件没有讨论辐射灭菌问题,因为辐射灭菌不是医疗机构通常使用的一种灭菌方法。 第3页
医疗器械:联邦食品、药品和化妆法(该法)中的定义(《联邦食品、药品和化妆法》)(21 USC §321(h)):
(a) 仪器、仪器、器械、安装、机器、构思、植入、试管试剂或其他类似或相关物品,包括任何部件、部件或从属物品,即:
国家官方公式或联合国官方公式中确认的 州药店,或药店的任何补充,
用于诊断疾病或其他疾病 或治疗、减轻、治疗或预防人体或其他动物疾病,或
目的是影响机构的结构或任何职能 人或其他动物,以及
且未通过人体或其他动物体内或身体上的化学行动实现其首要目的,且不依赖于为实现其首要目的而代谢。
包件,初级:保护受注射载体不受损害和污染,同时又不阻止消毒剂渗透的系统(AAMI,2006年b)。
包装,次要:装有BIS包装供运输和储存的集装箱系统(AAMI,2006年b)。
抗力计:旨在迅速生产和精确控制与特定灭菌过程有关的关键参数的测试仪器,5、6
僵硬:没有活性微生物(AAMI,2006年a)。
灭菌保证水平:灭菌后产品上出现单一可行微生物的可能性(AAMI,2006年a)。
灭菌:为使产品无一切形式的可行微生物而使用的经过验证的程序(AAMI,2006年a)。
5 除了对指标性能一致性进行例行质量管理体系测试之外,抗体计用于确定与特定灭菌过程有关的因果关系,以及用来评价灭菌过程有效性的器械。 6 抗力计以前称为生物指标评价抗力计或化学指标评价抗力计测试系统(AAMI,2002年)。 第4页
《幸存者曲线:面对日益暴露于所述条件的无活动状况》的图形表述(AAMI,2006年c)。
生存/杀戮窗口:在从所有显示增长(活性接触)的BI机构过渡到没有增长(接触技能)的所有BI机构时,在规定条件下接触灭菌过程的程度(AAMI,2000年)。(c) 2006年c)。
测试包( 处理挑战器械) :用于模拟需消毒的产品和对灭菌过程构成确定的挑战,并用于评估过程的有效性能的物品(AAMI、AAAMI、AAAMI、AAAAMI、AA、AAAAA2006年(a)
Z值:对于热消毒过程而言,接触温度的变化相当于D值的10倍变化(AAMI,2006年b)。 4. 器械比较比较 FDA建议你列入一个或一个表格,将新器械与合法销售的参照器械进行比较。下表是您应当提供的信息类型的例子。 (关于您应在510(k)中提供的补充资料,见下文第六节)。
表1 - 器械比较要素比较新器械预预期用途 灭菌方法 过程参数
• 物种;
人口数量
抵抗力特点: D值 · D值 · Z值(仅热) 生存/灭火窗口
货架寿命
第5页
- 说明和规格 您应详细描述BI。描述应包括器械设计的一般特征以及制造规格。下面的圆点列表是您应该为器械提供的各类信息的一个示例。 • 指示生物、基因、物种和菌株;• 抗药性特征:D值、存活/寿命、Z值(仅热量) 生物群的规格 储物-寿命 运输材料和主要包装材料 说明培养媒介(自装BI) 确定媒介,发展和文化条件(对于非自我约束的BIs)。
一般来说,以下表2所列灭菌方法使用下列螺旋状菌。
表2 - 建议的施压过程的消毒过程施压层(INDIOCORSM)蒸气地表土化物颗粒体(前巴西勒斯蒸气杆菌)干热碱性亚化硫(前巴西勒斯亚化硫蒸汽)。(前称“亚基硫化物”)
对于除所列方法外的灭菌方法中使用的BI, 您应该证明用于验证的 BI 是最耐受此过程的。或者,你应参考已发表的科学研究,表明BI是最耐受该过程影响的主题。如果您使用有机体进行表2中未指明的灭菌过程,请将第6页
提供测试数据,以证明该实验体微生物至少比表2所列抗药性强或强。 6. FDA-FDA确认的标准 如果器械设计或测试的任何部分都依赖于一个公认的标准,我们建议你列入:
• 说明在器械销售或销售之前将进行测试并达到规定的接受标准;
• 宣布符合标准。
因为符合要求的申报是基于测试的结果我们认为,在完成标准规定的测试之前,你无法适当提交符合标准声明。详情请参见该法第514(c)(1)(B)节和FDA指南,《在相当实质裁定中使用标准》;《工业和FDA最后指南》。
以下各节讨论适用于BIS的公认标准。 7. 性能特点 FDA建议你在510(k)中提供以下信息。 • 明确阐述研究目标——说明用于评价《生物信息倡议》的器械和媒介,• 最终成品的抗药性特征,• 灭菌方法、周期参数,• 评估消毒剂消毒效果,• 根据研究结果得出的结论。
上市前通知 [510(k)]提交材料]), _
FDA建议,性能研究应包括统计上有效的抽样规模,并至少对3个不同的批次进行,这些批次应来自不同的生产批次。您应进行下文讨论的性能研究。
A. 可见的斯波人口分析
您应提供检测结果,以证明产品符合其针对猪群的规格。关于分析方法的例子,请参考适用的美国药典标准和FDA确认的标准(见12. 参考文献)。另见表3建议的最低限度人口和抵抗特征。
B. 抵抗运动特征研究
您应使用抗药度计,在规定的灭菌过程和周期中提供血清指数的抗药性。我们建议你只对最终成品进行所有测试。我们还建议,用于确定BI特性的抗体计应符合目前ANSI/AAMI抗体计标准。 如果评估的灭菌过程没有抗体计,我们建议使用实际生产消毒剂,并尽可能在试验期间控制关键循环参数。您应记录测试参数受到适当控制,并解释如何实现这一点。如果使用不定期监测所有关键参数的消毒剂进行抗药性研究,我们建议您添加外部显示器,以记录适当控制的证据。 关于确定BI抗药性的测试方法,请参考ANSI/AAMIST 59或同等方法。
对于非自足的溴化二苯醚,您应为具有代表性的范围绘制D值(例如115°C、120°C、125°C、3°C、5°C如果曲线显示直线性, BI 适合整个周期温度。
对于自足的BIS,你应该按照每个拟议温度计算D值。 FDA一般建议BIs的最低Z值为10°C。
为了确定 Z 值, 您应该构建一个热抗力曲线。 热抗力曲线是D 值与温度的半对数图 。通过计算D值1对数变化1的温度度,可以从曲线的斜坡上获取Z值。
FDA建议研究至少使用三种不同的温度(Flug,1990年)。 生存/杀戮窗口 您应该进行一项研究 来验证计算出来的生存/杀戮窗口。 USP 提供了可接受的测试方法 。最低预期存活时间和最大预期死亡时间可从下列方程式(统一计划)计算:
最低预期生存时间) (2 - 人口
邮
可行日志
数值 - D 年
不减
时间时间 时间 时间 时间 时间 时间 时间 时间 时间 时间 时间 时间 时间 时间 时间 时间
生存x=
最大预期杀人时间) (人口)
邮
可行日志
数值 - D 年
不再
时间时间 时间 时间 时间 时间 时间 时间 时间 时间 时间 时间 时间 时间 时间 时间 时间
杀+x=
下文表3列出了510(k)已清除的有最低人口、D值和生存时间的BIs的抗药性实例。
表3 - 建议的最低人口和抗药性特征 空气中可变性人口D - 估价Z - 估价 survival 时间: 蒸气121°C 1.5 分钟 10°C 5 分钟 蒸气132°C 10 °C 1 分钟 10°C 1 分钟 蒸气134°C 或135°C 8 秒 10°C 40 秒 乙酰氧600毫克/升,60%的RH、54°C 3 分钟A 15分钟干热 160°C 3 分钟A 12分钟A 不适用。
C. 承运人和主要包装材料评价
您应评估承运人和包装材料对BI抗药性的影响。关于可能使用的方法的例子,请参阅ANSI/AAMI/ISO 11138-1附件B。 第9页
D. 持有时间评估
持有时间是受暴露的BI在孵化前所持有的时间长度。您应该评估标签的持有时间对抗药性特征和恢复功能的影响。
E. 收回方案
您应确定回收媒体,并评估所有回收协议,以验证孵化时间。一般而言,FDA建议,用于监测表2所列传统灭菌过程的BIS常规孵化时间为7天。为验证不到7天的孵化时间,请参见附文二生物指标孵化时间验证实例。
若自带BIS,您还应评估灭菌过程对康复介质的影响。
F. 邮件收邮件协议
一些制造商将BI作为监测服务的一部分,销售BI;用户将接触的BI邮寄给制造商(或实验室)进行孵化和阅读。监测处要求的处理可能对BI抵抗能力产生不利影响。因此,作为监测服务的一部分销售的BIS标签应详细规定处理协议,处理协议应验证。 8. 货架寿命 您应证明在器械贴标签的保存寿命期内始终保持规格(如D值、孔积层)。对于所有研究,FDA建议,你至少要从三种BI不同品种的作物和具有统计上显著规模的样本中抽出三批。您应该使用器械标签中描述的存储条件。
您应提供以下关于保存寿命的信息:
• 贴标签的保存期
• 每个测试间隔期的日期和时间长度,例如0、6个月、1年、2年
• 每个试验间隔的抗冲计容器结果显示,既定终点得到维持。
在高温下,BI可能不稳定;因此,FDA认为加速老化研究可能不合适。
FDA将考虑初步实时实时储存寿命数据,而不是完整的实时储存寿命数据(例如,(6个月)),以及一份详细的方案和取样计划,以不断实时第10页
在器械清除后,您打算继续进行的研究(例如,2年)应包括上述保存寿命资料。您应在设计历史文档中将结果作为质量管理体系法规(21 CFR 820.30)的一部分加以记录。 9. BI标签可以推荐合适的孵化器。 或者,标签可以推荐孵化条件,允许用户选择合适的孵化器。FDA认为,未提出具体要求的孵化器属于21 CFR 862.2050规定的一般用途实验室器械,属第一类豁免。用于特定BI的孵化器可能需要510(k),或提出超出孵化范围的具体性能要求。
然而,孵化器性能是BI验证的一个重要方面,有些(通常是自足的)孵化器作为包括孵化器在内的系统的一部分销售。此类BI的A 510(k)应包含一项证明,证明作为系统的一部分出售的任何孵化器在建议的孵化期的所有潜在装载条件下保持操作温度规格。 10. 测试包 9 试验盒旨在模拟产品,对灭菌过程构成明确的挑战,相当于或大于通常处理的最难的物品。对于标明用于特定测试包的BIs,您应证明,在测试包中,BI的性能相当于AAMI参考BI在各自灭菌过程中在同一测试包中的表现。您也应该证明 BI 测试包比 BI 本身对进程的挑战更大。
- 标签标签 上市前通知必须包括足够详细的标签,以满足21 CFR 807.87(e)的要求。以下建议旨在协助你制作符合21 CFR Part 801.10要求的标签。
A. 我们建议预定用途应说明:
9个测试包也称为流程挑战器械。 10 尽管510(k)清除不需要最后标签,最后标签必须符合21 CFR Part 801的要求,然后才能将医疗器械引入国家间商业。本指南准则中的标签建议符合第801编的要求。 第11页
• 与预定使用器械有关的任何其他资料。
B. 说明说明
我们建议标签应说明器械。• 分类、物种和菌种;批量/批次编号;· 在规定条件下的生存/技能时间 · 全部可行的孔数,包括计算是否经过初步热处理后确定 ; 过期信息。
C. 使用说明
我们建议,你的使用说明包括: 灭菌方法、周期和接触时间; 解释结果的说明; 处置说明,例如:“以蒸汽121°C进行消毒,时间不少于30分钟” • 恢复呼吸的指示,例如孕育时间、文化条件、媒介类型。
对于自封的BIs,我们还建议标签应说明供应的细菌介质是否符合促进增长能力的要求。
D. 预防
标签应告知用户,制造商的D值不能在医疗机构中重复,例如:
第12页
D值只有在确定D值的精确试验实验室抗力计条件下才能复制,用户不一定获得同样的结果。
- 参考参考资料 AAMI 2006a. 促进医疗仪器协会 保健产品-手册的灭菌。 ANSI/AAMI/ISO TIR11139:2006年。 2006年b. 促进医疗仪器协会。 保健产品 -- -- 生物指标 -- -- 第1部分:一般要求。 ANSI/AAMI/ISO ST11138-1:2006。
AAMI.2006c. 促进医疗仪器协会 保健产品灭菌——生物指标——第4部分:干热消毒过程的生物指标,ANSI/AAMI/ISO ST11138-4:2006。
ISO 2006年,国际标准化组织(ISO),《生物和化学指标测试器械》,ISO 18472:2006。
Pfluug, I.J. 1990年,微生物学和灭菌过程工程,环境灭菌实验室,100 Union Street, Minneapolis, MN 55455。
USP 30 (2007年)或目前版本的以下产品:
USP 旱热灭菌生物指标,纸载载荷USP 环氧乙烷灭菌生物指标,纸箱USP 蒸气气消化生物指标,纸箱USP 蒸气消化生物指标,自封
第13页
附件一. FDA建议摘要如下:本指南文件所提建议摘要。我们建议您也参考传统格式和缩写格式510(k)。
基因、物种和菌株
设计,例如纸条、自装
极端人口和集中
载货运输材料
包装、初级和二级
文化媒介
自愿共识标准BI达到或将达到标签
设计说明,例如纸条、自装
基因、物种和菌株的识别
使用条件,包括灭菌过程参数(消毒剂、浓度、温度)和(蒸汽)重力相对于动态空气清除(真空前)等。
热电休克 人口和浓度
D值和确定D值所用方法。Z值(酌情),生存/技能时间或任何其他适用的抗药性特征
货架寿命和制造或失效日期
温度和湿度范围内的储存条件
关于解释结果和收回书的指示
关于处置、方法、任何需要的中继器或与产品使用有关的危险废物的说明
D值的可复制性
细菌介质是否足以促进生长(仅含有自身设计)
可行的可生存人口统计
D价值
Z价值
生存/杀戮时间
承运人和主要包装材料评价
持有时间评估
《回收方案》,中型和孵化时间
灭菌过程对恢复媒介的影响(本身只含有BIS)
任何附件(例如孵化器、试验包)的验证
验证邮递协议(如果有)
第14页
附录二. 生物指标孵化时间验证实例 这些建议适用于所有生物指标,包括自封或条状生物指标,其目的是伴随通过灭菌程序进行灭菌的产品,并监测灭菌是否充分。
BIS的孵化期可从标准七天或七天以上缩短,只要审定研究表明,根据适当的方法,经过修订的孕期天数足够。
方法
FDA建议制造商采用下列方法,将业连管机的孵化时间从标准7天或7天以上缩短。 • 确定30-80%的BIs存活的部分周期;部分周期是指除时间参数外所有灭菌参数都得到满足的部分周期。 • 从3个不同区域中各获得至少100个BI(最低抽样规模为300个BI)。 • 采用每个部分周期每批100个指标,将部分灭菌周期扩大到3个,每个部分周期每批100个指标,每个部分周期只应使用一部分的部分灭菌周期。许多不应该混杂在一起。 • 最好在器械载荷中运行BIS。然而,由于在此种情况下实现局部周期杀人的固有困难,部分周期可以不携带器械载荷而运行。 注:在所有灭菌鉴定研究期间,应确定与器械材料结合的消毒剂对指示生物的影响。如果材料被认为对生物体的破坏有重大影响,在半周期研究期间,指标应与器械一起接触消毒剂。 • 在从消毒室搬出或从消毒器械中搬出后不超过8小时的生长介质中放置BIS。将所有BIS都孵化,至少7天。 · 编制一份增长图,记录每日或特定感兴趣的时间间隔的正BIs数量。 • 利用第7天测试为阳性的BIs数量作为100%的基数增长(减号数据),从增长图中确定BIs数量,即BIs(计数器)基数超过97%,每个部分周期测试正数,以证明提议的孵化时间可以接受。 • 在部分周期中任何一个周期中,获得97%以上正阳性BI(按7天孵化时间计算)的最大孵化日数是第15页
BI的最小孵化时间。 对于这种方法,不建议平均三个(或三个以上)部分周期孵化时间(见下文示例)。 • 如果在任何一个过程中的幸存者不到30%或超过80%,不应使用这一特殊运行,而应重复使用,以实现所期望的幸存者人数(见下文的例子)。
例1:下表提供了实现97%增长所需的正增长基本指数数量的实例。 表A - 生物指标数字数据1 31 33 33 34 36 38中97%增长的实例
数据2 31 33 35 37 39
100% 97% 97%
数字数据 40 42 44 44 46 48
数据 41 43 43 45 47 49
增长97% 77% 77% 77%
数字数据 50 52 52 54 56 58
数据 51 53 55 55 57 59
增长97% 77% 77% 77%
数字数据 60 62 64 65 67
数据 61 63 65 67 69
增长97% 77% 77% 77%
数字数据 69 71 73 73 75 77 分母数据 71 73 75 77 79 分母数据 71 75 77 79 增长 97% 1 分子是正BI数量,超过分母的97%。如果分子等于或大于对应分母所列数字(根据第7天正BIs总数计算),发生这种情况时孕育时间的长度是可以接受的。
2 分母是孕育期第7天的阳性BIs总数。
第16页
例2 - 制造商希望将其生物指标孵化时间缩短到3天,使用上述方法,生成了以下数据。
表B - 本制造商的测试数据
第1天第2天 第3天 第4天 第5天 第6天 第7天 第7部分周期
增长-94.9% 96.6% 96.6% 98.3% 98.3% 100% 100%
6天 第7部分周期#2
增长2.9% 97.1% 100%
6天 7部分周期3
0 79 计数器
增长率百分比
测试无效,因为阳性生物指标在30-80%增长率之外。
6天 第7天 第7部分周期#4
数字 0 47 49 增长 0 95.9% 98.0% 98.0% 100%
3天缩短的孕期没有生效,因为三个有效的部分周期在3天或更短的3天内并非所有周期都实现了97%的增长。然而,根据试验方法第7项所列标准,数据验证了5天缩短的孵化时间。在此例子中,5天的孕育时间是所有有效部分周期中最多天数,需要从97%以上的分母BIs中生长出来。
第17页 第17页
脚注
[^11]: