在不同技术特征的上市前通知 (510(k)) 中确定实质性等效时考虑的利风险因素：行业与FDA工作人员指南
Benefit-Risk Factors to Consider When Determining Substantial Equivalence in Premarket Notifications (510(k)) with Different Technological Characteristics: Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff
发布日期：2018-09-25
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：510(k) 案卷号：FDA-2014-D-0900
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/benefit-risk-factors-consider-when-determining-substantial-equivalence-premarket-notifications-510k PDF：https://www.fda.gov/media/89019/download
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官方文件全文
在确定具有不同技术特点的上市前通知中(510(k))重大等值时考虑的利益风险因素
本指南代表了FDA目前对这一专题的想法。它没有规定任何人的任何权利,对FDA或公众没有约束力。您可采取另一种方式,即满足适用的法规和条例的要求。为了讨论另一种办法,请与标题页所列FDA工作人员或负责本指南的办公室联系。
I. 简介
提交上市前通知的提交者(510(k))必须向美国食品药品监督管理局证明,“新器械”与合法销售的参照器械“实际上相等”(SE)1。 2 本指南旨在帮助510(k)提交者证明相当相等。本指南没有为提交者增加新的监管要求,它不改变510(k)上市前审查标准,也不对传统上在510(k)中提出的标准造成额外或新的负担。FDA制定了本指南,以提高510(k)上市前审查进程的可预测性、一致性和透明度。此外,该文件旨在协助评估新器械相对于参照器械的获益-风险简介。 新器械的获益-风险简介无需与参照器械相同,才能成为SE,才能与参照器械相同。本文件旨在为新器械的获益-风险简介不同于参照器械的获益-风险简介提供指导。FDA认为,如果在将新器械与参照器械相比较时,风险和增加或同等利益增加,或2)收益减少,以及风险减少或同等风险减少,该文件对这种情况会有帮助。在这些情况下,应进行获益-风险评估,将新器械的获益和风险与参照器械相比较。
1 在本指南中,“SE”也指“实质性等同”。 本指南和在SE范围内评估利益风险因素的有关建议符合FDA的指导意见“510(k)方案:评估上市前通知[510(k)]3的实质性等同”(下称510(k)方案指南),《FD&C法》和FDA有关指导中的规定最不繁琐。 FDA认识到并预期,FDA和工业可能需要60天才能开展活动,在指导范围内实施政策。如果本指南概述的获益-风险评估没有列入FDA在发布本指南之前或60天以内收到的510(k)提交,FDA工作人员一般不打算在审查510(k)提交时要求提供此类资料,但FDA打算审查任何此类资料(如果提交的话)。 FDA的指南文件,包括本指南文件,没有规定在法律上可以执行的责任。 相反,指南文件描述了FDA目前对一个专题的想法,应仅视为建议,除非列举具体的法规或法规要求。FDA指南文件中使用这个词意味着建议或建议了一些东西,但并不需要。
II. 背景
A. 实质性等同法定标准
寻求器械许可的提交方必须在510(k)提交提交材料中向FDA证明“新器械”是SE“预设器械”。a “新器械”指《FD&C法》(21 U.S.C.§321(h))第201(h)节含义范围内的、没有合法销售的器械。它可以是全新的器械,也可以是修改合法销售的器械,这需要21 CFR 807.81下的新器械510(k)。“预设器械”是一种(1) 1976年5月28日之前合法销售的器械(预设器械)4 ,不需要上市前批准申请;(2) 被归类或重新归类为一级或二级;5 或(3) 通过510(k)上市前审查程序发现为SE。欲了解关于证明SE所需程序的更多信息,请参考510(k)方案指南。 在510(k)上市前审查中确定SE的标准载于《FD&C法》(21 U.S.C.§360c(i)(1)(A))第513(i)(1)(A)节,其中规定:" 为了确定(f)分节和第520(l)节下的实质性等同性,实质性等同性 ' 或相当性 ' 是指,与器械与参照器械相比,该器械具有
5 FD&C法第513节(21 U.S.C.§360c)规定三个器械类别(第一类、第二类和三级),并规定了器械重新分类程序。 与参照器械的预期用途相同,FDA按顺序认为,该器械——(一)与参照器械具有相同的技术特性,(二) (一) 技术特性不同,而且所提供的资料表明,该器械与参照器械实质性等同,其中含有资料,FDA或根据第523节认证的人员认为必要时,包括适当的临床或科学数据,表明该器械与合法销售的器械一样安全有效,并且不产生与参照器械不同的安全和有效性问题。” 因此,为了在参照器械中找到一个新的SE器械,FDA必须首先发现这些器械具有“同样用途”。 FDA必须确定这些器械具有“同样的技术特性”,或技术特性的任何差异不会引起不同的安全和有效性问题,而且该器械与参照器械“一样安全有效”。《FD&C法》(21 U.S.C.§360c(i)(1)(B))第513(i)(1)(B)节对“不同的技术特点”作了界定,其中规定:" . " `不同技术特性 ' 一词是指,在一种器械与参照器械相比,材料有重大变化,器械的设计、能源或器械的其他特性,与参照器械的特性相同。” 如果FDA确定新器械与参照器械的技术特点不同,FDA将确定新器械是参照器械的NSE。关于510(k)上市前审查过程中关键决策要点的更多信息,参见510(k)方案指南附录A中的510(k)决策流程图(见图1中的调整后流程图)。 如果FDA确定不同的技术特点不会引起不同的安全和有效性问题,FDA随后将评价新器械与参照器械之间技术特点的差异,以确定对安全和有效性的影响(即:如果提交者对经FDA批准的新器械作了修改并提交了一个新的510(k),FDA将评价修改和提交的资料,以确定修改后的器械是否仍然作为参照器械“安全和有效”。在这种情况下,FDA的审查重点是评估对器械安全和有效性的修改。 根据《FD&C法》(21 U.S.C.§360c(a)(2))第513(a)(2)节,FDA确定“器械的安全性和有效性”的方法是,除其他有关因素外,“权衡使用器械对健康可能带来的任何好处,避免使用这种器械可能造成伤害或疾病的任何危险”。
6 21 CFR 860.07规定了确定器械安全和有效性的标准。“在确定一种器械的安全和有效性时..专员和分类小组将考虑本指南与510(k)方案指南相一致,并进一步澄清FDA在评价一种新器械相对于参照器械的获益-风险简介时考虑的因素。如前所述,本文件就提交方和FDA何时发现新器械和参照器械之间的效益减少和(或)风险增加提供指导。
B. 性能数据
当FDA正在审查一个510(k)型新器械,该器械的技术特性不同于参照器械时,可能有必要提供性能数据,以评估新器械是否与参照器械“安全有效”一样。支持确定SE需要的性能数据的类型和数量取决于新器械。 7 从非临床性能数据和临床性能数据中均可产生有效的科学证据。FDA在上市前审查过程中对这些类型的性能数据进行评价,并可以提供有关本指南所讨论的利益和风险因素的资料。 非临床测试可包括一系列方法,包括但不限于产品安全性能测试、可靠性、特征鉴定、人的因素,以及可使用性、模拟条件下的机械测试、动物研究、8 细胞研究和计算机模拟。这些测试具有器械特性,包括但不限于精度、可复制性、直线性、穿戴、抗拉强度、压缩、流速、电流率、电流、电、电流活性压力、生物相容性、毒性、电磁兼容性、无菌性、稳定性/寿命数据、软件验证和合成样品测试。 临床数据通常不列入510(k)秒以证明SE。有效科学证据可包括在适当的目标人群中随机进行临床试验、有严格控制的调查、部分受控制的研究、由合格专家进行的大量案件记录、某些关于人的重要经验的报告,和试验临床产生的人类样本(DNA、组织、组织、9 在FDA审查获益-风险评估时,可以考虑临床和/或非临床试验产生的有效科学证据。 在评价和比较新器械与参照器械的效益和风险时,FDA评价了这些风险和获益的“概率”或“概率”。本指南中使用“概率”和“概率”这两个术语具有与21 CFR 860.07(b)(3)中的相同的含义,即:它们指的是使用与使用这种器械可能造成的任何伤害或疾病相权衡的器械对病人健康可能带来的好处。假设测试、正式的概率和预测概率概念、概率、预测概率、概率等,是评估
如下,..(3) 使用该器械对健康可能带来的好处,与使用该器械可能造成的任何伤害或疾病相比。” (21 CFR 860.07(b))。关于FDA安全和有效性审查的补充资料,见21 CFR 860.07(d)和(e)。 8 FDA支持“3Rs”的原则,在可行的情况下减少、改进和替代试验中使用动物。我们鼓励申办者与我们协商,如果它们希望使用它们认为适当、适当、有效和可行的非动物试验方法。我们将考虑是否可以评估这种替代方法是否等同于动物试验方法。
III. 范围
510(k) 上市前审查标准(即新器械与参照器械相比的SE)并不要求新器械与参照器械相同。根据《FD&C法》(21 U.S.C.§360c(i))第513(i)节,FDA可以确定,新器械如具有相同的预期用途,即为参照器械的SE。使用指示数的差异,例如用于治疗某一器械的人群或用于治疗某种器械的疾病,10 换句话说,FDA可能发现一种新的器械,带有使用迹象或技术特征,不同于SE的参照器械或参照器械。同样,新器械的获益-风险简介不必与参照器械相同,才能找到SE。 本指南文件侧重于510(k)上市前审查过程的步骤,因为FDA发现新器械和参照器械的预期用途相同,技术特点不同,不会引起不同的安全和有效性问题。 具体而言,指导的重点是FDA评价新器械是否“安全有效”作为参照器械的步骤。如图1中决策流程图所示,本指南侧重于FDA对决定1和2、决定3和4作出 " 是 " 和 " 是 " 的答复后的审查步骤。(注意流程图是根据510(k)方案指南附录A改编的。 )FDA除其他外,通过查看所提交的性能数据,确定新器械是否“安全有效”作为参照器械。 在审查期间,如果FDA发现风险增加、增加或同等利益,或获益减少、风险减少或同等风险,在将新器械与参照器械进行比较时,获益-风险评估可能有助于对东南欧或非西欧国家进行评估。图1重点说明了决策过程中的一些步骤,在这些步骤中,在审查510(k)时,对获益-风险评估的审议可能具有信息意义。
10 “预期用途一词是指器械的一般目的或其功能,包括使用指示。使用指标一般描述诊断、治疗、预防、治愈或减轻疾病或状况,包括说明该器械所针对的患者人数,包括该器械所有贴有标签的患者用途。关于医疗器械,使用说明是确定器械预定用途的一个因素;但是,需要提交新的510(k)更改使用指示数,不一定意味着该器械有新的预定用途(如该器械在《FD&C法》第513(i)节下基本上不等同于该器械)。 " 见FDA指南,“决定何时提交510(k)更改现有器械” ([参见原文脚注]) (内部引文省略) 在确定一个新器械的SE或NSE是否具有与参照器械相同的预期用途和不同技术特点,不引起不同安全和有效性问题时,往往会考虑利益风险因素。FDA可能考虑的一些利益和风险因素说明如下:本指南所列的所有因素并非都适用于每510(k)。本指南第五节举例说明了在510(k)上市前审查中如何审议这些因素。
图1 决策流程图(改编自510(k)方案指南),其中显示在纳入获益-风险评估可能有所助益时在流程中采取的步骤。
IV. 利益和风险因素
510(k)上市前审查的获益-风险框架与适用于PMA或De Novo审查器械的获益-风险框架有根本的不同。更具体地说,在510(k)上市前审查中,新器械的获益-风险简介是结合对参照器械的获益-风险简介的比较来确定的。在510(k)期新器械上市前审查期间,11 FDA还可以考虑,根据后期市场和当前现实世界的数据,事先评价同一或类似类型器械的获益-风险简介是否适当,是否仍然适用。 如前所述,新器械的获益-风险简介不必与参照器械一样安全有效。本节重点阐述在比较新器械和参照器械的获益-风险简介以确定新器械是否与参照器械“一样安全有效”时所考虑的一些因素。在风险增加、利益增加或同等利益增加的情况下,对这些因素进行评估十分重要;在将新器械与参照器械相比较时,利益减少或风险减少或风险减少或同等风险。在这些情况下,本指南准则中的因素应应用来帮助FDA确定是否已经证明有证交所。大部分510(k)不建议进行获益-风险评估,以支持确定SE,包括将新器械与参照器械相比较时,出现增加或等效利益和减少或等效风险的情况。 FDA还可能考虑保健专业人员和病人对获益的价值。使用器械治疗或诊断患有疾病或状况的病人,可能他们自己已经深入了解了治疗的好处,这些好处可能不同于监管者。欲了解更多关于病人偏好信息和病人报告结果的信息,请参考FDA的指导意见“Patient preview Information - 自愿提交,审查上市前批准申请、人道主义器械豁免申请和De Novo申请,以及 列入决定摘要和器械标签”12 (下称“PPI指南”)。 在将新器械的获益和风险与参照器械进行比较时,获益和/或风险的类型或程度可能存在差异。因此,FDA评估了新器械对参照器械的益处和风险之间的差异,以及第四.C节确定的其他因素。FDA评价总效益,其中包括但不仅限于考虑效益的类型、规模、概率和持续时间。同样,FDA也评估总的风险和考虑因素,包括但不限于风险的严重程度、类型、数目、比率和概率。
获益-风险评估应查明和比较技术特点的差异,以及这种差异与参照器械相比如何影响新器械的获益-风险简介。 尽管获益-风险简介存在差异,但在某些情况下,新器械可被确定为参照器械的SE。FDA还可以考虑减轻影响战略,如标签修订等,可加以实施,以解决新器械和参照器械之间在获益-风险简介方面的差异。 一般来说,如果风险增加或收益减少,FDA很可能在参照器械上找到新的NSE器械。关于FDA在审查510(k)时如何评估和考虑利益和风险的例子,见本指南第五节。 非临床和临床数据在FDA确定获益-风险方面都可以发挥作用,本指南中讨论的因素可能根据两种类型的数据而定。此外,临床和非临床测试都可用于评估新器械的获益和风险,还可用于评估风险缓解措施的影响。关于FDA在510(k)上市前审查期间可以考虑的各类性能数据,请参见510(k)方案指南F节。 根据21 C.F.R. 807.92(b)(3),510(k)摘要可列入获益-风险评估摘要。关于评估效益时考虑的因素的更多信息,请见下文第四节A。关于评估风险时考虑的因素的更多信息,见下文第四节B。 以下是对可能有用的获益-风险评估的某些设想情况的解释。 表1为在510(k)中建议列入获益-风险评估时,某些效益和风险结果提供了指南。下文所解释的表格和获益-风险结果既不是为了作出决定,而是代表FDA关于何时进行获益-风险评估可能或可能无助于列入510(k)建议。本表应与本指南其他地方提供的指导原则一起使用,而不是孤立使用。 如果新器械的总效益与参照器械相比下降,风险水平与参照器械相比降低,如果差异不影响新器械是否与参照器械“一样安全和有效”,FDA可能确定新器械为SE。如果获益减少而风险没有降低,FDA很可能在参照器械发现一种NSE器械,特别是如果获益-风险评估确认新器械不是“安全有效”的参照器械。 FDA评估风险增加的性质和风险程度(例如,严重程度、类型、程度、风险)与确定差异是否影响新器械是否与参照器械“一样安全有效”的参照器械相比。FDA还可以考虑采取进一步措施是否有助于减轻风险的增加。如果总风险增加,而且与参照器械相比,新器械带来的获益增加,FDA可以确定新器械为SE,如果该器械“安全有效”如参照器械。如果风险增加不能减轻,而且没有增加或同等利益,FDA一般不会在参照器械上找到新的SE器械。 表1. 在评价经济评估时,可建议或不建议进行获益-风险评估。 [注:本表应与指南其余部分提供的指导原则一起使用。 ]
建议进行获益-风险评估。 *
作为实质性等同性评价的一部分,本指南中的因素应用于评估效益和风险。
如本指南所述,可能不建议进行获益-风险评估,以确定新器械是否与参照器械“一样安全有效”。
FDA一般将在出现增加/等值利益和风险减少/等值风险时,确定对参照器械的SE新器械。 进行本指南所述的获益-风险评估,可能不建议确定新器械是否与参照器械“安全有效”一样。
FDA一般将在利益减少和风险增加时确定参照器械的新器械NSE。 建议进行获益-风险评估。 *
作为实质性等同性评价的一部分,本指南中的因素应用于评估效益和风险。
- 尽管存在这些差异,但FDA建议进行一次获益-风险评估,以确定新器械是否“安全有效”作为参照器械。在510(k)摘要中应列入收益风险评估摘要,因为这类资料对FDA确定新器械 " 安全 " 十分重要。与807.92(b)(3)相一致,有效且与“参照器械”相符合,且与“参照器械”相符合或相优于。”
A. 器械获益评估
可能的器械效益的例子包括但不限于:• 改进机械特性,以减少发生不利事件的可能性或改进处理;• 改善临床管理、存活概率、病人健康状况的其他方面(例如对病人管理和生活质量的影响),改善患者功能,预防丧失功能,减轻症状,以及患者对目标人群的满意度;可使用PROs进行测量;• 具体就诊断器械而言,与公共健康影响的性质有关的获益可以若干因素为基础,包括:o 确定特定疾病;o 在疾病的不同阶段提供诊断;o 预测未来的疾病发病;o 改善病人的工作流程;o 提高效率或检查;o 提供可复制和可量化的成果,有助于优化治疗和治疗;o 通过便利减少误诊(或首次正确诊断),改善患者结果(例如,福祉、健康状况、患者安全),(b) 确定可能对某种治疗作出反应,从而能够治疗该疾病或减少/防止其蔓延的病人,通常可以通过使用PROs来衡量。
表明临床好处的端点通常直接测量,但在某些情况下,使用替代终点可以证明这一点,而替代终点很可能预测临床效益。 FDA评估了510(k)节中提供的关于可能受益范围的资料,除其他外,考虑到:在与参照器械比较时,下列因素个别和合计:(1) 获益的幅度通常按一个规模或根据具体的终点或标准来评估。标准应根据科学和/或临床理由来制定,并考虑各人口受益的规模和类型的不同。诊断器械的效益程度在很大程度上取决于测试结果的准确性和可复制性以及临床应用这些结果的预期效果。 (2) 根据提供的数据,有时可以预测哪些病人可能受益,而在另一些时候,这种情况无法准确预测。数据可能表明,只有目标人口中的一小部分病人可能享受到某种获益,或者在整个目标人口中,经常出现于病人身上。数据还可能表明,不同的病人分组可能获得不同的利益或不同水平的相同利益。如果能够确定分组,可指明这些分组的器械,但在某些情况下,分组可能无法识别。此外,在权衡利益和风险时,可以将规模和概率放在一起考虑。一小部分参与人所经历的巨额获益可能与大部分参与人所经历的小额获益不同,引起不同的考虑。 (3) 效果持续时间 这一因素是指对患者的获益预计持续多长时间。有些治疗可以治疗,而有些治疗可能需要在患者一生中经常重复。 只要已知,治疗效果的持续时间可能会直接影响如何界定其好处。随着时间的推移必须重复的治疗可能会带来更大的风险,或者每次重复治疗时所经历的获益可能会减少。
B. 器械危险评估
器械风险可采取多种形式,包括对下列各方面的影响: 器械性能(例如器械故障及其对不利事件的影响); 临床管理; 器械性能(例如器械故障及其对不利事件的影响); 器械性能; 器械性能(例如器械故障及其对不利事件的影响); 诊所管理; 器械性能(例如器械故障及其对不利事件的影响); 器械管理; 诊所管理; 器械; 器械性能;• 病人健康状况,经常使用PROs进行衡量(例如,对病人管理和生活质量的负面影响、病人功能下降、丧失功能;• 病人可忍受性。 FDA评估了可能的风险/伤害的程度,除其他外,考虑到了与参照器械相比的下列个别因素和综合因素:(1) 有害事件的严重程度、类型、数量和程度,为本指南的目的,“有害事件率”是指每个病人的有害事件数量或与使用该器械有关的每单位时间的有害事件数量。 我们分别确定每一种伤害,以澄清在比较普遍承认的伤害中,FDA在评估利益风险时可考虑哪一种伤害。在进行获益-风险评估时,FDA可以个别地和综合地考虑每一类损害。 • 与器械有关的严重严重不利事件:这些事件可能是或是由于使用器械所致,造成或促成死亡、受伤、伤势严重,或危及生命、导致身体永久损伤或损伤的疾病,13 与器械有关的非严重不良事件:这些事件可能是或归因于使用该器械,不符合与器械有关的严重不良事件分类标准。 • 与程序有关的并发症:这些事件对病人造成伤害,不会被列入严重或非严重不良事件,并且间接地由于使用该器械所致。例子包括与植入器械有关的审美并发症或与收集人类生物材料有关的风险。后一考虑影响体外试管的风险简介
有害事件的概率是预期会发生有害事件的预期人口比例。FDA可以将事件是否一次或多次发生作为衡量概率的考虑因素。 (3) 根据提供的数据,发生一个或多个有害事件的可能性,有时可以预测哪些病人可能遭受有害事件,而有时则无法准确预测。数据可能表明,只有目标人口中的一小部分病人可能遇到有害事件,或者在整个目标人口中经常发生。 (4) 有害事件的持续时间(即,不利后果持续多久,最后)某些器械可造成暂时的轻微伤害;某些器械可造成重复的、但可逆转的伤害;FDA也可考虑损害的严重程度及其持续时间。 (5) 如果诊断器械产生假阳性结果,病人可能,例如:接受不必要治疗,并随之产生潜在风险,或可能被错误地诊断患有严重疾病。病人可能得不到有效治疗(因此无法了解治疗可能带来的好处),或可能无法被诊断为正确疾病或状况。这些风险和假测试结果引起的其他风险应当根据其可能性和严重程度加以考虑。 除了上文第(1)至(5)段所讨论的风险类型之外,FDA还考虑使用该器械可能造成的不同类型的有害事件的数量以及综合效应的严重程度。当同时发生多种有害事件时,它们可以产生更大的综合效果,例如,可能出现一种在单独发生时被视为次要的有害事件,但是,当它与其他有害事件同时发生时,对病人的总体影响可能是巨大的。 在临床数据不值得证明安全科学、科学可利用其他类型的有效科学证据评估技术变革可能涉及上述考虑的风险(例如,失灵率、失灵率等)。其中包括但不仅限于产品的风险分析、模拟使用测试报告、模型制作、产品风险分析等。进行动物试验,并酌情审查是否符合FDA认可的协商一致标准。
C. 在评估器械的获益和风险方面的附加因素(1)
在确定新器械是否作为参照器械“安全和有效”时,我们考虑器械的效益和风险的确定程度。在本指南的范围内,由于新器械的获益-风险简介方面现有证据水平较低,可能会产生更大的不确定性。诸如不最理想的设计或不最理想地进行台架试验、动物或临床研究等因素,或对数据分析不充分,可使试验或研究的结果不那么可靠或无效,并且可能不提供信息程度以充分理解新技术的影响。此外,对于某些类型的器械,如果需要临床数据来确定SE,则必须充分设计临床研究;临床研究未能充分设计,可能会给该器械的获益-风险评估带来不确定性,这可能无助于确定安全部。 在对510(k)进行审查期间,FDA可考虑下列因素:• 治疗或诊断的疾病/病症及其临床表现;• 如何和是否治疗被确诊的疾病/病症,以及病症的自然历史和过程(即:病人的发病率是否逐渐好转或恶化? ) (3) 创新技术:当新器械的技术改进对公共卫生十分重要时,FDA在评估与参照器械相比的效益和风险方面可能接受比其他既定技术更大的不确定性,以便利病人获得这些创新技术,如果FDA的总体评估充分兼顾其他因素,以支持确定新器械作为参照器械是 " 安全和有效的 " 。对创新变革的获益程度进行逐案评估。 (4) 患者对风险的耐受性以及从利益的角度看待风险的耐受性因病人而异,并影响个别病人的决定,即新器械技术与参照器械相比风险较高是否可以接受,以换取更高的可能利益。在评估效益和风险时,FDA认识到,患者偏好风险研究可能查明有合理意愿接受较高风险的病人,以获得更高的可能获益或额外类型的获益(例如:同时,其他病人可能更不愿意冒风险。以病人为中心的评估和患者偏好研究在比起参照器械评估新器械的相对安全和有效性时,应考虑到病人是否愿意和不愿意使用某种器械或风险耐受性。FDA还可能考虑与病人对什么是获益的看法有关的证据,因为某些病人可能比其他人更重视获益。 通过患者偏好研究评估病人对风险和效益的公差度和观点,可能是一个信息丰富和有益的因素,有助于评价一个器械的总体利益风险概况,以及新器械是否与参照器械一样安全和有效。FDA建议任何提交者,如果考虑编写或提交关于病人风险公差度或利益观点的研究和(或)数据,在510(k)中,参考患者偏好指南。虽然《患者偏好指南》并非专门针对510(k)提交,本指南中的概念和建议对于打算以510(k)提交患者偏好研究报告作为获益-风险评估一部分的制造商可能有所帮助。 我们还建议尽早与FDA有关审查司讨论你们的计划,采用FDA“医疗器械提交前反馈请求”指南所述Pre-Sub方案:与美国食品药品监督管理局工作人员举行会议的Pre-Sub和会议。” 14 (5) 保健专业人员、病人、医生、或美国食品药品监督管理局确认,某些器械,如外科工具,允许采用对患者持续管理产生积极影响的不同技术或器械,保健专业人员或护理人员可以通过改善他们照顾病人的方式,从而改善病人的结果,从而有利于保健专业人员或护理人员。其他例子包括外科器械,其改进的人类工程学设计便于使用,或具有无线功能的患者监测器械。提交者可考虑制定或提出有效的衡量方法和/或数据,说明对保健专业人员或护理人员获益的看法。FDA建议,在510(k)中考虑制定或提出有效衡量方法和(或)数据,说明保健专业人员或护理人员获益观点的任何提交者,应尽早与FDA有关审查司互动。 酌情利用缓解措施可以最大限度地减少发生有害事件的可能性,并改进获益-风险简介。即使新器械的风险增加,如果风险得到适当缓解,FDA可能确定新器械与参照器械具有可比的收益风险简介,因此确定新器械“安全”
在后市场环境中使用器械可以使人们更好地了解其风险和获益以及类似器械的风险和获益。在根据本指南审查新器械和评估不同技术特点时,FDA可考虑后期市场数据(例如文献、回顾、数据、医疗器械报告))在同一种销售器械上收集的。这种评估可以澄清缓解措施的规模和影响,并在根据安全部的确定评估新器械的益处和风险时提供补充信息。在某些情况下,后市场信息可用来确认某些风险已经减轻,或查明哪些病人最有可能遭受不利事件。此外,FDA有权要求对某些二级器械进行上市后监视,15 并可下令对预期在儿科人口中大量使用的新器械进行上市后监视,作为SE确定的条件。 16 上市后监视预计大量使用儿科的新器械可以补充上市前数据。 此外,《FD&C法》(21 U.S.C.§360c(i)(1)(C))第513(i)(1)(C)节要求FDA在审查510(k)产品时考虑使用后市控制,说明“不便利审查根据第510(k)款提交秘书的报告,HHS部长应考虑对后市场监管的依赖可在多大程度上加快器械的分类..”。17 依赖后市场控制(例如质量管理体系法规、后市场监督、医疗器械报告要求)应被视为减少510(k)产品上市前数据范围的一种机制,某些情况下,FDA可能通过更多地依赖后期市场监管,接受在某一器械的获益-风险简介方面更大的上市前不确定性,酌情如后市场监督,以减少510(k)上市前负担,如果FDA的总体评估有足够的其他因素加以平衡,以支持FDA的工作,同时考虑到FDA在要求510(k)进行后期市场研究方面的局限性。
V. 获益-风险评价实例
以下实例是假设或简化的实际情况,仅供参考,即:与任何实际的510(k)相关的获益-风险问题,则不是一种完整的评估。这些例子中描述的决定无法预测FDA今后的决定;相反,它们是假设的结果,其目的只是为了表明FDA在510(k)上市前审查中评估效益和风险时,如何考虑本指南所述因素。类似的情景或器械可能导致不同的清除结果,取决于特定器械的个别性能特点,这些例子无意为评估各种因素提供具体器械的数据建议。 由于本指南文件侧重于在FDA发现新器械和参照器械的预期用途相同之后发生的安全部决策过程,技术特性的任何差异都不引起不同的安全和有效性问题,如图1所示,这些实例侧重于在东南欧合作决策过程第4号决定之后使用获益-风险评估。
A. 实例1:器械设计变化
设想情景:制造商提交了一个510(k)配有动力的脉冲器,用于脊椎外科手术,该手术采用了新的设计,即不同的形状和不同的形状,深度切割动作比已确认的参照器械更深。新的设计增加了风险,因为新的切割行动使病人的解剖风险增加。新的设计加快了切割过程,并尽量减少了外科手术所需的时间,其形状比现有参照器械更容易进入特定的解剖区域。FDA在审查台架测试后指出,台架测试的目的不是为了解决风险增加的问题。制造商提供了性能数据,以证明审查小组发现的风险发生率很低。动物研究直接比较了参照器械 新的器械显示手术时间较短参加调查的外科医生的调查结果强调,与参照器械相比,更容易进入更困难的解剖区,因此,在进入病人难以到达的解剖地区时,减少近邻组织受伤的可能性。该器械的尺寸也各不相同,如果使用比必要大得多的尺寸,从而导致动物研究中的不利事件率较高,则风险会升高,这也引起了人们的担忧。 是否建议进行获益-风险评估? 是的,应进行获益-风险评估,以评估风险增加和效益增加的情况。 与参照器械相比,新器械为外科医生提供了一种选择,可以更容易地进入脊椎周围的特定解剖区,从而降低附近组织受伤的可能性。外科医生可能更愿意使用这一工具,而不是使用参照器械,因为新器械可以提供更深的切割动作,在动物研究中证明了这一点,以缩短外科手术的时间。此外,手术时间较短导致麻醉时间缩短,感染风险降低。 风险:新的更深层切割动作对干线、动脉、血管和神经根的伤害风险高于对参照器械的伤害风险。制造商提供了一项动物研究的数据,以解决与新的更深层切割行动有关的较高风险。所提供的数据表明,伤害概率较低;但是,在动物研究中,使用不正确的器械尺寸,增加了伤害风险。 额外因素:风险缓解:为了解决因使用尺寸不当的器械而导致风险增加的问题,根据手术前的解剖测量,使用标签来识别使用的适当大小。 保健专业人员或护理人员的获益:新的设计使外科医生更容易使用,制造商提供的调查数据表明,这降低了病人受伤的风险。 SE分析:技术差异增加了对干线、动脉、血管和神经根的伤害风险。制造商提供了动物研究数据,以应对这些额外风险,并证明此类伤害的概率较低。制造商的标签通过确定帮助外科医生选择适当器械尺寸的方法,进一步减轻了动物试验中观察到的风险。动物研究证明新器械缩短了手术时间 与参照器械相比对参加调查的外科医生的调查强调,较容易进入脊椎周围的特定解剖区域的好处,从而降低病人受伤的风险。虽然由于切割的性质,可能的风险可能略高于参照器械的风险,但增加的幅度很小。此外,非临床性能数据确实表明,在缩短外科手术时间和更容易获得外科手术方面,新形式和切割行动对非临床性能数据有所帮助。由于风险的增加伴随着获益的增加,新器械很可能具有与指定患者口的参照器械相类似的获益-风险简介,此器械可能会被找到 SE 。
B. 实例2:技术变化和操作原则的可能变化
假设情况:自足器械使用低水平激光疗法治疗脚趾甲菌(蛋白质硬化)。新器械使用的波长不同于参照器械的波长,事实证明该器械产生不同的光生物效应,其功率水平比参照器械低得多,并且与参照器械的脉搏序列相比,具有恒定的能量输送序列。为了治疗结肠结肠病所谓的行动机制要么是一种光生物过程,激光波长与真菌细胞内的染色体发生相互作用,导致细胞死亡,要么在低于组织凝聚或组织蒸发所需温度的情况下对真菌细胞产生热效应。由于技术特点不同,新器械和参照器械之间的操作原则可能发生变化,制造商提供了临床数据,以将其器械与参照器械进行比较。如果大多数主体是响应者,该器械将具有与参照器械同等的好处,如果应答人是根据预先确定的成功标准有效对待脚趾甲的主体。临床数据表明,使用新器械治疗的人群的响应率较低。据认为,新器械的风险低于参照器械,因为新器械的功率要低得多。 是否建议进行获益-风险评估? 是,应进行获益-风险评估,以评估风险减少和效益减少的情况。 获益:新器械提供了一种替代治疗方式,而不是参照器械。 然而,这项研究未能达到初级终点,因为数据不能证明大多数答复者都认为治疗成功。 风险:与参照器械相比,新器械对试验对象的风险较低,功率降低,副作用最小。其他风险缓解措施包括佩戴激光安全防护眼镜,以防止激光照射造成意外眼损伤。 额外因素:不确定性:临床研究的结果引起了人们对新器械所观察到的好处的可靠性的严重关切。响应者的比例低于预期。 此外,制造商的照片和数据集与参照器械相比,在数据上存在重大不一致之处。 SE分析:由于新器械和参照器械的技术特点不同,制造商提供了临床数据,以建立SE。临床数据未能证明新器械为大多数接受治疗的病人提供了获益。此外,所提供的数据存在重大不一致之处,被认为不可靠。虽然新器械带来的风险较小,但该器械的好处远远小于参照器械。此外,观察到的小额效益还有很大的不确定性。 因此,由于缺乏充分的性能数据,有可能发现这种器械。
C. 实例3:新的功能失灵风险较高的器械
设想情况:制造商为可用于移动式便携式器械的外部输注泵提交了510(k)提交。该器械制造商声称SE是一个独立的外部输液泵,用于医院环境,用于控制静脉注射(IV),向病人运送液体和药物。新器械使用一个新的、紧凑的便携式平台,可用于向通过救护车或其他交通工具转诊的病人提供IV治疗,与参照器械不同,新器械完全在电池上运行,其用户界面比参照器械小,简单。由于新器械是移动的,它可以作为一种医疗应对措施,为病人提供治疗,作为针对化学、生物、生物、6. 放射性、核或高当量爆炸物事件。 对用户界面进行了评价,发现用户界面足以实现器械性能,而没有额外风险。有人担心,由于使用新器械时的出动环境,新器械发生与损害有关的故障的风险高于参照器械,这种故障可能因输入不足而损害病人,为了解决这一关切,制造商进行了台架研究,以评估在受到模拟接触时器械的耐久性,流动交通情况中最坏的情况。这包括湿度测试、温度暴露测试、机械力量(影响、振动等)、液体侵蚀、压力高度和隔热。 台架测试结果表明,在流动环境中,校准漂移超过重复使用的风险增加。为降低这一风险,制造商更改了标签,指示用户经常进行预防性维护。 是否建议进行获益-风险评估? 是的,应进行获益-风险评估,以评估风险增加和效益增加的情况。 效益:与参照器械相比,契约,新器械的便携式平台使保健专业人员能够将静脉注射(IV)疗法从医院护理环境扩大到移动环境。必须考虑到,在救护车或直升机等运输工具拥挤的环境中,这一新器械设计的紧凑配置使保健专业人员能够满足病人的紧急护理需要,其中可能包括通风器支持,在紧急情况下,车辆经常被改装,以方便运送多个病人。在病人和保健专业人员的空间已经受到限制的地方,耐用医疗器械的紧凑性已成为一个基本特征。此外,如台架数据所示,该器械可在不同的温度和湿度条件下运作,因此,它作为应对化学、生物、辐射或核事件的一种医疗应对措施,具有更大的效用。 风险:在使用新器械的环境里,使用救护车或直升机等流动环境时,器械的损坏风险增加。制造商提供了非临床测试,证明校准可能随时间推移而变化,因为器械在流动运输过程中受到机械力量的影响。这种校准漂移可能导致泵的流体量比程序量多或少。
18 关于FDA根据《FD&C法》(21 U.S.C.)第564节批准紧急使用医疗产品的政策的资料。§360bbb-3),见FDA指南,“医疗产品及相关当局的紧急使用授权”()。《FD&C法》第564节允许FDA专员授权在宣布的紧急情况下使用未经批准的医用产品或未经批准使用经批准的医用产品,而这种紧急情况涉及对公众或美国的攻击风险增加。军事部队,或影响国家安全的重大潜力,只要符合某些标准。 测试表明,校准漂移只有在反复接触流动环境后才发生。 其他因素:保健专业人员或护理人员的获益:参照器械不允许保健专业人员将IV疗法推广到流动环境。这个新的器械使保健专业人员能够使用移动环境中的泵来满足病人的紧急护理需要,其中可包括通风器支持,心脏监测, 和抽吸 在紧急情况环境中。 风险缓解:制造商证明,加强预防性维护将减少可能发生的校准漂移对健康造成的风险。制造商更改标签,指示用户在流动使用100小时后进行预防性维护,比参照器械关于预防性维修的指示更频繁。 SE分析:与参照器械不同的是,新器械完全用电池操作,紧凑,并包含简化的用户界面,以便用于移动流动环境。在流动环境中发生与损害有关的故障的风险较高,可能导致输入不足、过度注入或治疗拖延。制造商提供了非临床性能数据,证实在模拟、最坏情况下流动条件下该器械的耐久性。这些数据显示,该器械易于校准漂移,在流动环境中重复使用。为降低这一风险,制造商改变了标签,指示用户更频繁地进行预防性维护。向中转病人或大批公共卫生紧急情况患者提供治疗的好处大于向输注泵流动平台确定的校准漂移风险。由于风险增加,加上标签上的说明,风险增加,同时获益增加,新器械很可能对指定的患者群体具有与参照器械类似的获益-风险简介,而且该器械可能被发现为SE。
D. 实例4:不同器械性能造成的物质差异
设想方案:由合成材料组成的男用避孕套制造商称SE为天然橡胶胶合避孕套。这两个器械之间唯一的技术差异是材料,即合成橡胶和天然橡胶胶片。有人担心,新材料可能不起作用,天然橡胶乳胶材料也可能不起作用,可能导致性交期间的破裂或滑坡。这些风险可在临床研究中加以评估,将合成避孕套的性能与已清除的天然橡胶乳胶避孕套(预感器械)的性能进行比较。新器械制造商试图证明天然橡胶乳胶保险套不易发生性关系,以作为评估性交期间临床故障(滑坡和断裂)的主要终点。制造商进行了临床研究,该研究达到了主要终点,但下降率略高于天然橡胶胶片避孕套。 是否建议进行获益-风险评估? 是的,应进行获益-风险评估,以评估风险增加和效益增加的情况。 效益:这一器械为避孕和预防提供了另一种选择,这对对天然橡胶乳胶过敏的使用者及其伴侣特别有益。 风险:新材料可能导致避孕套在性交期间出现更多的滑坡和破损;这会增加意外怀孕和/或性传染感染传染的风险。临床研究显示,合成避孕套的临床失败率与天然橡胶乳胶避孕套的临床失败率相当;然而,出现滑坡的情况略高。 额外因素:减轻风险:为了减轻临床研究揭示的略高的滑坡率所带来的风险,所有标签上都发出警告,规定只有在用户对天然橡胶乳胶过敏时才应使用该器械。 SE分析:新器械提供了另一种避孕和预防办法,这对对天然橡胶乳胶过敏的病人及其伴侣特别有利。 然而,与参照器械相比,新器械有可能在性交期间出现更大的滑坡,导致不想要怀孕和性传播感染传播的风险增加。新器械和参照器械之间的这一风险部分通过标签上的警告得到缓解。由于在标签上的警告可能会部分减轻风险的增加,同时增加效益,新器械很可能被发现为安全安全器械。
E. 实例5:实现相同治疗结果的不同操作原则
假想情况:对口腔施压的器械用于治疗成年人的阻塞性睡眠呼吸暂停性脑膜。与参照器械相比,这是一种一线治疗这一病症的治疗方法,新器械有不同的操作原则,以取得同样的预期治疗结果。有人担心,新的操作原则可能会部分关闭口腔,使用户只能通过鼻子呼吸。台架的数据显示,新器械的压力比提高,但制造商提供了台架性能数据,以表明在鼻部阻塞的情况下,压力水平不会使嘴部闭合。提供了为期28天的研究的临床数据,该研究评估了该器械从基准量到与参照器械相比降低AHI的能力。研究结果显示,新器械的AHI减少,但低于参照器械。研究还发现,由于器械施加的压力较高,病人对器械的遵守率低于参照器械,并且与参照器械相比,并发症率更高。 是否建议进行获益-风险评估? 否。 不建议进行获益-风险评估,因为风险增加,收益减少。在这种情况下,FDA一般将确定在参照器械上的新器械NSE。
F. 实例6:通过比较测试得出显著不同的结果
假设情景 :用于测量蛋白质红外线时间(PT)国际正常化比率(INR)和凝聚系数水平的新测试的制造商通过重组DNA技术产生了一种关键的试剂,而不是作为动物组织的一种多成分提取物。 对于长长的PT样本,新试验的PT结果与参照器械的结果相比呈阳性偏差。两种器械的IRR结果在整个测量范围都更一致,但包括的样品很少,而IRR则明显高。经校准的纤维素和凝聚系数二、五、七和十的化验结果显示,新器械与参照器械之间有很强的关联性,虽然低因子层凝块形成所需的时间与新器械相比,比起参照器械,新器械更长。精确和隔天/间距研究表明,新器械的结果比参照器械的结果更容易复制。对已知的PT干扰物的研究,在与生理有关的浓度上,没有发现对新分析的结果产生意外影响。最近对PT器械的上市后医疗器械报告(MDRs)的审查表明,唯一一个(不同)重组DNA试剂的PT已清除的PT产品受到一种以前与PT干扰无关的抗菌药物的干扰。干扰机制(涉及再组合试剂和另一个化学定义的检测成分)定义明确。台架研究显示,与MDRs有关的抗菌药物或该抗菌药物类中目前销售成员对新产品没有干扰。 是否建议进行获益-风险评估? 否。 不建议进行获益-风险评估,因为风险相当,受益增加。在这种情况下,FDA一般将确定参照器械的SE新器械。
脚注
[^2]: 见《联邦食品、药品和化妆法》(“FD&C法”)第513(i)节(“FD&C法”) (21 U.S.C.§360c(i))。通过评估新器械是否“安全有效”作为参照器械,评估了安全有效评估。
[^3]:
[^4]: 见《修正前状况》,at _2.htm。
[^7]: 见21 CFR 8607(c)(2)。
[^9]: 见21 CFR 860.07(c)(2). “可能”的获益和风险。一般来说, " 可能的风险 " 和 " 可能的好处 " 并不包括纯粹的理论风险和好处,而是包括得到有效科学证据支持的风险和好处。FDA不打算在本指南中使用“可能的获益”一词,以提及《FD&C法》(21 U.S.C.)第520(m)节人道主义器械豁免(HDE)批准要求中使用的监管术语。§360j(m))和FDA执行《HDE条例》。
[^12]:
[^13]: 一般见21 CFR 803.3(w) (为21 CFR 第803部分界定“严重损害”)。(2) 生物材料是通过侵入性程序收集的,用于进行诊断性测试的诊断性器械。 (2)
[^15]: 见《FD&C法》(21 U.S.C.§360l)第522节。
[^16]: 见《FD&C法》(21 U.S.C.§360l(a)(1)(B))。
[^17]: