产品前销售和后销售数据收集的平衡：行业与FDA工作人员指南
Balancing Premarket and Postmarket Data Collection for Devices Subject to Premarket Approval: Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff
发布日期：2015-04-13
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Postmarket、Premarket、Premarket Approval (PMA) 案卷号：FDA-2014-D-0090
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/balancing-premarket-and-postmarket-data-collection-devices-subject-premarket-approval PDF：https://www.fda.gov/media/88381/download
INFO
本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。
官方文件全文
平衡上市前和上市后数据的收集,但需预先批准
I. 简介
这项指导澄清了美国食品药品监督管理局(FDA或Agency)在FDA审查上市前批准申请期间目前关于平衡上市前和上市后数据收集的政策。更具体地说,本指南概述了FDA如何考虑后期市场信息的作用,以确定在上市前环境中应收集的数据的范围,以支持上市前批准,同时仍符合合理保证安全和有效性的法定标准。 上市前和上市后数据收集的正确平衡有助于病人及时获得重要的新技术,同时不损害病人的安全。FDA认为,这份指南文件将提高可预测性,改善病人获得安全、有效医疗器械的机会,这些器械对公共健康至关重要,上市前审评进程的一致性、透明度和效率。本指南文件旨在支持FDA努力增加及时提供需经上市前批准的器械。 这份指导说明FDA根据《联邦食品、药品和化妆法》(FD&C法)及其执行条例的现有法定要求,此外,FDA澄清FDA如何将后市场数据视为获益的一部分 -- --
3月28日公布,2 本指南和FDA的指南 " 上市前批准医疗器械的快速使用,用于满足医疗需要, " 3 4月13日印发,2015年(“EAP指南”)说明FDA在审查PMA时如何考虑平衡上市前和上市后数据的收集。 FDA的指南文件,包括本指南文件,并没有规定法律上可执行的责任。指南文件说明FDA目前对某一专题的想法,只应作为建议看待,除非引述具体的规章或法规要求。在FDA指南文件中使用这个词意味着建议或建议了一些东西,但并不需要。
II. 背景
4 FDA的部分任务是 " 确保病人和提供者能够及时、持续地获得安全、有效和高质量的医疗器械 " , " 便利医疗器械的创新 " 5 (着重部分由作者标明)。 FDA认识到市场上每个医疗器械都有风险。由于存在重大障碍,某些安全和有效性问题可能无法完全解决,例如处理可能罕见的不利事件或长期安全问题所需的时间和费用,并且因为受控临床研究并不完全代表器械在实际临床实践中使用时的获益-风险简介。 适当平衡上市前和上市后数据收集,特别是酌情更多地依赖上市后数据收集,包括真实世界数据收集,可以减少上市前数据收集的程度,并在患者能够获得高质量、优质、有直接影响力时,减少其直接影响。但是,如果必要而及时的数据收集工作不发生,更多地依赖后市场数据收集工作可能会损害病人的安全。 《FD&C法》第513(a)(3)(C)节具体要求FDA考虑使用后市控制,而不是在批准PMA之前收集和审查所有有效性数据。具体而言,第513(a)(3)(C)节规定:
上市前批准和研制新医疗器械,用于应对威胁生命或不可逆转地减少疾病或条件而需要的无法满足的医疗需求”([参见原文脚注] (pdf) ) 在确定对已提交[上市前批准申请]的器械的有效性的合理保证时,HHS部长应考虑是否可通过依赖后期市场控制来减少批准申请在有效性方面所需的数据。 如下文所述,FDA长期采用后市控制,作为酌情减少上市前数据收集的一种方式,同时确保仍然符合关于合理保证安全和有效性的法定标准。本指南为行业和FDA工作人员提供了一个资源,说明FDA如何确定由PMA6的申办者在后市场环境中而不是在上市前环境中收集某些数据(临床或非临床数据)是否合适。 FDA认为,酌情采用后市场控制来减少上市前数据收集,改善病人获得安全有效的医疗器械的机会,这些器械对公共卫生十分重要。在某些情况下,FDA可能认为在后市场环境中而不是在前市场环境中收集某些数据是可以接受的。FDA在上市后进行仔细监测,以支持该器械的持续安全和有效性。
A. 最不沉重的负担
《FD&C法》第513(a)(3)(D)(二)节,(a) “最不繁琐的规定”规定,当FDA要求获得临床数据以证明有合理保证的有效性时,FDA只要求提供“建立器械有效性所必需”的临床数据。 FDA题为 " 1997年FDA现代化法中最最不沉重的规定:概念和原则 " 的指南( " 最不最不沉重的准则 " ),10月4日印发2002年7 将最不沉重的负担解释为“解决一个上市前问题的成功手段,它涉及最适当的时间、努力、努力投入,工业和FDA的资源,” 并且规定,最不繁琐的规定不影响对器械的法定上市前审查标准。在确定应在上市前环境中收集的数据的适当类型和数量以支持上市前批准时应考虑后期信息的作用。还应考虑酌情提供后期市场信息,以确保长期器械安全和有效。 依赖后市场监管(如遵守质量管理体系法规、批准后研究、后市场监测、和医疗器械报告要求)
6 本指南中使用“申办者”一词,视具体情况而定,指研究用器械豁免(IDE)申请的申办者、PMA申请者、PMA申请者、PIMA、PIMA以及PMA核准的器械的申办者。 8 第513(a)(3)(D)(四)节规定,“这一[最不繁琐的规 不得改变评价申请上市前批准器械的标准。”同时仍然确保符合上市前批准的法定标准。
B. 获益-风险
根据《FD&C法》第513(a)条,FDA确定,除其他相关因素外,PMA是否通过“权衡使用该器械可能对健康产生的任何好处,避免使用该器械可能造成任何伤害或疾病的危险”,提供了“安全和有效的合理保证”。在“可以根据有效的科学证据加以确定,”时即出现合理的安全保证。其可能的好处..大于任何可能的风险,” 并且可以证明“没有与将器械用于其预定用途和使用条件有关的不合理的疾病或伤害风险。” 为协助这一进程,该联盟申办者提交有效的科学证据,包括酌情进行一个或多个临床调查,由FDA进行审查,以确定“该器械是否具有它所称的效果,或是否在规定的使用条件下被表明具有效果,建议:10 FDA工作人员审查作为PMA的一部分提交的数据,并根据若干因素确定数据是否支持预定用途和指示使用,如果数据分析表明该器械的可能利益11大于其可能的风险,则数据分析将证明该器械可能带来的好处11。 FDA的《获益-风险指南》12 讨论了FDA在上市前审查某些医疗器械过程中确定获益-风险时考虑的主要因素。作为本指南的一部分,FDA明确说明FDA如何在《获益-风险指南》讨论的收益风险评估中考虑后期市场数据。 FDA在审查一个PMA时有权提出后市要求,包括进行批准后研究和后市场监测,13 如本指南第六节所述,申办者或FDA可以采取若干行动,酌情在后市场环境中,根据必要的批准条件。如果申办者未满足必要的批准条件,FDA可采取强制执行行动,包括未能启动或完成批准后研究,该器械批准令中规定的批准后研究。
10 《FD&C法》第513(a)(3)节。 11 一般而言,本指南中的“概率”和“概率”具有与21 CFR 860.07(b)(3)中的相同含义,即: 它们是指病人可能获得某种好处或风险。假设测试、正式的概率和预测概率概念以及概率,通常都是评估“可能”效益和风险的关键因素。FDA不打算在本指南中使用“可能受益”一词,以提及《FD&C法》第520(m)节下人道主义器械豁免的监管背景,FDA也执行HDE条例。 FDA可下令对某些三级器械进行上市后监视。 此外,FDA认为,执行我们2012年题为“加强我国医疗器械后市场监测系统”的国家医疗器械后市场监测系统战略,可以解决目前医疗器械监测方案的某些限制,使上市前数据收集工作更进一步转向上市后适当器械市场环境。
III. 后市数据
根据《利益风险指南》15 的规定,上市后数据收集是FDA认为是确定利益风险的一个因素。我们在《获益-风险指南》中说:FDA可以考虑收集上市后数据,以澄清缓解措施的规模和影响,也可以在确定获益-风险时,就某些器械类型或特定患者群体的利益或风险编制更多资料。此外,根据《FD&C法》第513(a)(3)(C)条,在某些情况下,例如,如果一种器械由于有效性不确定而可能被拒绝批准,FDA将考虑是否可以安排后市场数据收集或其他条件的结构,以便在符合这些条件的情况下允许批准。 作为FDA确定获益-风险的一部分,FDA考虑的因素之一是,FDA在审查一个PMA时,对某种器械的可能好处和可能风险的确定程度。作为《获益-风险指南》中讨论的不确定因素的一部分,FDA指出:在确定一种器械的安全性和有效性的合理保证时,从来没有100%的确定性。然而,在确定获益-风险时,我们考虑的一个因素是,器械的效益和风险的确定程度。 FDA认识到,由于存在重大障碍,医疗器械的批准并非绝对肯定,例如,处理可能罕见的不利事件或长期安全所需的时间和费用,以及临床研究不能充分说明在临床实践中如何使用一种器械。
2012年9月14日,FDA发布了初次报告,“加强我国医疗器械上市后监控系统”,概述FDA的医疗器械上市后主管部门和当前的美国。利用现有资源,在目前当局的领导下,在上市后监控系统下,还提出了四项具体行动。在美国加强医疗器械后市场监控系统。2013年4月发表的报告更新版。详细说明FDA打算完成的具体步骤,以便更有效地收集更好和更及时的数据,帮助更快地查明问题。本最新情况可在以下网站查阅: @ @[参见原文脚注]_ FDA在确定在后市场环境中收集某些数据而不是在上市前收集某些数据是否适当时,除其他因素外,考虑到:该器械对公众健康的潜在影响。FDA可以批准一个在器械的获益和风险方面具有更大程度不确定性的器械,如果这种不确定性与其他因素充分平衡的话,包括该器械的可能好处和后期市场控制的范围。例如,如FDA《加速获得上市前批准和新医疗器械》中所讨论的 18 作为FDA快速通道计划的一部分,FDA可能接受更多事先批准前的不确定性,即关于显示有可能解决未满足医疗需求的器械的具体好处和风险的不确定性,只要上市前数据仍然支持对安全和有效性的合理保证。例如,FDA可能愿意允许进行较小的临床试验或非随机试验。FDA接受在后市场环境中而不是在上市前收集的某些数据的程度,FDA目前授权完成核准后研究的任务,因此受到影响。如果FDA后来确定,在规定的使用条件下,该器械安全或有效,缺乏合理保证,则撤销对市场器械的PMA批准。 如下文详细讨论的,FDA可以认为在某些情况下在后市场环境中收集某些数据是可以接受的。根据《《联邦食品、药品和化妆品法》》,包括其执行条例第513(a)(3)(C)节等现有法定要求,FDA打算按照现行准则,适当平衡预市场和后市场数据的提交。例如,在PMA批准前产生的非正常或次要风险,可在适当情况下在上市后处理;此外,如果FDA在这种器械类型方面有扎实的经验,通常是一种较成熟的技术,对器械的可能风险和好处的不确定性可能较小,在后市场环境下收集某些数据可能是适当的。FDA认识到,在现实世界环境中使用器械的经验有助于医疗服务提供者了解如何改进器械以及哪些病人是器械的最佳选择。
IV. 批准后研究在批准PMA时是否适当
FDA可能认为在后市场环境中收集某些数据是可以接受的,而不是在FDA对器械的某些好处或风险有不确定性的某些情况下的预市场,但是,在上市前批准时,该器械的总体利益风险概况中,不确定的程度是可以接受的。
19 虽然本指南的重点是原有的PMAs和新的医疗器械,本文件讨论的概念和原则可适用于支持改变先前核准的器械的适当的《公共卫生条例》补充条款,如果该修改涉及对有生命危险或不可逆转的衰弱疾病患者的未得到满足的医疗需要。 实例: − 工艺技术。成熟的技术是一种人们熟知的器械类型,由于测试和临床使用的历史悠久,其效益和风险都有其明确的特点。某些数据收集可能适合在后市场环境下通常在上市前环境中进行,例如,当后市场研究可能产生类似于以前对同类器械进行的类似研究的结果时)。 o 示例:节奏和去纤维化铅的安全性和有效性要求植入物整个寿命期间保持电气和机械完整。虽然短期临床研究充分预测了长期电能性能,但许多机械故障取决于时间,在植入多年后出现。为了证明短期利益大于短期风险,通过测量电力性能(如速度捕获阈值)和有限的关于机械可靠性的长期数据(与10年的植入寿命相比,1年或2年),可以证明铅的功效。收集更完整的数据集,说明植入物较长寿命期间长期机械完整性,可推迟到后期市场环境。 o 实例:一个亚直线植入式心肺除颤器(S-ICD)与一个ICD具有相同的基本要素,已经使用了几十年。在市前环境对亚皮面综合疾病进行临床和临床预科评估,以收集新方面的数据,并评价该器械的功能,在后市场研究中收集更详细的安全数据。
- 具有公共健康影响的诊断能够通过早期诊断满足两个病人未得到满足的医疗需求,并通过提供更详细、更及时的疾病发生率信息,为公共卫生对策提供信息。这些类型的诊断性分析可以提供关于感染时间的信息(例如,感染是在过去6个月内发生的还是过去以后发生的)。处于疾病早期的个人最有可能传染给其伙伴,治疗和联系追踪可以有效地降低风险。然而,过去在适当评估临床组群进行这些试验的性能方面存在重大障碍。允许后市场数据收集更好地确认这些测试的医疗益处,可以验证感染时间的不确定性,同时大大简化对公共卫生设计范围如此大的器械的审查程序。
- 检测迁移（assay migration）是用于批准第三类体外诊断器械的一种方法：若此前批准、许可或经上市前审查的检测结果被迁移至FDA尚未评估其性能的另一系统，这种范式适合于在设计控制、风险分析、设计控制、设计控制、风险分析和设计文件的文献记录方面能够获得足够知识的情况下,采用这种模式。以及以前对已经上市的系统进行的性能研究。 这种模式使用规模较小、重点更突出的分析和临床数据集,以及先前对器械设计和性能的了解。更多信息,请参见关于体外诊断器械Assay移徙研究:《工业和FDA工作人员指南》,可在以下网址查阅:%0 eDocuments/ucm092752.pdf。 o 示例:在先前核准的检测结果被转移到一个新的仪器平台时,常在三级肝炎器械上采用移徙模式,以支持器械性能。
- 在批准后的研究中确认已知风险的缓解有效性,对于使用该器械的已知安全风险,可能有必要采取缓解措施。如果在核准时FDA断定可能的好处大于器械的可能风险,而减少风险不是FDA确定这种可能的好处的根本所在,那么在核准后,可以对是否确认减轻措施是否充分进行评价。 o 实例:一家公司在因可能导致死亡的失败而收回永久植入物后,开发了一个新的软件功能,旨在预测这些失败。该公司打算将这一特征纳入它关于永久植入的提交,该植入的用途与被召回的植入相同,由另一家公司销售。预测故障的能力将提醒高危病人在危及生命的事件发生之前看到他们的临床医生(并解决关切)。FDA通常期望在批准之前,在PMA中提供临床数据,以支持这类特征。 FDA与该公司合作,利用新软件特征模型,同时评价已公布的数据,支持上市前批准《产品市场管理法》。 在批准后的一项研究中收集了软件功能器械的临床数据,在上市后收集,在批准后及时完成。 o 示例:对于节奏和去颤动导体,产品本身变化的程度以及这些变化对病人安全的潜在影响会影响到前期市场和后期市场的数据收集。对于重大的变化(例如,一个全新的设计,包括新的材料,以及这些材料的新安排),和(或)新的连接)可能会有更多的问题涉及对病人安全的影响,因此,在批准之前需要一套更严格的上市前数据(和较小程度的不确定性),而批准前的先导数据仅稍作改动。即使铅是新的或经过重大修改,FDA一般只需要6个月至2年的数据,并进行较长的核准后研究,以证明长期性能,因为安全风险是众所周知的。
- 修改警告、禁忌症、预防措施,在经批准的标签。批准后研究可设计为收集关于特定不利事件或事件类型的进一步数据,因为在上市前审查期间对这些事件或事件类型了解有限(例如:(b) 在一个亚人口群体内发生的少量不利事件或与轻微不利事件概率有关的不确定因素),审查后期市场数据可能导致修改标签中的警告、禁忌症和/或预防措施。 o 示例:FDA一般要求某些器械类型的标签在器械未在磁共振成像环境中进行试验时必须包含警告和预防措施,以便从业人员安全有效地使用该器械。然而,FDA确定,如果将有限的临床研究、建模和台架测试的结果一起评估,新器械在某些磁共振扫描条件下[即磁共振(MR)条件]保证安全。该器械可获得批准,而无需MRI禁忌症或警示标签;相反,它仅对安全进行MRI扫描的条件规定了标签限制。在这种情况下,在后期市场环境中,还收集了更多的临床数据,以进一步确认多次扫描的安全性,并表明长期器械耐久性。
- 批准在关键试验中经过充分评价的预期人口,并进行确认批准后研究。一种器械可被批准用于在上市前临床研究中未得到充分评估的病人群体,如果批准是以在指定的病人群体中进行核准后确认性试验为条件,而其他数据则证明在批准时对预定人口安全和有效性有合理的保证。如果该器械在后期市场根据其批准 正在研究批准后确认研究没有21项CFR Part 812研究用器械豁免要求,只要该器械按照其核准的标签,包括使用标记,加以研究。 o 例如:人类乳头瘤病毒(HPV)检测器械有两种不同的用途,其用途不同,其宫颈癌预癌和癌症的风险程度也各有不同。核准这两个人口组都是根据充分的分析数据,并根据有效的参照标准一致的临床样本,以及高风险人群安全和有效性的临床证据。批准后的一项研究评估了风险较低的人口中宫颈癌的纵向风险。
- 在核准后研究中评估长期性能。在上市前研究中可能难以评估器械某一方面的长期性能,因为可能需要收集数年的数据,以便充分确定器械的性能。将收集和评价器械具体方面长期性能的工作转移到批准后的研究,使FDA能够根据上市前研究显示的安全和有效性的合理保证批准该器械,后期市场将处理的长期性能不确定。 o 示例:新的起搏器铅的长期长期性能和机械完整性是通过标准批准后研究设计确定的,该设计要求1 000名病人到5年。这一后期市场研究取代了要求在上市前批准之提供长期/长期数据的要求,FDA承认,这些数据将难以及时获得。目前对这一器械的上市前临床试验需要一年或两年的数据。
- 在批准后的研究中评估罕见的不利事件。在上市前批准时,FDA对正利风险-风险平衡的不确定性较低,因此,也许更宜评估后市场环境中罕见的预期不利事件。 o 实例:1980年代,一些隐形眼镜被批准连续穿戴30天。一项流行病学研究发表后显示,由于延长穿戴方式,与连续穿戴时间有关,微生物骨髓炎(严重的角膜感染)有很大风险。 FDA和行业之间的讨论导致一些公司通过延长服饰许可,自愿将其标志改为最多7天连续服饰。1990年代后期,开发了一种新的软隐形透视材料(硅酮水凝),允许氧气大量流入角膜,人们广泛预计,这会导致微生物性脊髓炎风险降低。 申办者要求FDA说明这些新的隐形眼镜连续穿戴30天。然而,微生物骨髓炎的发病率很低,以致于常规的隐形PMA研究无法充分描述安全性改善的情况。FDA提议进行上市前研究,尽管研究规模很大,但只能评估相关的、不太严重的玉米不良事件,之后,在批准后进行了一项规模大得多的群集研究,积累了大约5,000个患者年的器械接触年。这为充分评估微生物骨髓炎的比率提供了一种实际方法,同时使新技术能够及时上市,并注明连续穿戴30天。 o 实例:元分析显示,第一代服用麻醉剂的病人的血栓病率高于赤裸金属的病人。虽然血栓总比率很低,但血栓总比率往往导致心脏病发作、中风或死亡。双重抗塑胶疗法可提供某种保护,防止血栓症,但有出血的危险,病人甚至不能进行小手术或牙科手术。科学界就双重抗塑胶疗法的最佳期限进行了激烈辩论,认为该疗法既能提供必要的保护,防止静脉血栓病,又不会不适当地延长具有如此重大相关风险的治疗。FDA着手核准第二代药品浸泡支架,对上市前需求没有变化,但需要额外的批准后研究,以确定血栓病率和双抗板疗法的最佳持续时间。
- 确认批准后研究中收集的临床数据为台架数据。有可能批准新的器械或根据台架数据以及上市后确认临床数据改变现有器械。 o 实例:当试管内诊断器械能够检测常见和稀有目标(如突变或病原体)时,罕见的目标对于及时进行临床评估可能具有挑战性。这种测试可以依据可靠的临床前和临床数据,为共同目标核准,并掩盖数据未充分证实的稀有目标。遮掩包括软件编程,使用户无法按具体目标观察结果,申办者可以继续评估稀有目标后市场,以支持解压缩。 申办者可以继续评估稀有目标后市场。因此,通过这一过程,可以收集更多的临床数据,以支持最终批准所有目标的器械。 o 实例:当引入四极铅连接器时,FDA与申办者合作,在上市前和上市后环境下收集临床数据,同时收集上市前动物研究数据和台架测试数据。
- 当对特定类型器械的性能进行充分研究、记录和理解时。可以根据已知的关于器械或器械类型的安全性和有效性信息,批准一个新的器械或对现有器械的新指示。 临床数据,在类似情况中可能足够,包括客观性能标准、性能目标、病人报告结果(PROs),或替代随机控制的临床试验的其他数据。 o 例如:一个申办者正在寻求核准一个7天长长的磨损镜头,同一镜头被核准用于每日穿戴,申办者在美国有相当丰富的营销历史。如果7天的透镜是用与每天的透镜相同的材料制成的,FDA可以考虑将临床研究转移到后市场环境中,以评估器械安全的大多数方面。
- 在美国(美国)临床性能数据长期之外的地方,有数据可查,但数据不足。也许可以推迟到后期市场,或者限制从美国病人那里收集临床数据。之后进行核准后研究,如果美国境外有数据可用,并且能对安全和有效性提供合理的保证。 FDA的《器械快速存取指南20》也描述了FDA认为在后市场环境中收集某些数据可以接受的情况,而不是上市前,同时仍然确保符合上市前批准合理保障安全和有效性的法定标准。作为《快速获取器械指南》所述快速获取途径方案的一部分,以便利病人更早地获得能够表明有可能解决未得到满足的医疗需要的器械,FDA可能接受在批准时该器械的收益风险状况的更大不确定性,
快速准入途径指南,以提供更多资料,说明FDA如何愿意接受更大的不确定性。 FDA认为,必须定期重新评估FDA在某类器械的上市前提交中收到的数据能否在上市后收集,或者是否不再需要这些数据,FDA就确定该类器械的安全性和有效性是否有合理的保证。申办者认为,FDA以前在提交计划提交PMA的器械类型的上市前提交时预期的数据范围,应当收集到后期市场或不再需要,如FDA " 医疗器械反馈请求:提交材料:与美国食品药品监督管理局工作人员举行的Pre-Sub方案和会议”22(“Pre-Sub指导”)。
V. 核准条件
如上所述,FDA接受在后市场环境中而不是在上市前收集的某些数据的程度,FDA目前有权授权完成核准后研究,并撤回对市场器械的PMA批准,因此受到影响。 FDA后来确定,没有足够数据可证明该器械在规定的使用条件下是安全或有效的。因此,FDA在批准该器械时可能规定后期市场要求,包括将器械核准以持续评价和定期报告这些器械用于预定用途的安全性、有效性和可靠性为条件,21 CFR 814.82(a)(2)。这些后期市场数据将使FDA能够更确切地评估这些器械的风险和效益,并在这种信息引起对这些器械的安全或有效性的关切时采取行动。 FDA还可以对21 CFR 814.82(a)(3)下的器械标签规定批准条件,如果该器械对安全和有效使用很重要(例如,以确保病人和医疗服务提供者掌握关于该器械的好处和风险的完整和准确的信息)。此外,如有必要,还应提供合理保证:
21 《《联邦食品、药品和化妆品法》》第745A(b)节,加上《FDA法》第1136节,要求申请人附上某些提交类型电子副本,包括PMA提交材料和Pre-Sub材料,在发出执行这项规定的最后指导意见之后。FDA发布了《医疗器械提交指导电子计算机方案》(见[参见原文脚注]_ 因此,申办者必须包含一份电子拷贝, 涵盖所有PMA提交类型及提交文件前。 提交:与美国食品药品监督管理局工作人员举行Pre-Sub方案和会议”(_ FDA的指南草案代表FDA就这个专题提议的办法。 23 作为另一种选择,对于根据《FD&C法》第513(f)(1)条被自动归类为三级的器械,如果为这类器械的PMA得到批准,申办者可根据《FD&C法》第513(f)(3)条要求重新分类。如果此类器械没有经核准的PMA,则重新申请可能是该器械的适当选择。 FDA可根据21 CFR 814.82(a)(1)作为批准条件限制该器械,作为批准条件。 FDA打算与申办者就可能规定的批准条件进行合作,包括讨论核准后研究的类型和规模,必要的后续行动类型和其他细节,以确保后市场活动满足数据收集要求。此外,FDA认识到,后市场研究不应仅限于重复或改变上市前研究。FDA打算与申办者合作,确定收集必要的信息的最佳方式,以表明后市场环境中的安全性和有效性。
A. 核准后研究
在核准后宜于收集数据的情况下,FDA可能要求作为核准条件的核准后研究。这些研究可包括临床和非临床测试。批准后的研究设计应考虑到在FDA要求进行临时分析的情况下,对进行这种分析可能涉及的样本规模。 FDA还建议,批准后的研究设计应考虑市场条件和与器械风险水平相关的潜在征聘挑战,以及其他因素。批准令将具体规定申办者完成批准后研究、进行分析和向FDA提交数据的商定时间框架。 在适当情况下,FDA可以命令申办者根据《FD&C法》第522节进行上市后监视,而不是进行批准后研究。请注意,制造商未能或拒绝遵守第522节是《FD&C法》第301(q)(1)(C)节(21 U.S.C. 331(q)(1)(C))禁止的行为。此外,根据《联邦法典》第502(t)(3)条,《联邦法典》第21条。 352(t)(3),如果未能或拒绝遵守《FD&C法》第522节的任何要求,器械的误标。请注意,违反第301(q)(1)(C)或502(t)(3)条可能导致执法行动,包括扣押、禁止令、起诉或民事罚款。
B. 核准后研究的报告要求
FDA可规定,根据21 CFR 814.82(a)(2)(例如,定期定期汇报现状和临时数据,或分析所需的后市场数据收集)。要求提交的报告将列入核准后命令。
C. 标签标签
根据21 CFR 814.82(a)(3),FDA可以规定某些标签要求作为PMA批准的条件,这些要求对于该器械的安全有效使用十分重要(例如:任何标签要求都将包括在批准令中。 给经核准的器械贴标签时,应简要描述预期效益和风险的不确定性以及支持批准的数据的范围,包括所需的核准后研究或研究。
D. 书记官处
在某些情况下,使用登记处的数据来满足批准研究条件的要求可能是适当的。维护登记册数据可有助于提供关于该器械安全和有效性的进一步信息,或核实记录和报告,或提交FDA的资料[21 CFR 814.82(a)]。
VI. 后市行动
申办者或FDA根据批准条件,可酌情在后市场环境中采取若干行动,取决于申办者是否进行和完成所需的核准后研究,并及时提交,批准令中规定的从研究到FDA的数据,以及研究结果。 如果申办者未满足必要的批准条件,FDA可采取强制执行行动,包括未能启动或完成批准后研究,该器械批准令中规定的批准后研究。 此外,FDA题为“根据《人事管理法令》规定的批准后研究处理程序”的指南 6月15日公布,2009年( " 批准后指导 " ),24 FDA在下列网站上张贴了关于批准后器械研究的某些信息:* cdrh/cfdocs/cfPMA/PMA_pas.cfm。 申办者或FDA在后市场环境中可能采取的行动包括但不限于以下:批准后研究的结果可能促使申办者根据21 CFR 814.39(a) 21 CFR 814.39(a) 向FDA提交PMA补充材料,如果申办者作出影响器械安全或有效性的变化。实例包括但不限于缩小或扩大器械使用指示、标签改动、性能或设计规格的改动。 标签更改信息 从后期市场使用中了解到的器械, 可能会导致器械批准标签所需的信息发生变化 。视批准后研究的结果而定,申办者可以修改该器械的标签,经FDA批准,反映批准后研究或研究直接确定临床获益的人口和条件,包括扩大或缩小使用标识范围,或删除或修改标签中就核定使用标识的不确定性程度所加的文字。
申办者可决定修改标签的其他部分(例如,禁忌症、警告、防范措施、不利事件和临床研究),但须征得FDA批准,以确保根据新数据,标签充分描述器械的安全性和有效性。例如,有关不利事件的新信息可能要求更改器械使用说明或警告或预防措施,以确保器械符合《FD&C法》第502(f)节和《CFR Part 801》第21节。在审查核准后研究报告期间, FDA可根据研究结果讨论改变标签办法,以确保器械标签有适当的使用指示。 ( 二 ) 安全 通信 在某些情况下, FDA 发布 安全 通信 可能 符合 公共卫生 的最佳 利益 , 可能 有利于 公共卫生 。例如,批准后的研究是否引起新的安全关切,但FDA认为,仍然有安全和有效的合理保证。 (3) 如核准后指南所述,FDA在审议核准后研究的进展或数据时,可征求各小组的意见,25(4) FDA可以采取各种行政或执法行动,如果FDA断定,根据所需核准后研究或其他来源提供的数据,无法合理保证该器械在使用条件下是安全或有效的,或者,如果申办者未达到21 CFR 814.82规定的批准条件,包括没有启动或完成批准令中规定的批准后研究。在进行上市后监视时,未能遵守21 CFR 814.82(a)(2)规定的批准后要求,可能导致该器械被误标《FD&C法》第502(t)(2)节,并构成《FD&C法》第301(q)(1)(B)节禁止的行为,可能导致扣押、禁止令或民事罚款。另外,未遵守21 CFR 814.82(a)(3)规定的批准后标签和广告要求,可能导致该器械被误标在《FD&C法》第502节。 FDA认识到,可能出现申办者无法控制的情况,可能对申办者按时完成核准后研究的能力产生不利影响。因此,尽管FDA期望申办者努力酌情按时完成这项研究,FDA打算对完成核准后研究和向FDA提交数据的时限采取合理的灵活态度。 根据《FD&C法》第515(e)节和21 CFR 814.36, FDA还可以撤销PMA对某一器械的批准,如果:· 根据所需的核准后研究数据,或与这种器械有关的其他新资料,并结合现有证据加以评估
如果FDA确定有理由撤出,FDA可询问申办者是否愿意根据21 CFR 814.37(d)自愿请求撤回批准。如果申办者不自愿要求FDA撤回批准,FDA将在根据21 CFR Part 16.26举行非正式听证会的机会通知中通知FDA撤回批准的提议的申办者。FDA决定着手撤离,FDA将发出命令,撤消对申请的批准。 27 命令将在21 CFR 814.17下发出,将说明撤回批准的各项理由,并将根据《FD&C法》第515(e)(2)节,附上行政审查机会通知。根据21 CFR 814.46(e),FDA将发出命令,撤回对PMA的批准,并公布该命令。
脚注
[^5]: 见“CDRH任务、愿景和共有价值”,见 https://www.fda.gov/about-fda/cdrh-mission-vision-and-shared-values也见CBER的类似任务,
[^7]:
[^9]: 21 CFR 860.07(d)(1)。
[^13]: 21 CFR 814.82称,“FDA可以在PMA批准令中,或在PMA批准时或批准后通过条例,规定批准后的要求。” 此外,款次下
[^22]: 欲了解更多关于Pre-Sub方案的资料,请见FDA的指南 " 关于医疗器械反馈的要求 " 。
[^25]: 见脚注23. FDA在批准PMA时,FDA认为,在规定的使用条件下,该器械安全或有效,但缺乏合理保证的证据,申办者未能满足PMA批准令所规定的任何批准后要求,包括未能在批准令规定的时限内完成批准后的要求;或 根据新的信息,FDA认为,根据对所有实质性事实的公平评价,标签制度应标定,在任何特定情况下都是虚假或误导,在收到FDA的书面通知后的合理时间内,这种标签没有得到纠正。
[^26]: 21 CFR 814.46(c)
[^27]: 21 CFR 814.46(d)。