体外诊断器械的检测方法迁移研究：行业与FDA工作人员指南
Assay Migration Studies for In Vitro Diagnostic Devices: Guidance for Industry and FDA Staff
发布日期：2013-04-25
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket、Laboratory Tests、IVDs (In Vitro Diagnostic Devices) 案卷号：FDA-2008-D-0642
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/assay-migration-studies-in-vitro-diagnostic-devices PDF：https://www.fda.gov/media/73669/download
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官方文件全文
FDA的指南文件,包括本指南,没有规定法律上可执行的责任。相反,FDA目前对某一专题的想法,只应视为建议,除非引述具体的规章或法规要求。在FDA的指导意见中使用这个词意味着建议或建议某种东西,但并不要求。
II. 背景
FDA认为,本指南讨论的移徙分析研究模式为制造商将先前批准或许可的临床数据从旧系统转移到新系统(未获批准)提供了最不麻烦的科学和监管途径。获得许可或已清除)。这种范式适合于从设计控制文件、风险分析和旧系统先前性能研究中获得足够知识的情况。 如果您对旧系统或新系统做了进一步的修改或迭代,您应该与在进行新的迁移研究时拥有全部临床数据的旧系统进行比较。但是,如果已经无法再使用具有全部临床数据的旧系统,请与FDA有关CDRH或CBER司联系,以便进一步讨论。 迁移研究方法与替代试剂和工具家庭政策有关,FDA在许多一级和二级诊断器械中使用了这些政策。迁移研究的参照器械是,随着平台的改变,在经批准、许可或清理的检验书的整个寿命期内,小型和重点更突出的分析和临床数据集,以及先前对器械设计和性能的了解,可以确定经修改的系统的安全性和有效性状况没有受到损害。 分析迁移研究范式是实用的、基于风险的,符合FDA的关键路径倡议,4. FDA认为,经过适当控制和审查,迁移研究将达到上市前审查的监管门槛,其方式对公司和FDA都最不造成负担,同时保护公众健康。
III. 范围
本指南旨在酌情适用于经许可的捐助者筛选检测5 和经核准的(第三类)体外诊断诊断分析,以及510(k)已清理的检验结果表明,向新系统迁移引起了关注。可能的分析迁移设想是,如果分析是从人工系统转移到自动或半自动仪器系统,或从半自动仪器系统转移到完全自动化的仪器系统,或从一个自动仪器系统到另一个自动仪器系统(而所有设想情况反之亦然)。根据对所涉两种系统的了解,各种方法可能使用迁移研究模式。假设从一个经批准、许可或清理的旧系统向具有相同技术特点的新系统转移。如果科学证据表明,迁移研究可能不足以预测新系统的实际临床测试性能,不应适用移徙模式,FDA将建议进行传统的评价研究。 分析迁移研究最适于试验系统,其试验输出(原始信号)是数字结果或表示为断线信号(S/CO)。没有数字输出的器械可能更难分析,可能不适合使用这种方法。 迁移研究不适用于下列手段或一般认为重要的系统变化,例如:供非处方使用的系统,供处方家庭使用的系统,或不符合下述关键考虑标准的器械。 FDA强烈建议,申办者在产品设计和测试过程中尽早与FDA讨论拟议的迁移研究,以便确定拟议的变动是否符合允许重点测试的考虑。特别建议尽早与FDA联系,以便从人工系统向自动或半自动仪器系统转移化验结果。对于有许可证的CBER器械而言,这种联系可以通过IND或协议审查,提供初步方案、数据、数据、规模、性质、性质、国籍5 FDA认为,在进行免疫地质测试(例如血型、血型)时,本指南不适于全文使用。检测和/或识别血型抗体,由于与本指南所述的其他试验和系统相比,在分析方法、结果阅读和解释方面差异很大,正在迁移。如果您认为您的免疫血清试剂和系统可以用本指南中概述的标准来评估,请联系国家生物和生物分类委员会负责审查的司。血液研究和审查办公室血液应用司器械审查处对免疫血清学产品进行审查。 我们建议,迁移研究的范围以及迁移研究的范围将取决于对新旧制度的详细评价,以及适合该产品的监管水平(例如,PMA、BLA、PMA、BLA、PLA、A、PLA、A、PLA、PLA、PA、PLA、分析测试和临床试验的设计和范围,用以支持批准、许可、检查、诊断、或清除旧系统上的化验结果。
IV. 确定是否
迁移研究范式5月适用于特定器械A的申办者在确定迁移研究方法是否适合某一特定产品时,应考虑到以下关键考虑因素,并在提交的材料中叙述这些考虑:· 新系统的预定用途和用途与旧系统应保持不变,但新系统的列入除外。
- 试剂和检测参数(如cutoff)应保持不变,除了非常微小的差异(例如孵化时间的微小变化)以外,为了优化新系统的试验,这些差异非常小。然而,申办者应提供证据,证明这些改动不会损害分析性能。
- 有些分析技术可能不是迁移研究范式的好人选(例如,在试验cutoff点附近比较不精确的试验)。
- 所有生化(如抗体和抗原相互作用或DNA探测仪的构造)和物理探测(如色度、度谱、度量)和物理探测(如色度、度量、度度、度与旧系统相比,染色体(染色体结合)技术应保持不变。硬件仪器方面的微小差异可能是适当的,并将逐案评估。
- 在新系统运行时,不应预期对分析性能的变化。然而,将结合实际变化对临床使用实验的影响来评价实际变化。由于正面和负面样本数量有限,迁移研究方法不适合支持临床性能声称的变化。
V. 额外考虑的其他考虑
除了处理第四节指出的每一个关键考虑因素之外,您还应提供以下信息,以证明迁移研究对于将测试从旧系统转移到新系统具有适用性。提交材料中的信息应包括但不限于以下内容:包括功能区块图以及新旧系统和新系统的硬件和软件组件,以便能够对新系统与旧系统相比的变化进行评价。
- 逐个比较检测参数和硬件/软件功能、要求和设计情况的相似和不同表格。
- 利用相关指南文件对新系统(软件/硬件/测试)进行风险分析。
- 软件数据摘要,证实警报和警报在实际或模拟情况下的功能性运行。
- 系统操作员手册:如果新系统先前获得批准或许可使用审议中系统以外的分析器,对该系统进行新的审查。 只有在对安全性和有效性产生影响的变化,或有特定分析章节或改动的情况下,才要求使用操作员手册。
- 对标签的拟议修改,以适当说明先前的各自数据和新的迁移研究资料。在确定插入一个双重或单独的包装方案是否合适时,申办方应与FDA协商。 应酌情列入旧系统的分析和性能数据。 此外,申办者还应列入关于新系统软件和仪器的文件。这些文件应符合关于适当关注程度的所有建议。 7 为进一步减少风险,应就打算销售的新系统的最终生产模式进行研究。应使用软件的最后释放候选人来进行研究,释放候选人与最后释放候选人之间的任何差异都应采用基于风险的方法加以评价,并列入提交FDA审查的提交。 如果您使用移民模式将已批准的三级移民迁移到先前尚未清理或核准的文书中,或将核准的第三级人工鉴定移至先前未清理或核准的文书,请提交文件,说明硬件和软件设计控制,包括设计核查和审定,连同其他适当的质量管理体系文件。 (见21 CFR Part 820 - 质量管理体系法规)。关于FDA建议列入上市前应用的关于质量制度资料的一般性讨论,请参看《工业和FDA工作人员指南》第0章第7节提供的指南文件:关于医疗器械中所含软件Pre-Sub资料内容的指导意见, m070897.htm。此外,如果仪器制造场未作为原三级检验批准程序的一部分接受检查,则可进行现场检查。
VI. 分析迁移研究
本节概述可能适合支持体外诊断器械试验移徙的具体研究。您应根据本指南的定义,确定该分析是定量、定性还是半定量。具体来说,为本指南的目的,定性分析是指那些使用数值(例如信号、S/CO)确定名义绝对分析结果(例如:定量分析确定参考到测量间隔的数字值,以及确定分析浓度的标准。下文第六.A节介绍了定性分析的研究;第六.B节和第六.C节分别述及定量分析和半定量分析;第六.D节涉及护理点鉴定,附录一“血液捐赠者人口迁移研究筛选鉴定”涉及血液筛选鉴定的特殊考虑。
A. 定性分析迁移研究
- 定性分析分析研究 下文所述的评价是基于这样一种想法,即以前曾对旧系统进行过类似的研究。如果为旧系统进行的分析研究的研究设计与本指南所述研究的设计不同,请与FDA联系,征求反馈意见。若您认为本文件概述的一些研究不适用于您的具体器械,您应说明FDA审查的理由。 我们建议你使用新鲜临床样本 来进行所有分析研究如果这样做不切实际,在某些情况下,你可以以存档样品替代或补充新鲜临床样本。如果没有存档样品,可使用加注或稀释的临床样品。在某些情况下,使用本来是编造的、特定矩阵的样品可能也是适当的;不过,这些样品应尽可能模仿临床样品。我们建议,如果你想讨论这些评价的适当样本类型,请与FDA联系。任何替代试样的基质应与旧系统预定用途所指明的相同。 (a) 低分析水平的性能,你应比起低分析水平的旧系统(例如:含有稀释面板和血清转换面板)。
- 如有的话,利用稀释电池板在低正对分析水平上使用低正分析分析的试验性能应依据国际标准(例如,世界卫生) 与旧制度相比,《世界卫生组织标准》和《保罗·埃利希研究所标准》。
- 如果有的话和适当的话,测试性质明确、与最初用来支持批准/许可证/清关的小组数目和类型相似的血清转换小组。血清转换面板应同时在旧系统和新系统上运行。 (b) 精度 本节说明精确研究设计,包括小组的组成。 (一) 精密小组的构成 定性测试的绝对结果是使用数字测试数据和cutoff点(例如数字阈值)确定,来定义与最终结果类别相对应的数字范围。对于具有两个绝对结果的质量测试,使用cutoff(一个阈值)来确定测试的正反结果。当观测到的数字试验数据超过临界值时,最后结果被视为是肯定的(或“反应”,“探测”)。当观测到的数字试验结果低于临界值时,即视为负值(或“非反应性”,“未检测”)。 区分两类科目(非疾病与疾病)的定性分析可分为两类:(1) 在非病原体样品在利息分析中确实浓度为零的情况下使用的化验,2) 在非病原体样品具有可检测的解析浓度的情况下使用的化验。对于后者,选择cutoff点是为了根据一套临床数据集优化临床敏感性和临床分析的临床特性。 (a)至(c)中更详细地讨论了这两类试验的适当精确面板,以及产生不确切结果和/或具有重新试验区的试验面板,(a) 当非病原体样品具有可检测到的解析量时。 对于具有可检测到的解析量的非病原体样品,分析结果的cutoff量高于空白的极限。cutoff点的一个有用特点是,在cutoff点有浓度(由一系列大规模复制测量得出的平均断断值信号确定)的样本产生积极结果,50%的时间产生积极结果,50%的时间在规定条件下进行大量复制时产生消极结果(见下文图1)。我们称这种浓度为C50。 图1. 一次多次测量的cutoff点浓度抽样的质量分析结果(概率密度函数)。 对于浓度超过C50的样本,预期50%以上的时间会出现积极结果,对于浓度低于C50的样本,同样,人们预计结果会低于50%的时间。在本指南中,我们提到分析集中,在评价许多复制品后,95%的时间(5%的时间为负结果)为低正浓度(C95浓度)。我们指的是一种抽样浓度,即具有5%时间(和95%时间)产生正结果的浓度,即高负浓度(C5浓度)。建议采用实验室内精确度,对旧系统确定的接近C95和C5的解析物浓度的样品进行实验室内精确度(见CLSI8号文件EP12)。小组至少应由四名成员组成,如下文所述(另见图2): 真正的否定抽样:真正的分析浓度为零的抽样。
- 高负抽样:一次反复测试旧系统大约95%的时间为负数,5%的时间为正数。人们应该预计,8个临床实验室和标准研究所中大约95%的临床实验室和标准研究所,通过新系统测试的同一浓度也将产生负结果。本文件第十一节列出了本指南中引用的CLSI文件。 时间(由旧系统确定的C5浓度)。
- 低阳性样本:由旧系统确定的在C95周围分析浓度的样本。由旧系统反复测试这一样本,应产生大约95%的时间的正结果,5%的时间为负结果。人们应该预计,新系统测试的同一浓度也将大约95%的时间产生积极结果。请注意,如果将 LoB 用作禁产,那么浓度C95 与 LoD 相同。
- 中度阳性样本:浓度接近临界点的样本,在样本中,人们看到旧系统大约100%的时间(例如:a 样本中含有一个信号,大约是cutoff点的信号的二至三倍,如果cutoff点=1.0,则是cutoff点的信号的二至三倍,或浓度大约是95%水平的2至3倍的样本,如果cutoff量基于 LoB) 。 图2. 积极结果的百分比与分析断裂浓度之间的关系。 关于如何从旧系统以前的精确研究中评估C95和C5浓度的细节,见附录二:统计说明,1。为了对新系统进行精确研究,没有必要将高负值和低正值样本完全放在旧系统的C5或C95。如果新系统精确研究中的高负值和低正值样本接近于标准差(或百分率差系数)相对于临界值范围大致不变的临界值,可以从这一精确研究中评估新系统的C5和C95(见附录二:统计说明1)。 (b) 当非病原体样品具有真正的零分析浓度。 当非病原体样品具有真正的零分析浓度时,有两种化验:(1) 分析那些浓度为零的样品分布数字信号的样本,而试验的cutoff是空白的限度(例如,有某种I型错误,例如,5 %);和(2) 超敏感分析,其分析结果为零分析浓度的样本几乎总是有负分析结果(第一类误差接近零)。 以下两颗子弹将进一步讨论这两类分析。
- 考虑一下分析浓度为零的样本中是否有数字信号分布,而空白的限值被用作cutoff点。在此情况下,浓度C95与检测限度相同,零浓度(样本中没有分析物)为C5,如下图3所示。精确面板应至少由以下三名成员组成:真实阴性、低正性(约合LoD)和中正性。 图3阳性结果的百分比与分析浓度之间的关系,在分析浓度中, True Neal 样本产生数字结果,C95浓度是实验的路径。
- 对于采用信号放大方法(例如实时PCR)等超敏感分析,建议对精密小组成员采取以下方法。对于超敏感实验来说高负值(大约C5)到低正值(大约C95=LOD)的浓度范围相对于临床标本的观测浓度范围而言狭窄。由于范围狭窄,可能难以编制C5浓度的样本。 如果在旧系统所有阳性科目中,观察到浓度低于C95的不到10%,然后,C5浓度的样品可以排除在精密面板之外。在这种情况下,构成精密面板的样品应包括以下浓度:真负、低正(约C95)和中正。 如果在旧系统所有阳性科目中,10%以上的观测浓度低于C95,然后组成精密面板的样品应包括以下浓度:如下文图4所示,真实阴性、低正(约C95),C20至C80样本和中正。 图4. 显示C5和C95之间浓度范围狭窄的超敏感分析分析结果的正结果百分比与分析浓度之间的关系。 (c) 具有数值的试验结果不确切和/或具有重新试验区。 如果你的数值分析结果不清晰,并且(或者)有一个重新测试的区域,那么该分析有两个cutoff点,即E1和E2:如果S/CO+#0,则E1和E2:如果E1 ° S/CO ° E2,那么分析结果不明确,或者在重新试验区,如果S/CO > E2,那么分析结果为正数,例如:图5以图形方式显示分析的数值,其结果为从E1到E2的S/CO, 其结果不清晰。 图5. 一项化验的数值和结果类别之间的关系,结果不明确。 旧系统的C5和C95浓度是分别使用附录二(统计说明1)所述同一方法计算取舍E1和E2的C5和C95浓度的。在这种情况下,构成精密面板的样品应包括以下浓度:在C5附近为E1cutoff点,在C95附近为E2cutoff点,和中度正数。 除上文所有(a-c)板所述样品外,您应在精确研究中运行适当的控制材料(负和正控制)和校准器。 (二) 实验室内部精确度研究,我们建议你进行内部实验室内部精确度研究(以补充下文第六.A.1.b.三节所述外部场地可复制性研究)。如果适当和有正当理由,内部实验室内部精确研究可能没有必要,例如(1),如果确定新系统只需要在相对较长的时间间隔内重新校准(例如:或(2) 如果新系统每天重新校准,因此,校准周期的可变性与日常可变性是不可分割的(由下文所述的可复制性研究加以评估),任何其他关切都可以通过可复制性研究适当解决。 仅仅对新系统进行实验室内精确研究可能就足够了。如果旧系统精确研究的精确面的研究设计或组成与本指南所述大不相同,以下所述的实验室内精确研究以CLSI EP05号文件为基础。 我们建议实验室内精确研究的变异源至少为12天测试,每天2次,每运行2次,每运行2次样本复制。这12天不一定是连续12天的。如果系统校准变异占整个系统变异的很大一部分,或校准间隔符合研究的时间范围,因此至少应把两个校准周期纳入研究设计;否则,您应提供理由,说明为何不列入对由于仪器校准而引进的变异性的评价。对于每个周期,应列入周期开始和结束时的天数(例如,每个周期开始时为3天,结束时为3天)。您应在研究设计中包括其他可变性来源,如果这些来源对具体分析很重要(如操作员、批量等)。在此种情况下,可对变数作总体修改(例如,在不同操作者之间分散数天的测试)。如果在旧系统的预定用途中包括的所有矩阵的分析性能和临床性能相似,然后再使用最常用的矩阵确定新系统的性能,可能就足够了。 (三) 复制研究,我们建议你根据对关于新系统的CLSI EP05号文件的修改,进行复制研究。本研究报告的小组组成和分析级别应与上文(第六.A.1.b.i节)所述相同。变化源应包括至少5天的测试,每天2次,每场3次复制每场小组成员;3个实验室,其中至少有2个是外部地点,如果与具体分析有关,其他可变性来源可能适用(例如经营者)。如果用于旧系统的所有矩阵的分析和临床性能相似,然后再使用最常用的矩阵确定新系统的性能,可能就足够了。 对于每个浓度水平,应针对旧系统提供类似信息。否则,您应为旧系统进行新的再生研究,研究设计和集中程度如本节所述。
- 定性分析比较研究 您应使用下文所述的比较小组进行比较研究。 但是,对旧制度稍作改动,可能不值得进行所有比较研究。与FDA协商,可逐案评估这些研究的效用程度。 a) 比较小组 对于每个分析,质量比较小组应包括以下各点:· 已知对旧系统的具体分析具有正或负特征的样本小组(以便对新系统进行同样的分析进行评估)。我们建议,积极小组和消极小组各至少有100名小组成员。 应当为积极小组成员做好准备,使大约60-80%的样本的分析水平接近临界点。在这些样品中,大约一半应该接近旧系统的C95(或LoD),另一半应该是中度阳性样品。其余阳性样本应均衡覆盖分析的全部探测范围。 负面小组成员应做好准备,使约30-40%为高负面(接近旧系统的C5)。由于FDA正在根据关于根据这两项文书进行化验的结果协议评估临床有效性,这些样品的分解浓度可低于cutoff点,因此这些样品的重复试验应达到大约95%的负值。或者,这些高负值样本可以从存档临床样本中获取,在cutoff点下方发出信号。对于超敏感分析,负面面面面板小组成员应包括至少100个真实负面样本。
- 如果分析结果不确切和(或)有重新试验区,那么分析有两个cutoff点,即E1和E2。为了确定小组成员的正数和正数的可接受的集中范围,将变异或再试验区的下限视为E1, 将上限视为E2, 如下所示: 如果S/CO =0 E1,则分析结果为负,如果E1 = = S/CO = E2,则分析结果为不明显,或是在重新试验区。 如果S/CO > E2,则分析结果为正正数小组成员应做好准备,使大约60%-80%的样品的分析水平接近临界值。这些样品中,大约一半应接近C95, 使用E2计算,根据旧系统的精确度计算,另一半应该是中度阳性样本。 剩下的正性样本应均衡覆盖分析的全部探测范围。在接近C95的样品中,有些样品应处于旧系统界定的不清晰区(和/或重新试验区)。 负面面面面板成员应做好准备,使约30-40%为高负值(接近于根据旧系统精确度使用E1计算的C5)。由于FDA正在根据与这两个系统进行的化验结果协议评估临床有效性,这些样品的分解浓度可低于cutoff点,因此这些样品的重复试验应达到大约95%的负值。另一种办法是,从存档临床样品中获取这些高负值样品,这些样品的信号刚好低于变异或再试验区(E1)下限。 在靠近C5的样品中,有些样品应处于旧系统界定的模糊(和/或重新试验)区。
- 最好使用非编造的临床样本来创建小组成员。然而,在没有正样或样本数量少的情况下,你应与FDA合作,确定可接受的样本类型。 在某些情况下,积极的小组成员可能会被临床矩阵淡化。 最好是在每次稀释时使用个别的负样品。 有刺塞的样本可能可以接受,但只能从适当的临床矩阵中的个别强阳性(即:同一样品不能用来制作多面板样品)。
- 存档样品如果按照包件插入指示储存,可以接受,样品应随机和遮盖。 (b) 比较研究设计:你至少应在一个地点测试旧系统的比较小组。 不过,我们建议至少使用其中两个旧系统,以便更好地评估不同旧系统之间的系统差异。新系统至少应在三个地点(一个可在内部进行)用一个或多个试剂箱批量进行测试。一次与旧系统,三次与新系统。您应该向每个网站发送同样的正面和负面面板,而不是将三个网站的面板分开。应测试三个不同的建筑,三个地点各有一个独特的序列号系统,三个地点各有一个独特的序列号系统。
- 数据统计分析 我们建议你将下文a-c节所述资料列入你提交的文件中,供每项研究参考:a) 实验室内精确度研究:对每个测试的样本进行检查;我们建议您为新系统的数字值提供差异元件(标准偏差和CV百分比)的平均值。此外,您应该包括每个样本中超过和低于cutoff点的数值的百分比。还应提供新系统的C5和C95估计数(见附录二:统计说明1)。
- 对于每种分析浓度,您应为旧系统提供类似信息。从你最初用来证明旧系统的性能的精确研究中 可以得到这些信息研究设计和分析浓度水平是否与评估新系统所使用的浓度水平相当。您可以使用旧系统标签中精确研究发现的差异部件(标准偏差和% CV)的信息。然而,如果旧系统的研究设计和分析浓度与本文件所述不同,应当对旧系统进行新的精确研究,以便能够对各系统进行比较。
- 对于类似的分析浓度,我们建议你提供新旧系统(新旧系统的精确度简介)的重复性(内部精确度)和实验室内精确度(标准偏差和百分比CV)。此外,您还应提供新旧系统标准偏差的比率以及该比率95%的置信区间。置信间隔可依据差异比率的F统计(见附录二:统计说明,2)。 (b) 可复制性研究 · 对于每一分析浓度水平,我们建议您在新系统中分别列出每个地点和所有地点的差异组成部分(标准偏差和CV百分比)的平均值。此外,对于每个小组成员,你应该包括cutoff点以上和以下数值的百分比,每个地点分别列出,所有地点加在一起。您还应对新系统的C5和C95进行估算,对每个地点分别进行估算,对所有地点进行估算。
- 对于每种分析浓度水平,我们建议你为旧系统提供类似信息。这些资料可以摘自最初用来证明旧系统性能的精确研究,如果研究设计和分析浓度水平与评估新系统的浓度水平相当。可从旧系统标签中的精确研究中获取关于差异成分(标准偏差和CV百分比)的信息。如果研究设计和分析浓度不同于本文件所述,则应对旧系统进行新的精确研究。
- 对于类似的浓度,您应该提供重复性(运行内精确度),实验室内精确度(标准偏差和百分比CV),新系统和旧系统(新系统和旧系统的精度简介)可单独复制和在三个地点合并复制。 此外,我们建议您提供重复性标准差比率以及95%的置信间隔和新旧系统的复制性标准差比率。这些比率的置信间隔可依据差异比率的F统计(见附录二:统计说明,2)。 (c) 比较小组 :应提供S/CO的散射点或任何其他数值,区分旧系统(X轴)对数值的正(反应)和负(不反应)对数值。新的系统(Y轴)S/CO,内有描述性统计数据,用于每个站点以及所有站点的综合数据。 两个轴的大小应该相同, 身份线( y=x) 的显示应该相同。 轴上的大小应该同样适用于每个站点的数据 。此外,您应分别为负和正标本提供类似的散射图。
- 您应提供对旧系统产生的数值与每个站点和所有站点的新系统之间系统差异的估计(CLSI EP09号文件)。您应进行适当的回归分析(衰退回归,见附录二: 《统计说明》,3),说明与新旧系统测量有关的随机误差,提供斜坡95%的置信间隔,并从回归分析中截取。应强调估计在cutoff点周围新旧系统的数字值和新系统的数字值之间的系统性差别。您还应为对比面板的负、高负、低正和高正样本分别计算平均系统差异。
- 我们建议你提出表格(如各栏界定的旧系统结果和行界定的新系统结果),关于从每个站点得到的数据和所有数据合并的数据(见附录二:统计说明,4),关于质量分析,有含糊(和/或重新试验区),比较研究的结果应列入3-3个表格,该表格来自每个站点的数据和所有数据合并的数据(见附录二:统计说明,5)。根据这些表格,您应计算每个场地的正和负百分比协议,以及相应的95%的双向信任间隔(对于信任间隔,见附录二:统计说明,6。此外,您应该提供三个地点平均正负比例协议,相应的95%的双向信任间隔。由于所有三个地点都使用同样的样品,我们建议,采用靴子捕捉办法可能有益于计算这种信任期。
- 对于结果不明确(和/或重新试验区)的质量分析,比较研究数据应分析为三个例类(如负、模棱两可,积极)请注意,移徙比较研究的目的是评估从旧系统获得的数字值与从新系统获得的数字值之间的差异程度。虽然在插入的包装说明书中可以指出重新测试,但这种额外的测试对于实现移徙比较研究的目标是不必要的。数字分析中应使用初始数值。 对于结果含糊不清(和/或重新试验区)的定性分析,我们建议你提出协议表格,包括积极的、积极的、积极的:(和/或重新测试)作为每个地点和所有地点数据合并得出的绝对结果(见附录二:统计说明,5)。根据三三协议表格,你应该计算正对和负协议 以及95%的双向信任间隔和新系统不同结果的百分比。根据旧系统对每个地点分别和所有地点的得出的结果,每个地点和所有地点的结果加在一起。您应该计算新系统报告的与旧系统不清晰结果不相符的不清晰(和/或重新测试)结果的百分比。用于新系统对不同结果的百分比进行评价,用旧系统对不同结果的百分比作出明确的结果评价,旧系统反映旧系统两种测量之间的自然变化,您应提出一个允许的总差额区,并进行下文(和附录二:统计说明,7和10)第六节B.3.c节所述的计算。
- 定性分析迁移研究的接受标准 除了接受在低水平分析器和血清转化小组(如果适用)上采用新系统的接受标准之外,我们建议你采用以下标准来证明性能特征没有变化,不会影响器械的安全性和有效性:数字值之间的系统性差异(例如,信号输出,新的和旧的系统要么不应具有临床意义,在统计上不具意义,要么如果具有统计意义,临床意义不应大(见附录二:统计说明,8)。
- 旧系统和新系统精确研究的标准差比率(可复制性和实验室内精确度)要么不应具有临床意义,也不应具有统计意义,或者,如果具有统计意义,则不应具有临床意义(见附录二:统计说明,2和8)。
- 理论上,如果对样本的新系统测量与对同一样本在旧系统运行时的反复评价相似,则新系统测量可被视为与旧系统测量相类似。对于旧的系统测量,人们可以预期,对分析结果浓度高且测量结果远离cutoff点的样品的反复测量之间会有很大的一致,样本与接近cutoff点的浓度有某种程度的不一致。 在使用比较小组进行的研究中,新系统与旧系统之间正和负协议的95%双向置信间隔的下限应高于90%(见附录二):《统计说明》,第9页。旧式和新系统之间的结果不一致,只能通过接近cutoff点的样品,而不是旧式系统中或高阳性的样品(类似地,旧系统没有中度或低度负样本)。
- 您应调查在统计或临床上发现的两个系统之间存在的任何重大差异(例如精确测试性能或任何系统性差异),并进行风险评估,以确定受此种差异影响的预定用途人口的百分比。
B. 数量分析迁移研究
- 定量分析分析研究 若您认为本节所述某些研究不适用于您的特殊器械,您应在致FDA的申请中详细描述您的理由。如果为旧系统进行的分析研究的设计与本指南所述不同,请与FDA联系。 我们建议你使用新鲜临床样本 来进行所有分析研究如果在某些情况下这样做不切实际,你可以以存档样本替代或补充新鲜临床样本。如果没有存档样品,可使用加注或稀释的临床样品。在某些情况下,使用本来是编造的、特定矩阵的样品可能也是适当的;不过,这些样品应尽可能模仿临床样品。我们建议,如果你想讨论这些评价的适当样本类型,请与FDA联系。任何替代试样的基质应与旧系统预定用途所指明的相同。 (a) 用于分析低水平的性能,用于分析先前通过或许可使用特定 LoB(空白限制)和LoD(检测限制)的试验,新的制度应重复同样的评价。研究应表明,两种系统都非常相似(CLSI EP17号文件对协议作了说明)。浓度在LoD的样本(报告为“分析检测”大约95%的时间),如果用新系统衡量,也应报告大约95%的时间是“分析检测”时间,见下文关于LoD的图6。 图6. 对空白样本进行多次测量后发出的信号和在探测限制点分析浓度的样本之间的关系。 量化限值( LoQ,应估计新系统的低限或测量范围),并与旧系统的LoQ(见CLSI文件EP17)进行比较,并应与旧系统的LOQ相似。新系统LoQ规格标准应与旧系统相同。我们还建议,LoQ应相当于精确研究中使用的分析浓度水平。 (b) 精度 本节说明精确研究设计,包括小组的组成。 (一) 精密专门小组的组成,我们建议你按照以下分析等级对样品进行评估:医疗决定点周围 医疗决定点周围 医疗决定点以上 医疗决定点以上 分析点以上 测量范围上限 此外,您应操作与精确研究中测试包有关的适当控制材料和校准器。 如果分析具有一个以上医学决定点,则应对这些医学决定点周围浓度的样本进行评估。有一项理解是,有些分析将没有具体的医学决定点,而是有一系列的价值观;在这种情况下,小组应包含分散在试验测量范围内的样本。 (二) 实验室内部精确度研究,我们建议你进行内部实验室内部精确度研究(以补充下文第六.B.1.b.三节所述外部场地可复制性研究)。例如,在适当和合理的情况下,可能不需要内部实验室内部精确度研究,例如:(1) 如果制造商确定新系统只需在相对较长的时间间隔内重新校准(例如:或(2) 如果新系统每天重新校准,因此,校准周期的可变性与日常可变性是不可分割的(由下文所述的可复制性研究加以评估),任何其他关切都可以通过可复制性研究适当解决。 仅仅对新系统进行实验室内精确研究可能就足够了。如果旧系统精确研究的精确面的研究设计或组成与本指南所述大不相同,以下所述的实验室内精确研究以CLSI EP05号文件为基础。 实验室内精确性研究的变异性来源 我们建议你包括至少12天的测试 每天2次每运行一次的样本有2个复制件。 这12天不一定是连续的。 如果系统校准变异占整个系统变异的很大一部分,或校准间隔在研究的时间范围内适用,然后,至少两个校准周期应纳入研究设计;否则,您应提出理由,说明为何不列入对由于仪器校准而引入的变异的评价。对于每个周期,您应该包括周期开始和结束时的天数(例如,每个周期的开始和结束时为3天,每个周期为3天)。如果研究的设计对具体分析(如操作员、批量等)很重要,则您应在研究的设计中包括其他可变性的其他来源。在这种情况下,也许可以全面修改变数(例如,在不同操作者之间分散数天的测试)。如果在旧系统预定用途中包含的所有矩阵的分析性能和临床性能相似,然后再使用最常用的矩阵确定新系统的性能,可能就足够了。 我们建议你根据关于新系统的CLSI文件EP05和EP15进行复制研究。本研究的小组组成和分析水平应与上文实验室内精确研究所述相同(第六节B.1.b.二节)。我们建议,变化源应包括至少5天的测试,每天2次,3个实验室(1个内部实验室和2个外部地点)每场有3名小组成员,每场复制3名小组成员。如果与具体分析有关(如操作者等),其他可变性来源可能适用。如果旧系统的所有矩阵显示的分析和临床性能相似,然后再使用最常用的矩阵确定新系统的性能,可能就足够了。 对于每个浓度水平,应针对旧系统提供类似信息。如果情况并非如此,则应当按照本节所述研究设计和浓度水平,对旧系统进行新的复制研究。 (c) 线性研究,我们建议你根据CLSI EP06号文件评估新系统的线性。线性程度可以使用与线性的最大偏差(即CLSI EP06号文件所述的三角洲)加以量化。你的直线性研究结果应该表明,新系统的三角洲并不大于旧系统对直线性研究中观察到的三角洲。您应根据对新系统的精确研究,确定新系统线性研究中的复制件的适当数量。
- 比较研究 您应该使用比较面板进行比较研究。对旧系统稍作改动后,可能无法证明所有比较研究都值得。与FDA协商,可逐案评估这些研究的效用程度。 (a) 比较小组 对每一种分析,定量分析比较小组的组成应包括至少180个抽样9,包括以下各点:· 180个样本中,150个样本应覆盖分析的测量范围,以低、中、高分析浓度的样本数量大致相等。
- 如果低浓度的检测结果在临床上很重要其余小组成员应包括至少30个样本(约占总数的15%-20%),这些样本应是浓度在零或接近零的病人样本。零级样本可能需要由不同的基质和/或来自有不相干病症者。
- 最好使用非编造临床样品,但是,在没有临床样品或数量少或数量少的情况下,可以采用集中处理的办法。如果集合效率不高,那么可以使用稀释法,即将具有高分析浓度的个别样品按序列制成稀释为适当的临床矩阵的稀释物。如果根据临床基质中分析浓度高的单个样本(即:不应重复使用同样的样本)。
- 存档样品如果按照包件插入指示储存,是可以接受的。样品应遮盖遮蔽,并按运行顺序随机排列。
- 专门小组应由适当的分析成员组成,例如,应酌情包括感染性制剂的不同子类型或菌株。 (b) 比较研究设计:你至少应在一个地点测试旧系统的比较小组。 这项工作可以在内部进行,但你可能希望使用一个以上的旧系统来更好地评估仪器偏差。新系统至少应测试三个场地(一个可在内部测试),至少有一个试剂工具包批量。一次与旧系统,三次与新系统。您应该向每个网站发送同样的正面和负面面板,而不是将三个网站的面板分开。应测试新系统的三个不同的建筑,三个地点各一个。
- 数据统计分析 对于每个测试的样本,我们建议你提出新系统差异组成部分(标准偏差和CV百分比)的平均值。
- 对于每种分析浓度,您应为旧系统提供类似信息。这些资料可以摘自最初用来证明旧系统性能的精确研究,如果研究设计和分析浓度水平与评估新系统的浓度水平相当。可从旧系统标签中的精确研究中获取关于差异成分(标准偏差和CV百分比)的信息。如果研究设计和分析浓度与本指南文件中描述的浓度不同,您应对旧系统进行新的精确研究。
- 每种分析的精度,(使用新旧系统的精确剖面)我们建议你为新旧系统的重复性和实验室内精确度(标准偏差和CV百分比)提供95%的置信间隔。我们建议您提供新旧系统重复性标准差比率和实验室内标准差比率,以及这些比率95%的置信区间。置信区间可以基于差异比率的F-统计。 b) 可复制性研究:对每个测试的样品,您应单独提出每个地点和所有地点的新系统差异构件(标准偏差和百分比CV)的平均值。
- 对于每种分析浓度水平,您应为旧系统提供类似信息。这些资料可以摘自最初用来证明旧系统性能的精确研究,如果研究设计和分析浓度水平与评估新系统的浓度水平相当。可从旧系统标签中的精确研究中获取关于差异成分(标准偏差和CV百分比)的信息。如果研究设计和分析浓度不同于本文件所述,则应对旧系统进行新的精确研究。
- 对于类似的浓度水平,您应提供可重复性(运行内精确度),实验室内精确度(标准偏差和百分比CV)和新系统和旧系统的3个站点(根据新系统和旧系统的精确度剖面)分别和合并复制。此外,您应提供重复性标准差比率以及95%的置信间隔和新系统与旧系统重复性标准差比率。这些比率的置信间隔可依据差异比率的F统计(见附录二:统计说明,2)。 (c) 比较小组 · 您应提供旧系统( Xaxis) 与 :新系统(Y轴)的数字值,包括每个站点和所有站点的数据的描述性统计。两个轴的大小和识别线(y=x)应相同,对每个站点的数据也应适用轴的大小。
- 您应该对新系统和旧系统(CLSI EP09号文件)对每个站点和所有站点的绝对数字值之间的系统差异进行估计。您应进行适当的回归分析(如Deming回归分析),其中应说明与旧系统测量和新系统测量相关的随机错误,我们建议,对于每个站点的数据和综合站点数据,您在相应的散射图上绘制回归线,并根据相同的相应数字绘制合适的线条(每个地点和所有地点加在一起)。使用回归方程式,您应该计算所有医学上重要的点的系统性偏差,以及95%的置信间隔。
- 理论上,如果对样本的新系统测量与对同一样本在旧系统运行时的反复评价相似,则新系统测量可被视为与旧系统测量相类似。使用旧系统的可复制结果一国可以设定界限或界线,确定老系统两次重复测量之间的95%差异在这些界限之内(见 附录二:统计说明,10。这些限制对新系统和旧系统测量之间的差别界定了一个可允许的完全差异区(见CLSI文件EP21)。预计抽样结果中至少有95%属于亚发区(见下文图7),详情见附录二,统计说明,第11段。 图7. 允许的差别区总数。
- 计算(一) 每一地点在亚丁二氧基亚丁二氧基甲基苯丙胺中低、中、高浓度范围内的样本百分比,并在三个地点中平均;(二) 属于亚丁二氧气吸附区范围内、每个地点95%的单方置信区间下限为95%的样品在整个范围内的百分比,(三) 在三个地点使用靴式技术平均采集的属于亚丁干区范围内的所有范围内的样本百分比,您应提供95%的单方置信区间,以了解在三个地点平均分布在ATD区范围内的所有范围内的样本百分比。
- 定量分析迁移研究的接受标准 除了对LoB、LoD、LoQ的接受标准(见第六节B.1.a节)和对称性(见第六节B.1.c节)之外,我们建议你们适用以下标准:· 新系统和旧系统的数值之间的系统性差异,要么不应具有临床意义,要么不应具有统计意义;或如果具有统计意义,则不应具有临床意义(见附录二:统计说明,8)。
- 旧系统和新系统精确研究的标准差比率(可复制性和实验室内精确度)在临床和统计上应微不足道,或如果具有统计意义,则不应具有临床意义(见附录二:统计说明,8)。
- 位于亚丁区范围内的观测占全部范围的百分比应接近95%,而95%的单方置信区间之间的下限应高于90%。低、中、高幅度范围内属于亚发区范围内的观测,每一范围应接近95%(见附录二:统计说明,11)。
- 如果适用,新系统在零级样本中取得积极结果的百分比应与三个地点的旧系统LoB第1类误差相一致。(类型I误差是拥有真实阴性样本的概率,即分析结果浓度为零的样本,给出数值以显示分析结果的存在。)通常,I型错误定为5%或以下)。
- 您应调查发现两个系统之间存在的任何差异,并进行风险评估,以确定这些差异将影响预定用途人口的百分比。
C. 半定量分析的迁移研究
半定量分析是既不定性也不定量的。 半定量分析的一个实例是具有少数类型(负、痕量、+、+和)的半定量分析。++, ]),其中类别顺序含有解释分析结果时使用的信息。半定量分析的另一个例子是具有连续数字值,但没有线性属性的实验,因此不是定量的实验。分析和比较迁移研究的类型取决于半定量分析的性质。新的和旧系统的性能应分别评价在每一cutoff点附近的情况(例如,每一cutoff点的精确性和系统性差异)。您应联系FDA CDRH 或 CBER 部门,获取有关迁移研究的建议,以供您进行特定的半定量分析。
D. 移民护理点研究分析
在准备使用迁移研究方法进行POC质、质或半量的质、质或半量的检验之前,您应先确定该检验方法是定量、定性还是半定量的,根据本指南的定义,迁移研究应在POC分析的预定用户手中进行。您应联系FDA CDRH 或 CBER 部门,获取有关POC 器械迁移研究的建议。
VII. 其他研究
根据向新系统迁移的定性、定量或半定量分析的独特性,可能需要进行以下研究。 如果以前没有为旧系统进行,则应为新系统进行。 如果确定下文所述研究不适用于您的系统,请在向FDA提出申请时详细说明其理由。FDA将逐案考虑这种解释,特别是人工迁移至半自动或自动系统迁移。
- 结转或交叉污染研究:通过对新系统进行透彻分析,可以确定重复这些关于新系统的研究的重要性。如本文件第五节所述,块图和逐个比较表有助于确定这一定义。具体物理特征的变化,如样板管管设计或新系统布局的改变,可以表明需要进行新的结转研究。如果对新系统的结转研究是适当的,而且新设计与旧系统十分相似,新研究可以与旧系统以前使用的研究相同。 分析物阳性浓度高的样品应同分析物阴性样品交替测试,其模式取决于仪器的操作功能。高阳性样本中分析物的浓度应超过预期使用人群中病人临床样本中通常获得的95%至99%以上的结果。这种测试应多次进行(欧洲共同体委员会建议至少进行5次)。
- 矩阵等值和恢复研究:假设,因为分析没有变化,除非对新系统进行物理改变能够产生这种效果,否则,由于不同的矩阵,不应对试验性能产生新的影响。同样,恢复研究不应受到从旧制度向新系统的实验转移的影响。
- 干扰物质研究:推定地说,在不改变分析结果的情况下,不应因干扰物质而对分析性能产生新的影响。
- 机载试剂/调节器和样品稳定性研究:除非新系统发生物理或程序变化,否则,由于机载试剂或样品稳定性,对检测性能不应产生影响。
- 跨反应研究:假定由于在分析组成部分方面没有变化,向新系统的迁移不应对现有交叉反应产生影响。
- 钩子效应研究:假设由于没有分析变化,钩子效应的参数应该相同,除非新系统的物理改变能够产生这种效果。 10 委员会2002年5月7日关于体外诊断医疗器械共同技术规格的第2002/364/EC号决定[2002年5月16日《政府公报》L 131]。
- 罐装控制材料和校准器的核查:假设是因为对检测结果没有变化,控制结果和校准范围应保持不变,除非新制度中的物理改变会产生新的效果。
- 如果新的具体分析资料需要新的研究,以更新该分析的性能特征,请与FDA联系,以获得指导。 核酸试验(NAT)所特有的具体标准,因此,NAT对血清和抗原试验提出了其他具体关切:· 适当时,您应提供显示连续流血导致病毒乳房增加的面板(活性特征)测试。与血清转换面板类似,血清转换面板在出血之间应有至少几天的间隔,从至少一次负出血开始。它们应与适当的个人标记在临床上相关。
- 结转研究:由于在分子试验中使用的放大方法(例如PCR、TMA),结转的风险增加,您应该对所有NAT迁移研究进行结转研究。
- 样本稳定性:由于DNA的性质,特别是RNA的性质,在机载储存和操作方面,应认真注意样品的稳定性。
- 取样处理:从临床样品中净化和提取DNA或RNA的过程对于分子试验的成功至关重要。您应该评估与新系统相关的任何可能影响到这些流程的增补或修改。
- 监管材料和校准器的验证:鉴于分子分析的敏感性,你应对新系统进行这些研究。
- 对于检测多解析物的分子分析,请与FDA联系进一步讨论。
IX. 监管成果
- 如果符合上文第六.A.4节或第六.B.4节所述的接受标准,申办者宜声称,与旧制度相比,新系统不会损害结果。要求改进性能特征是不合适的。也不宜根据本文所述的迁移研究计算新系统的临床性能声称,因为这些研究是分析性的,迁移研究范式不是适当的科学方法,而是适当的科学方法。
- 如果达不到接受标准,异常性能可能影响临床管理,您将被要求进行一项完整的临床研究,介绍有关新系统的实验的临床表现。
X. 词汇词典
为本文件的目的,使用了以下定义,高专参考术语以CLSI统一术语数据库为基础。 C5:在规定条件下反复试验这种浓度的样本的浓度为95%负(或5%正)(见CLSI EP12-A2)。 C95:在规定条件下反复试验这种浓度的样本的浓度为95%正数(见CLSI EP12-A2)。 C50: 在规定条件下反复试验这种浓度的样本的浓度为50%正(或50%负)。在理想情况下,C50将完全等于制造商确定的cutoff点。 校准:一种物质或器械,该物质或器械基于参考准备工作,或该物质或器械的分析浓度或其他数量是由所述可靠性的分析程序确定的。校准、毕业或调整测量标准使用校准器。 结转:测量系统从一个抽样反应中将分析结果从一个样本反应带入随后的样本反应中,从而错误地影响随后样品中的表面数量。 控制材料:一个器械,溶液,或准备用于质量控制过程,以监测测试系统的可靠性,并在规定的限度内评价其性能。 交叉反应:一种药物、代谢物、除主要分析物以外的结构类似的化合物,或甚至无关的化合物影响试验的能力。 临界值(CO):对于定性测试,试验结果高于的阈值报告为正值,低于这一阈值报告为负值。 高负抽样(C5):由旧系统确定的靠近C5的分析物浓度高的样品。这一术语相当于“薄弱的负抽样”,例如,指南文件“关于CLIA对IVD制造商免责申请的建议”中所使用的“微弱负抽样”,https://www.fda.gov/medical-devices/ivd-regulatory-assistance/recommendations-clia-waiver-applications-ivd-manufacturers Hook效应(高剂量钩效应):亚最佳抗原抗体反应的效果,其中抗体或抗原超量导致不完全,在分析的高度上,这种反应与“prozone effect,”[HTD]可互换使用。 干扰物质:内生物质(例如血液成分、酸性聚沙焦)或外生物质(例如盐酸盐,临床样品中的物质,在试验系统中可能导致假阳性或假阴性结果。 空白限制( LoB) :空白样本(浓度在零或接近零的样本)可能观测到的最高测量结果(说明概率)(CLSI EP17-A;[HTD])。 检测限制(LOD):所报告的在特定信任度水平上存在的分析物最低浓度,尽管可能没有量化为准确值。 同样,在抽样中,如果谎报缺席的可能性是β(第二类错误),则该样本中的一个数量的分析者,因为假报缺席的概率是α(第一类错误),而误报存在的可能性是α(第一类错误)(CLSI EP17-A);[HTD])量化限值(LOQ):可量化地用CLSI EP17-A确定样本中最低分析量。在所述实验条件下(CLSI EP17-A;[高专 ),可接受精确度和表示的准确度、可接受度和10%的准确性。 直线性:提供结果的能力(在一定范围内)与试验样品分析物的浓度(数量)直接成正比[高专 。 线性研究:为确定测试系统结果可接受线性的分析浓度范围而进行的研究。 低正率样本(C95):由旧系统确定的分析浓度接近C95的样本。这一术语相当于“微弱阳性样本”,例如,在指南文件“关于向IVD制造商申请CLIA豁免豁免申请的建议”中使用的“微弱阳性样本”,https://www.fda.gov/medical-devices/ivd-regulatory-assistance/recommendations-clia-waiver-applications-ivd-manufacturers Measurand:需测量的特定数量。“海运”一词及其定义涵盖所有数量,而通常使用的“分析”一词是指须加以测量的有形实体。 测量间隔(测量范围):测量工具误差的一套测量值,其范围在规定限度内。达到方法可接受标准的数值范围(以适合分析[度 [度 的单位计);即因不精确性、不精确性或其他来源造成的错误在规定范围内(CLSI EP06-A,[HTD])。 医疗决定级别(医疗决定点):为患者护理和治疗而解释检验的等级或集中程度。 中度正率样本 :样本的浓度足以接近cutoff点,人们可以预期旧系统大约100%的时间会产生积极结果。 负百分比协议:由新制度得出负面结果的旧制度样本中阴性样本的比例(见FDA题为“关于评估诊断测试研究报告结果的统计指南”的指南,载于Zá0-Q cuments/ucm071287.pdf)。 11 新系统:一种未经批准/无许可证的系统(检测、仪器和软件),该检测从先前核准的/许可的系统转移到该系统。 旧系统:经批准/许可的系统(检测、仪器和软件),从该系统向目前未经批准/无许可的系统转移。 同意率为正百分比:由旧系统采集的正数样本比例,而新系统的结果是正数。(见FDA指导准则“关于评价诊断试验研究报告结果的统计指导”,0-Q餐/ucm071287.pdf)。 定性分析:分析在哪些方面确定了面值的表面属性。 定量分析:在适当的测量单位中,分析分析物的数量或浓度以数字数量值计量和表示。 可重复性 :在同一测量条件下连续测量同一被测量和同一被测量的结果之间的接近性(见CLSI EP05[HTD])。 可复制性:同一海流测量结果与在改变的测量条件下进行的测量结果之间接近一致。减少条件是指不同实验室使用不同器械的不同操作者使用不同器械的相同试验物品以同样方法获得试验结果的条件,其中可包括诸如天数等其他变数,复制和运行(见CLSI EP05[HTD])。 风险分析:系统利用现有信息查明危害和估计风险。风险分析包括对可产生危险情况和损害的不同事件序列的审查[高发 。 半定量分析:既不是定性的,也不是定量的(例如,有几大类的试验;负、痕量、+、++)。 Spiked样本:一个临床样本,其中添加了外源分析器,以生成特定水平的信号。 系统差异 :在新系统上的测量值平均值减去在旧系统上进行的同一测量值值,而旧系统是根据规定条件(根据高频数据)进行的无限量测量得出的。 实验室内精确度:同一设施内使用同一器械,对规定时间和操作员的精确度;校准和试剂可能不同。此前,CLSI EP05[HTD]中使用了“完全精确”一词。 11 本指南对所引用指南的一般定义进行了修改,因为所引用的指南提到临床主题,而本指南不涉及主题,此外,所引用的指南中的“非参考标准”一词类似于本指南中的“旧系统”;所引用的指导准则中的“测试”一词类似于“新系统”。
XI. FDA指南文件和CLSI准则
- 某些上市前应用审查的质量管理体系信息;指导 2003年发布的《工业和FDA工作人员手册》, ENC/ucm070897.htm。
- 工业和FDA工作人员指南:替代试剂和工具家庭 2003年发布的政策, ents/ucm079185.htm
- 工业和工作人员指南:关于上市前提交材料内容的指南 2005年发放的医疗器械中所含软件的 EN/ucm089543.htm。
- 工业和FDA工作人员指南:临床实验室建议 2008年发布的1988年(CLIA)《改进修正》,2008年发布的《对体外诊断器械制造商免诉申请》,2008年;ENTs/ucm079632.htm。
- 工业和FDA工作人员指南:关于汇报结果的统计指南 2007年发表的《评估诊断测试研究》,2007年发行, ENTs/ucm071148.htm。 临床和实验室标准研究所文件:
- CLSI. 评估定量计量方法的精确性能; 核准准则第二版。CLSI文件EP05-A2.Wayne,PA:临床和实验室标准研究所;2004年。
- CLSI. 评价定量计量程序的不一致性:A 统计方法;2003年核准的准则,CLSI文件EP06-A. Wayne, PA:临床和实验室标准研究所。
- CLSI. 使用患者抽样比较方法比较和比目评估;核准 准则-第二版(临时修订)。 CLSI文件EP09-A2-IR。 Wayne,PA:临床和实验室标准研究所,2010年。
- CLSI. 评估定性测试性能用户程序;批准 准则第二版. CLSI文件EP12-A2. Wayne, PA:临床和实验室标准研究所;2008年。
- CLSI. 精确度和真实度性性能的用户核查;核准 《CLSI》文件EP15-A2.Wayne, PA:临床和实验室标准研究所,2006年。
- CLSI. 临床实验室测量检测能力评价 程序; 核准的准则-第二版。 Wayne, PA:临床和实验室标准研究所;2012年。
- CLSI. 临床实验室方法总分析错误估计; 经核准的CLSI文件EP21-A. Wayne, PA:临床和实验室标准研究所,2003年。 附录一 - 血液捐赠者迁移研究筛选分析12
- 简介 简介 引 简介 根据生物许可证申请审查的传染性制剂的血液捐赠者筛选分析一般都按照严格的敏感性和特殊性标准进行。 通常艾滋病毒检测等产品检验的透视临床研究包括检测从预定用途人群中采集的1 000多个已知阳性物和6 000至10 000个低风险个人样本(或集合)。因此,FDA建议扩大研究规模,将血液检查化验转移到新系统。 否则,除下文具体指出的情况外,本文件第六.A节所述血检检验质量检验的检验也适用同样的考虑,a. 低分析水平的性能 用于免疫测定,FDA建议至少20个血清转化板,或研究尽可能多的现有数据(以较少者为准),将新系统和旧系统头头对头进行比较。对于核酸测试(NAT),FDA建议对尽可能多的血清转化面板进行头对头测试,如对旧系统(通常为10个)进行透视测试。应比较质量结果和数字信号(例如信号输出、S/CO比率)。 b. 精确度研究(不使用精确度),FDA建议申办者在第六.A.1.b节概述的精确度研究中比较新的和旧的系统。 (c) FDA建议申办者在《可复制性研究》中比较新制度和旧制度,基本上如第六.A.1.b.三节所述。然而,FDA建议专家小组至少列入一个真正的负抽样(即:测试工作在三个地点进行,其中一个地点可能是内部进行的。
- 比较小组 a. 正面比较小组应包括大约100个正面样品;包括60-80个标本,信号为[参见原文链接]3X,免疫测定或分析浓度为+1+3+3X,NAT为95%的LOD。然而,如果没有临床样本,样本可能会被冲淡到负矩阵(个人,非集合)所建议的范围。应在三个地点的新系统上测试该专门小组,其中一个地点可在内部进行。如果附录1不适用于CBER许可的免疫血清学测试,则该专门小组应在附录1中列出12项。 在旧的系统上至少也要测试一次(这可以在内部进行)。我们建议使用至少两个旧系统,更好地评估旧系统之间的系统差异。如第六.A.3.c节所述,应采用S/CO回归法分析数据,并利用散射图或类似的图形说明分析偏差。 b. 负数小组成员负比较小组应包括已知的3 000个负样品(或集合),或从低风险研究中获得的样品,并采取适当的后续行动。应在新系统上测试该专门小组,该系统分布在三个站点,其中一个站点可以是内部的(例如,1站点1/3,2站点1/3,3站点1/3)。应分析数据,以便与新系统(95%的置信区间)的点具体度估计值(95%的置信区间)和旧系统最初试验的点具体度初步估计值(95%的置信区间)保持一致。 备选案文2:作为备选案文,申办者可能希望测试 旧系统和新系统头部 在三个外部地点 最高10%的负试样 从最初临床试验 在旧系统的试验,如果标本是在检验使用说明中界定的条件下储存的。
- 接受标准 除上文已指出外,与第六.A.4节所建议的接受标准相同的接受标准也适用于献血者血液筛选试验。 此外,申办者可根据对小组研究的正反反反估计,提出统计分析规程建议,两者分别。对这一做法感兴趣的申办者应确定每一小组(正或负)的S/CO分配的适当模式以及拟议的分析方法。
- 干扰物质和条件 只应研究对新系统构成合理干预风险的物质和条件。例如,诸如血解或超脂性贫血等干扰性条件可能影响管道或清洗步骤,应列入迁移研究。反之,艾滋病毒NAT化验与HTLV的交互反应似乎不大可能受到向新系统迁移的影响。 每种干扰物质/条件都可以在内部使用大约10个低阳性物质板进行测试,该面板的信号为:免疫测定或分析浓度为:NAT为95%的LOD, 免疫测定或分析浓度为:%0+3X。(这些研究可以通过在含有干扰物质/条件的(用于分析的)负试样中(用于分析的)上述水平上对分析器进行喷射来进行)。 每种干扰物质/条件都可以使用大约10个真实阴差的面板在内部测试。 由于迁移研究延长了个人分析的寿命,而且随着时间推移有了新的信息,重要的是更新分析者迁移期间分析者的性能特征。可能引发额外研究的新信息实例是新确认的潜在干扰物质或条件,或新的变异物,或新的重组剂。 附录二 - 统计说明
- 使用精密研究对C5和C95进行评价 认为一项分析(定性或定量)具有数字输出,其数值较高表示分析物的较高水平,而C50的分析性变异大约是正常的(或经过适当变换后大致正常)。如果旧系统的精确研究中标准差(SD)在cutoff值周围的浓度几乎保持不变,那么:C95=C50+1.645xSD,例如,如果光密度(OD)值的临界值为1.00,而临界值周围的SD值约为0.10,则光密度(OD)值的临界值为0.10。然后C95约为1.16OD(=1.00+1.6 Bagx0.10),C5约为0.84OD(=1.00-1.645x0.10)。a 实际吸毒量为1.16的样本产生积极结果(超过1.00)大约95%的时间,实际吸毒量为0.84的样本产生消极结果(低于1.00)大约95%的时间。 如果在对旧系统的精确研究中,在cutoff值周围浓度的精确研究中的变异系数几乎保持不变,C95 = C50 + 1.645 x CV x C95 和 C5 = C50 - 1.645 x CV x C5. 从这里, C95 = C50 / (1 - 1.645 x CV) 和 C5 = C50 / (1+ 1.645 x CV)。 例如,如果cutoff点的OD值为1.00,而cutoff点周围的%CV值约为10%(即CV=0.10),然后C95约为1.20OD,C5约为0.86OD。 如果将空白限值(LoB)用作cutoff点,那么浓度C95与检测限值相同,零浓度为C5(见CLSI EP17)。
- 计算标准偏离比率的 互信性 让新和旧的差异成为真实的差异,让SD2新和SD2旧的差异成为估计的差异。考虑F = [SD2 New/ 1212 New] / [SD2 old/ 1212 old] /[SD2 old/ 122 old] 的表达式F ,该表达式F 分布为df1 (计数器)和df 2(计数器) :F(vve1, ve 2.)13 以信任度为标准,让F(1-α/2, v1, v2)和F(α/2, v1, ve2)成为关键值, 以证明 0 F(α/2, v1, v2) [SD2 New/ 312 New /[SD2 old/ 2-12 old] #2F(1-α/2,第1-α/2,第1,第1,第2,第0段)=1-α;13 详情见Searle S.R.、Cassella G.和McCullagh C.E. 差异部分(1992年)Wiley & Sons;Hahn G.J.,Meeker W.Q.。《统计期间》,《从业人员指南》(1991年),Wiley & Sons。 · Prob (1/F(1-α/2,1-1-1,) * (SD2 new/SD2 old ) =1-α;因此,与(1/F(1-α/2)之间的间隔。* (SD2 new / SD2 old) 至 (1/F(α/2, v1, ve2)) * (SD2 new/SD2 old 是新 / 312 old 的双面95%置信区 。要找到标准偏差比率的置信间隔 New / aspOld, 要建立正本 。注意F分配的属性为F(1-α/2, v1, v2) = 1/F(α/2, v2, v1) 。 在确定自由度时,请参考CLSI EP05。例如,对3个地点(每个地点5天)进行精确研究时,请参考CLSI EP05。每天2次运行,每次3次复制,估计一流重复性为2度自由(=3-1),所有三十(=352)运行为SD可重复性为60度自由(=352*2)。
- 沉降和通过 -- -- 巴布洛克倒退 普通最小平方回归分析假设其中一种方法没有随机测量错误,并且通过测量范围,其他方法误差分布的标准偏差保持不变。移徙比较比较研究数据没有满足关于不存在随机测量错误的假设,因为X和Y两种方法,因此,建议进行Deming和/或通过-Bablok回归分析。假设X和Y方法在整个测量范围内始终标准偏差,对于大多数分析来说并不成立。例如,经常发生的情况是,随着浓度的增加,标准偏差会增加,在这样的情况下,往往可以使用加权的下降回归法。 对移徙比较比较研究数据中数值的分析应包括一种适当类型的Deming回归(例如:每个地点分别列出,所有地点加在一起。 为了进行通过-Bablok回归分析,比较研究数据应遵守下列要求:CVY / CVX = β = 斜坡(假设X和Y的随机测量误差大致相同)。以及Bablok, W.14, 作者进行了模拟,调查X和Y随机测量误差中的不平等如何影响过路-Bablok回归。提交人认为,如果0.67=0=0=CVY/CVX=1=1.5,那么通过-Bablok回归是可以接受的。 X的精确度低于7%, 过巴布洛克回归是可以接受的。 在对所有地点的研究数据进行回归分析时,注意到从旧系统(X数据)中报告每个样本只有一个测量数据,新系统(Y数据)平均报告三次测量(每个研究地点一次)。在综合数据中,Y平均数的简历较少,因为Y平均数更精确。Bablok和Bablok, W.14, “关于方法比较研究和确定抽样大小的若干倒退程序的比较”,载于J.Clin. Chem. Clin. Biochem., Vol. II. 。22,1984年,第431-445页,而不是Y的测量。 所以,在综合所有网址的数据时,Y测量平均值的CV是用Y数据的标准差除以3的平方根(平均Y=CVY * 0.58)。 除了Deming回归之外,您还可以单独包括每个场地的通过-Bablok回归分析。如果X的精确度低于7%,那么,除了对合并数据进行Deming回归分析外,对合并数据进行通过-Bablok回归分析。
- 定性分析数据表实例 下面是上文第六节A.3.c至比较小组(定性分析)内提到的协定详细表格的例子。 中度正高正新制度正度 30新制度负数 30负数旧系统负低和中度负负负负(接近C5) 新系统正新系统负负27 总计 30低负值和中负值列可以与上述例子合并。 协议表2x2:NB 计算负百分比协议(NPA)为A1/NA,具有95%的双向光纤;计算正百分比协定(PPA)为B2/NB, 其95%为双向性CI;
- 量化定量分析(和/或重新测试)数据表实例 (区)结果。 下文提供了以0.8-1.2 S/CO为模棱两可区进行分析的表实例(E1=0.8 S/CO和E2=1.2 S/CO)。 详细的协议表:与E2强和中度正新系统C95接近的C5,E10.80-1.20;靠近C95;E2强和中度正新系统负X XXEEquivocal XX正XX 总计60;旧系统负负负正新系统负A1B1C1C1;Equivocal A2B2C2正A3B3C3;NB NC 总计计算负率协议(NPA)为A1/NA,为95%的双向CI;· 计算正百分比协议(PPA),作为C3/NC,具有95%的双向CI;在旧制度下,在新制度下, 此外,以下表格中还举例说明了有关PPA和NPA的更详细信息:95% CI阴性浓度协议 旧系统所有负的样本 低于C5阳性比例协议的负的样本 所有老系统阳性样本 高于C95阴性比例 提供数量和百分比的不确切数据新系统产生了消极和积极的结果。
- 计算百分比和比例的分数 以下是对百分比或比例进行统计分析的补充建议。可以使用计算二成比例信任间隔的公式计算正-百分比协议和负-百分比协议的可信度限度。我们建议采用阿尔特曼等人(Altman D.A.,Machin D.,Bryant T.N.,Gardner M.J. eds.)描述的得分方法。《英国医学杂志》第二版;2000年;或 采用皮尔逊法(CJ,Pearson E. Biometrika 1934;26:404-413)。 得分方法的一个优点是,它具有更好的统计特性,可以直接计算。所以,根据N=100样本和96/100=96%的协议,分数较低的置信度约束为90.2%,而Clopper-Pearson较低的置信度约束为90.1%。 在这份文件中,我们用得分方法说明了对信任期间隔的报告。为了方便起见,我们提供一个百分比的得分置信度间隔公式。请注意,双向95%的得分置信度间隔的下限与单向97.5%的得分置信度间隔的下限相同;单方95%的得分置信度间隔的下限与双方90%的得分置信度间隔的下限相同。 A/B比例的双向95%的置信度评分间隔计算如下:Q1、Q2和Q3的数量是 2 1 。 A/B 的比例 :问题1 和 2 A 1.962 和 2 A 3.84 和 2 和 1.96 1.96 和 1.96 1.96 和 4 和 + 和 + 和 (B 和 ) B 1.96 3.84 和 A 和 B 和 Q 2 和 (B 和 1.9662 ) 2 和 B 和 7.68 在上述公式中,1.96是标准正常分布的四分位数,相当于95%的置信度。在计算95%的单分置信分间隔时,使用1.645取代上文公式中的1.96。
- 量化分析(和/或重新测试)的可允许总差异 区域)根据对接近结果不明的区域(和(或)再试验区)的样品重新复制旧系统的结果,您可以按下图8所示建立一个可允许的总差额区,其中E1和E2是结果不清晰区的cutoff点。 在图8中,r是测量一个样本的结果低于临界值E1的结果,而重复测量结果低于E1, 概率高;同样,R也是对结果高于临界E2的样本进行一项测量的结果,而重复测量也高于E2, 概率高。 图8. 可允许的总差异区,以进行质量分析,结果含糊不清。新的系统,暗灰色:新系统的正结果 你应计算样本的百分比 阴性,以及新制度在旧制度界定的五个集中范围范围内取得的积极结果:r, r-E1, E1-E2, E2-R, 以上R。
- 临床和统计意义之间的关系 可能需要重要的非重要补充数据2 重大、不可接受的重大额外数据
- 积极和消极比例协定的接受标准。 由100个样本组成的一组,由旧系统测试呈阳性,其中96个样本也由新系统测试呈阳性(100个样本中有96个样本为阳性)。95%的双分置信分的下限超过90%。30个样本的值接近C95, 26/30(87%)的95%的双向置信度间距为70.3%至94.7%。在30个低阳性浓度样本(旧系统接近C95的浓度)中,只有25个样本通过新系统检测呈阳性,在接近cutoff点的样本中,新系统对接近cutoff点的样本产生的积极结果的百分比在统计上与95%(83%)有差异。 (25/30)95%的CI:66.4%至92.7%。 应当指出,如果三个地点的占比协议达到96%或更高,然后,下限的置信度超过90%,可能不需要正式计算下限95%的置信度。总协议信任期的下限大于每个地点计算出的下限中最小的,可用于证明符合协议标准。
- 计算可允许差异总数 比较小组的每个抽样都计算新系统结果(Y)和旧系统结果(X)Y-X(基于CLSI EP21)之间的差异。计算 (X+Y)/2 。 对照其平均值(Y+X)/2(Bland-Altman地块)15 绘制Y和X(Y-X)之间的差额。 Bland-Altman 地块(Y-X) vs. (Y+X)/2, 提供了轴周围的允许总差异(ATD)区, (Y+X)/2。确定 " 适应性开发区 " 的方式是,旧系统结果与旧系统重复结果之间的95%差异属于 " 发展性开发 " 的范围。ATD区表述如下:2. CV(Y+X)/2=2.77(Y+X)/2,用于旧系统较大值的2.77(Y+X)/2,用于旧系统较大值和1.96(2.96)-2,SD=+2.77(SD)=2.77)SD,用于旧系统低值的旧系统,CV和SD是旧系统的可复制性(见为ATD建立SD和百分比CV) 下文(图9)提供了Bland-Altman地块上的ATD区的一个假设例子:+1.96 • +1.96 • 2 • CV • (Y+X)/2 - 1.96 • 2 • CV • (Y+X)/2 +1.96 • 2 • SD - 1.96 • 2 • SD ATD图9. Bland-Altman地块上的ATD区假设例子如下。 通过适当的转换,可以在新系统值(Y)和旧系统值(X)的平面上显示类似的ATD区,见图7。Y对X平面上的ATD区域线的表达方式如下:与ATD区域对角平行的线:2.77 SD, A Y X 1.96 2SD
=X = + + 如果 0 = Y+X = 2 = CV 10% = 2 当比较小组中的每个样本都用旧系统一次测量时,ATD区“扩展”部分的线条是:=== 对于CV>0.10或当每个样本由旧系统测量一次以上时,建议采用基于两个正常变量比率的方法。 16 CV-0.10的ATD线实例。下表列出每个样本一次用旧系统测量一次时:=A1X和Line2 = A2X CV A1 A20.10 0.751.32 0.15 0.65 1.54 0.55 1.81 根据旧系统的性能为ATD确定自毁和CV百分比Xi = Xridei + Mode-Bias + Random-Biasi + i 表示Xridei 偏离真实值由中偏差组成,a 与矩阵有关的随机干扰部件和随机测量误差17、18。由于分析没有变化,预计两种系统中随机的矩阵相关干扰是一样的。然后,同一样本的新系统和旧系统测量之间的差别取决于随机测量错误。 确定可允许总差异区的标准偏差(SD)应以考虑不同地点获得的旧系统对同一样本的两种测量方法之间可能的差异为基础。为此,考虑可复制性研究的准确性以及不同地点之间差异的成分。另一种假设的旧系统精确实验 产生比这个精确实验 稍微高一点的自毁。为了解决这一问题,观察到的自毁量可乘以1 适当系数(因数 =(1 □ 1/(4 □ f)) = f = 5% (f), f 是估计的自毁量的一个自由度)。 例如,如果在对旧系统的精确研究中,自毁自由度为40,适当系数为1.236,预期的自毁最大值可高达0.148(=0.120 *1.236)。在精确研究中为每一浓度确定适当的自毁或百分比的CV之后,可以通过顺畅的内插获得ATD区。 16 Zhang L., Mathew T., Yang H., K. K. Krishnamoorthy, Iksung Cho I.(2009年):正常随机变量比率的公差限度,《生物制药统计期刊》,20:1,172-184。 17 Kroouwer JS. 估计分析误差总数及其来源,改进方法评价的技术。 1992年,病理学实验室;116:726-731。 18 Linnet K. Boyd JC. 方法分析验证——用统计方法。Burtis C, Ashwood ER, Bruns D (eds) Tietz临床化学和分子诊断教科书。 4 编辑,纽约:Saunders,2006年,第353-407页 11. 允许差异区总差异区样本数量 对于150个样本,其95%的观测结果(143/150)在ATD区下降,95%的单方置信区间下限超过90%。 47个
脚注
[^3]:
[^4]:
[^6]: ISO 14971:2007,医疗器械 -- -- 将风险管理应用于医疗器械
[^9]: 关于抽样规模的更多资料,见附录二:统计说明,7.a) 实验室内部精密研究
[^15]: 见Bland J.M.和Altman D.G.“方法比较研究中的衡量协议”,《1999年医学研究统计方法》;8;第135-160页。