适应性设计用于医疗器械临床研究：行业与FDA工作人员指南
Adaptive Designs for Medical Device Clinical Studies: Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff
发布日期：2016-07-27
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket、Good Clinical Practice (GCP)、Premarket Approval (PMA)、Investigational Device Exemption (IDE)、HUD/HDE 案卷号：FDA-2015-D-1439
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/adaptive-designs-medical-device-clinical-studies PDF：https://www.fda.gov/media/92671/download
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官方文件全文
本指南代表了FDA目前对这一专题的想法。它没有规定任何人的任何权利,对FDA或公众没有约束力。您可采取另一种方式,即满足适用的法规和条例的要求。为了讨论另一种办法,请与标题页所列FDA工作人员或负责本指南的办公室联系。
- 简介和范围 医疗器械临床研究的适应性设计被定义为临床研究设计,允许根据积累的研究数据进行预期规划的修改,但不损害研究的完整性和有效性。适应性设计如果得到适当实施,可以减少所需资源,减少学习完成时间和/或增加学习成功的机会。本指南为申办者和美国食品药品监督管理局(FDA)工作人员提供指导,指导他们如何规划和实施用于医疗器械开发方案的临床研究适应性设计。 本文件论述医疗器械临床研究的适应性设计,适用于上市前医疗器械的提交,包括上市前批准申请,上市前通知(510(k))提交材料、重新提交材料(自动第三级指认评价),人道主义器械豁免申请和研究用器械豁免申请。本指南可以适用于医疗器械的临床开发方案,从可行性研究到关键的临床研究。本指南不适用于对混合产品的临床研究或未经批准/未经批准的诊断测试共同开发药品。然而,基本原则可能适用于这类研究。 FDA的指南文件,包括本指南,没有规定法律上可执行的责任。一份指南文件描述了FDA目前对一个专题的想法,只应被视为建议,除非引用具体的规章或法规要求。在FDA的指导意见中使用这个词意味着建议或建议了一些东西,但并不需要。
- 什么是适应性设计?
定义的定义的定义的定义的定义的定义
A. 医疗器械临床研究的适应性设计被定义为临床研究
设计允许根据累积的研究数据进行预期计划的修改,但不损害研究的完整性和有效性。为了维护研究的完整性和有效性,在开始研究之前,应预先计划并在临床研究程序书中说明修改情况。研究开始后对设计进行的修改,如果是在不了解处理结果的情况下作出的,则在科学上是有效的。 2 不同类型的适应性研究设计修改(如对研究设计、研究进行、统计假设或分析的修改),其优点和局限性在第6节中讨论。
2 了解编码治疗小组的结果(例如已知治疗A和B的结果),即使没有透露何种治疗是调查性的,可能会损害科学的有效性。 规划 规划
B. 健全的临床研究需要广泛的规划,要考虑所有人
研究内容,从设计到数据分析计划。适应性研究设计规划侧重于根据研究过程中将积累的数据可能可取的预期变化。主办人只要有适当的预先规划,就可以利用研究积累的数据,以科学有效的方式修改研究的各个方面。 然而,确实存在一种危险,即对研究进行计划外修改可能会削弱其科学有效性,因此研究可能不足以支持今后的营销应用。申办者应根据研究过程中可能出现的各种可能情况,预测和规划修改。 以下适应性修改的例子突出了预期规划的适应性研究设计的一些优点。 例1 - 申办者随机试用了一个新的骨骼移植器械,目的是显示与自体骨移植相比,其器械不具有非劣效性。也就是说,这项研究旨在表明 这个新奇器械 只不过是“delta” 更糟糕的, 比 自动移植,研究设计假定两种治疗的聚变率相同。未来计划研究设计中列入了评估聚合物综合结果(被处理组盲法(被包装))的临时分析,以便在必要时调整样本规模。 例2 - 随机试验,以证明人造宫颈盘不至于达到前宫颈切除和聚变护理标准。尽管这项研究的规模为500名病人,但计划进行的中期检查,即340名病人进入24个月后续检查,证明是成功的。向FDA提交了该PMA,并根据这个较小的数据集获得批准。这称为“分组顺序设计”,在许多情况下导致试验时间较短,规模较小。 例3 - 申办者进行了随机的双臂无盲双臂研究,将愈合伤口器械与护理标准进行比较,并将主要时间点定为排水清除时间的终点。在开始学习时,对于平均排水清除时间的估计差值(即差值的标准错误)的变异性尚不确定;因此,申办者选择设计研究,直至排水量清除平均时间差数的估计标准误差达到商定的某一阈值为止。因此,只有在获得预先确定的数量的信息之后才需要进行研究。在一项具有性能目标的研究中,如果标准偏离从一开始就不为人知,也可以采取类似的做法。 例4 - 申办者进行临床诊断研究,申办者比较其用于检测固态肿瘤的调查成像系统,使用已核准的器械作为比较国加上参照标准。 目标是确定已核准的器械不具有超前性。与旧器械相比,主要比较将涉及新器械的敏感性和特殊性。因为这取决于新旧器械是否对同一情况或不同情况进行了错误分类,以及受关注目标条件的普遍程度(肿瘤存在或不存在)。因此,可以使用临时分析来确定:(a) 是否有必要对徒劳性进行停课或(b) 是否需要注册其他科目。 例5 - 申办者设计了一组手术器械连续试验组,以便在每次临时分析中分别进行糖尿病和非糖尿病及总体效果测试。根据预先规定的规则,在一次临时分析中,该器械似乎对糖尿病患者无效。进一步加入该研究的仅限于非糖尿病患者,该器械只对非糖尿病患者获得批准。这被称为“适应性浓缩”,并在第6.H节进一步讨论。 适应性设计可使用常住或巴耶斯统计方法。不论使用的统计方法如何,研究设计中的失明和操作特征都是一样的。
适应性设计的好处
C. 与固定(非适应性)设计相比,适应性研究设计可具有若干明显的好处。
- 这可以提高效率,节省时间、金钱和资源。 这可能以几种方式发生。 临时分析的试验可以提前计划,提前停止,以取得成效。使用两支或两支以上调查武器进行的试验,可计划根据积累的数据,放弃其中一支。一项单一或多武器试验,加上预先计划的临时分析,可以因徒劳而提前停止。
- 适应性设计可以通过采用抽样规模重新评估,无论是为了优势还是非急性研究,提高试验成功的机会。根据试验中积累的数据,计划进行的SSR可能导致抽样规模的调整,一项能力不足的研究可能失败,而一项研究更有可能成功。这种办法允许在具有有意义的但比原先预期小的治疗效果的试验中进行中期纠正。这有助于及时评估和销售医疗器械,证明安全和有效性的合理保证。
- 适应性设计可促进从上市前向上市后跟进的过渡。 例如,预先规划的中期分析表明,短期研究结果是有利的,因此,成功的营销应用可能取得成功,继续将后续行动降至后市场阶段。详情见FDA《关于需事先批准器械的上市前和上市后平衡数据收集指南》。
- 在某些情况下,如果治疗组群对结果视而不见,计划进行的修改可能不会使假正误率膨胀。
- 某些类型的适应性设计可以增加病人被分配到最有可能给病人带来更好结果的治疗的概率,从而加强对病人的保护。
- 适应性设计可包括一项在研究期间修改病人人数的计划,将本来没有完成的研究转换成一项研究,例如:更有针对性地指出哪些数据支持安全和有效性。这种调整有助于确定更可能因使用某种器械而获得有利获益-风险简介的病人。这种适应性有效地丰富了研究人口,在解释研究结果时应考虑研究人口。
- 适应性研究可以改进产品开发过程中里程碑的决策,或者增加成功研究的机会,从而有可能改善市场间时间。 总体而言,适应性设计可以使器械开发决策更及时,从而更有效地投资于临床研究的资源。从道德观点来看,适应性设计可优化研究科目的处理,并保障其获益,使其尽早避免无效或不安全的治疗和干预。
D. 适应性设计的限制
30%s/UCM393994.pdf 以下是与适应性设计研究有关的一些可能的限制:在设计阶段,预先规划的研究设计修改可能需要做出更多努力,尽管这项投资在研究过程中可以带来巨大的收益。过于复杂的适应性研究设计可能难以规划,费用更高,后勤上难以进行,并提供难以解释的总体结果。
- 如果不正确,适应性设计可能会造成操作或统计上的偏差,从而难以说明研究用器械的真正效果。 第8.A节,补充细节。
- 由于适应而对研究的改变,可能导致适应之前的结果,但与适应之后的结果不完全相似;这可能会混淆对研究结果的解释。 (见第9.B节)
- 最大样本规模和/或学习时间可能大于非适应性设计。 关于计划进行的各类修改或调整及其优点和限制的深入讨论,见第6节。
适应性研究作为学习范式
E. 适应性设计可允许在研究过程中学习研究结果。
根据累积的结果数据对研究进行预先规划的修改。 这种适应是器械开发早期可行性研究期间的自然过程,但对于关键研究和一些较晚的可行性研究而言,这种适应需要周密规划。如果研究的一两个方面存在不确定性,适应性研究在关键阶段特别有用。适应性设计可以避免可行性研究(或第二次可行性研究)的需要,一般来说,适应性研究可以让规划者学习,在研究期间,在研究过程中,有少量不确定因素,根据积累的数据进行预先规划的、科学上有效的改变,同时保持研究的完整性。然而,如果存在许多不确定因素,适应性设计可能难以规划和实施。实际上,它可能更有效率,并增加成功进行一项(或更多项)额外可行性研究的总体可能性,以便在开始关键试验之前解决其中一些不确定因素。 医疗器械往往是以线性方式开发的,即可行性,然后对临床性能进行关键的探索。早期可行性研究可能会在研究期间作出一些修改,这些修改可能是计划外的。对于这些研究来说,也许没有必要适用正式统计原则来得出关于器械开发的有用结论。对于某些传统(后期阶段)可行性研究和大多数关键研究来说,可靠的统计有效性十分重要,计划外的修改会损害研究的目的。关于关键临床调查的更一般性资料,见FDA《指导准则》“医疗器械枢纽临床调查设计考虑”。 虽然本指南中描述的大多数调整对关键研究更为有用和适当,但适应性设计可适用于一些较晚的可行性研究。 例如,一项适应性可行性研究可提高统计的严格性,导致更准确地估计器械性能,从而增强决策,提高在关键阶段日后取得成功的可能性。如第6.K节所述,在可行性阶段对适应措施进行规划,也有助于无缝地进行可行性研究和先行研究过渡。申办者也许能够有效地利用可行性研究中的信息,帮助指导关键研究的适当设计,无论是否适应性强。
研究设计变化 不可调适F。
以下为不适应性变化的例子:研究设计的任何改变或修订都是事后的,如果是基于在一项研究中临时(或最终)分析的意外结果,而处理小组的结果的盲人(表层)被打破(即使只是编码处理小组的结果),则不是适应性的。这种修改一般会危及研究的科学有效性,因为虚假正率不受控制,而且极有可能存在操作偏差。这种有缺陷的研究的结果可能无效。
- 完全基于完全外部来源的信息的修改,按照本指南中的定义,不是适应性设计。 这些修改将在第7.B节中详细讨论。
- 何时选择适应设计 有几个因素促使决定是否选择适应性设计。适应性设计是否可行,第二,适应性设计是否比非适应性(常规)设计更合适。
A. 适应设计是可行的吗?
适应性设计通常可行,如果适应将针对少数终点进行,如果主要结果的时机是,在需要时有时间执行适应措施。
B. 如何决定适应性设计是有利的
鉴于适应性设计是一种选择,是否选择适应性设计而不是非适应性设计的问题仍然存在。选择适应性设计应被视为申办者计划进行一项关键研究。建议是为特定情况选择最佳设计,无论是适应性设计还是非适应性设计。为了确定是否要进行适应性研究设计,它可以帮助选择一些现实的设想情况,有些可能比较乐观,有些则比较不乐观。对于每一种情景和特定的适应性设计,面临的挑战是衡量每一种情景的概率,并计算设计成功的机会,研究的平均规模和操作特点(第一类误差的可能性和统计数据,在以下讨论: 第4.A节),并与非适应性设计的特点相对照,对于非适应性设计,这些计算通常直截了当。以后将讨论如何利用分析技术或计算机模拟计算适应设计量的问题。是否决定对适应性设计进行非适应性设计,可能取决于申办者对预期参数值的信心和是否愿意冒研究失败的风险。 就非适应性设计而言,样本规模的计算通常以若干参数的假设值为基础。当关于设计试验所使用的参数的假设有些不确定时,一项研究可受益于根据临时数据重新估计样本规模的适应性办法。一个基本问题是,在选择这些参数值时,人们有多大的把握。例如,假设研究计划具有某种乐观的治疗效果,但观察到的治疗效果只有80%如此之大,但是在临床上仍然很重要。在为产生乐观效果而设计的非适应性设计中,成功实现成效终点的机会比计划要小,而且可能低得令人无法接受。在这种情况下,基于较乐观效果大小的非适应性设计更有可能导致申办者的研究失败。适应性设计,同时进行中期分析,重新评估样本规模,可以纠正动力不足的研究,符合规模较小但仍具有临床意义的影响规模,适应性设计可以通过学习研究期间积累的数据,防止这些不确定因素。 如果几乎不知道设计试验所需的参数,那么适应性设计虽然可行,但可能效率不高。在这种情况下,非适应性设计也将带来高风险,在开始关键试验之前可能需要进行更多的可行性研究。另一种办法是将可行性研究和关键研究结合起来,关于无缝设计的讨论见第6.K节。
C. 预期后悔
有时,预测可能导致失败的特定研究结果,以便问一问后来可能后悔哪些规划决定。这一概念被称为“预期的遗憾”。如果一项研究仅仅略微错过了它的目标,但仍然具有临床上的重要影响,而且回想起来,如果取样规模大15%,很可能成功,这可能表明,应该计划一项适应性抽样规模设计,通过研究对抽样规模进行部分重新评估。能够预测人们可能会后悔什么,然后计划进行调整,可以大大增加学习成功的可能性。依赖预期的遗憾的适应性设计可以减少研究中的不确定性,使其更加可预测。这种规划可被视为对研究成功可能面临的威胁的保险。利用分析公式或计算机模拟,人们可以通过比较适应性设计和非适应性设计来计算与这种保险有关的费用。(模拟将在第7.C节中讨论)。 4. 临床研究设计适应原则 所有临床研究的设计,特别是适应性研究的设计,有两项基本原则:(1) 控制得出错误结论(正面和负面)的机会,(2) 尽量减少操作上的偏差。这些原则对于确保临床研究产生有效的科学证据至关重要。如果得出错误积极结论的机会大得令人无法接受,那么研究将无法提供足够有力的证据,支持关于器械有效性的结论。相反,如果得出错误负面结论的可能性很大,即使该器械真正有效,研究也可能失败。简言之,不遵循这些原则的研究可产生无效或不充分的证据。在以下两个小节中,将进一步探讨这些原则。
A. 控制得出错误结论的机会
为了确保科学的有效性,医疗器械临床研究的设计应控制得出错误结论的可能性。与控制相比,在对新器械进行优越性研究时,一个错误的积极结论是,确定新器械在不控制的情况下优于控制。无法最大限度地减少得出这种错误结论的可能性,威胁到研究的科学有效性,需要加以解决。错误的否定结论是无法确定新器械在控制时优于控制。如果不能控制这种类型的错误,可能导致研究未能证明器械的真实有效性。 在适应性设计中,控制虚假正面结论率可能是一项重大的统计挑战,这一误差率的通货膨胀可能来自各种来源。最常见的是假正率通货膨胀率的通货膨胀是由于“多重”造成的,在研究期间,在没有适当统计预规划的情况下,对研究数据进行多次研究和分析,而研究在似乎已经达到名义统计意义的任何时间停止。这种对数据的多重审查可能需要进行统计调整,以控制得出错误积极结论的可能性。对于适应性设计,还有其他多种来源:多个端点、多个分组、多重接触(或剂量)或这些特征的组合,可在临时分析中予以丢弃或添加。另一种类型的多重性是,在不作任何统计调整的情况下,在临时分析中增加抽样规模;这还可能导致无法控制错误的结论。 通过预先规划,这些类型的错误可以得到很好的控制。 申办者和FDA了解研究设计的业务特点,是有利的。操作特征包括有可能得出虚假的正面和虚假的负面结论。前者称为I型错误的概率,其中错误地得出结论,一个器械在事实上无效时有效。第二类(或虚假负)错误无法得出器械在事实上有效的结论。一项研究的(统计)能力是正确断定该器械有效且为1减去二类误差概率的概率。操作特性还可以包括设计的其他重要特性,例如包括预期的样本大小、或临时分析期中 停止徒劳或成功的可能性。 通常有两种方法用于评价用于提交监管材料的适应性研究设计的操作特点:分析方法和模拟研究。分析统计方法往往用于一些常住型适应性研究设计,可以提供第一类错误的大致概率,以及不同情景下非适应性和简单适应性设计的统计能力。模拟可用于获取复杂频率学派和贝叶斯适应性设计的操作特征。分析方法和模拟研究在评价第一类误差率和适应性研究设计的能力方面可以相互补充。FDA遵循监管做法,建议申办者控制第一类误差率,并对所有研究设计保持足够的动力。
B. 尽量减少业务性诉讼
适应性设计研究中经常遇到的一种偏见是临床研究中可能出现的操作性偏见(脚注5界定了这种偏见)。减少或消除业务和统计上的偏见十分重要,因为偏见的存在会扭曲临床研究结果,损害其科学有效性。例如,在一项双臂研究中,如果进行一项临时分析,以预先计划的方式增加抽样规模,研究地点的调查人员,研究科目和/或第三方评价人员的行为可能不同,无论是有意识的还是潜意识的,如果增加的数量或规模,或增加的原因,他们已经知道了。 因此,在临床研究中可能会引入偏见。或盲目的申办者员估计临时治疗效果的规模,从而反过来又会以各种方式影响正在进行的研究。调查员如果不无视病人的治疗任务,可能会无意和无意地改变是否将某一课题列入研究的决定,或开始对调查治疗组的主体进行不同于对控制组的主体的区别对待,任何此类行动都可能导致操作上的偏差。业务上的偏差可能对临床研究的科学完整性构成重大威胁,无法通过统计调整来克服,以考虑到其存在。如果研究数据的指定分析员在进行适应性试验期间能够了解整体的未视结果,必须遵守标准作业程序,从研究申办者和调查人员那里绝缘这些资料。 此外,必须向监管当局和其他利益攸关方保证,已制定保障措施,确保那些合法获取无盲数据的人不与其他方面分享关于这些数据的信息。本文件第10.B节将讨论业务偏差和防火墙6 的概念。 5. 无需击瞎盲人的调整型设计研究 为了进行比较研究,当数据失明得到明确保持时,仅根据基线和(或)总体结果所涉主题的人口特征进行调整,不会对第一类错误控制或偏差造成任何困难。 另一方面,根据治疗组别的结果(无论是编码的还是完全不盲目的)作出的改变可能存在问题。在本节中,“打破盲人”是指按治疗群体获得治疗结果,但并不意味着无法知道:(1) 这些群体的人口分类,(二) 如果有两个或两个以上组别,则总的综合结果;哪些主题被分配给哪些组别(只要按主题或群体分类的结果被遮蔽或蒙蔽)。也就是说,了解期中和治疗组的人不会失明。 根据对参加研究的学科进行人口统计或基线测量而进行调整的一个实例是,根据个人情况改变分配规则,以更好地平衡控制和治疗组别。请注意,这允许了解哪些个别主题被分配给不同处理组,但不允许了解任何有效性或安全结果。这称为共变适应随机化或共变调整随机化;它利用累积基线数据,试图在这两个组之间提供更好的平衡。
6 为了本指南的目的,我们把“防火墙”定义为一种程序或程序,以确保和记录对信息流通的充分限制,以控制统计和业务上的偏差。 基于综合结果的适应措施,广泛使用的一个典型实例是,根据研究中的病人人数而不是时间到活动研究或生存研究,这项研究一直持续到所观察到的事件数量达到预期数量。对于这类研究,无法事先规划学科的确切数目,尽管可事先规定最高数目。一种是使用研究得出的累积证据,其形式为总结果,即事件总数,虽然每个比较小组中的人数不会以不盲目或编码的方式透露给调查人员。了解事件总数可能导致病人总数发生变化或延长研究时间。 作为使用多个治疗小组的综合结果而不击败盲人的另一个实例,人们可以看到总的总体成功率,以及,假设两个组 不同的假设数量,假设关于控制率和调查率的最初假设不能有效,因此样本规模值得改变。可以计算连续终点的总体差异,并根据手段的假设差异进行抽样规模调整。 在前两个例子中,为了作出一项可能的决定,须事先确定所需使用的综合信息总量,以便:研究将持续进行,直至获得这一数量的信息。 如果保持盲人的状态,使有关适应的决定是在不知情的情况下由编码或非盲人治疗小组作出,在比较研究(或单臂研究的任何结果)的情况下,这种适应性设计不构成理论科学上的困难。鼓励申办者考虑采用基线数据和综合结果进行不打碎盲人的研究的适应措施,强烈建议酌情在经核准的国际发展司下进行这种研究。
虽然在研究开始时最好预先计划这种调整,但研究期间也可能作出改变。在这种情况下,FDA将期望申办者能够同时提出科学理由,说明为什么这种方法是适当和可取的,并表明他们无法获得任何未视线的数据(无论是通过编码治疗组还是完全无盲),而且对数据的获取受到严格保障。 6. 使用未视数据进行适应 本节考虑了一些基于累积未视结果的适应性设计;这些设计需要周密的规划。鼓励申办者在开始适应性设计之前先与FDA协商,特别是就随后的适应性设计类型进行协商。最广泛使用的是小组顺序设计、抽样规模适应和分组顺序设计以及抽样规模重新评估。
组序列设计
A. 组顺序设计允许按处理组对结果进行临时分析
统计和临床试验界多年来一直依赖这些设计。这些设计通常规定一种或多种计划中的临时研究未视而不见的数据,有可能停止研究,宣布成功或徒劳。需要进行预期规划,以确定该组的顺序设计的确切性质,与非适应性抽样规模设计相比,在控制研究的第一类总体误差率的同时,引入了更大的灵活性。
7 当申办者打算在调查中使用重大风险器械时,需要使用IDE,当申办者打算进行调查时,涉及21 CFR 50.24规定的知情同意的例外,或当FDA通知申办者调查需要申请时。 21 CFR 812.20(a)(1)。 团体顺序研究可以是频率学派或贝叶斯。如果器械的性能比预期的好,而且有足够的安全数据,这种适应性设计能够使成功及早停止,节省时间和资源。这种设计应包括预先确定的统计计划,其中应说明临时分析和对阿尔法值的适当调整。一项O ' Briend-Fleming计划规定,在固定时间预先确定固定的期中检查次数,规定每次检查所花费的阿尔法重要水平的一定部分。相反,Lan-DeMets alpha-Sput办法允许有更大的灵活性,因为具体规定的是试验在不同时间点花费Alpha的功能。一旦在开始时指定了阿尔法- 支出函数, 外观数量( 最高允许值以内) 及其时间就会灵活。如果确实有可能器械的性能比预期的好,申办者应考虑使用小组顺序设计,以便有可能停止成功,因为在非适应性设计中,早期停止在科学上是无效的。如果申办者认为一项研究可能取得在临时看来令人印象深刻的结果,以致道德决定是停止试验,更可取的做法是设计适应性试验,允许科学上有效的临时外观,如在小组连续试验中。我们建议申办者利用数据监测委员会(数据监测委员会),以安全和保密的方式审查数据,并实施小组的顺序设计。 (第9.A节讨论了多指标类集问题)任何群体相继研究的一个缺点是,申办者需要接受某些不确定因素,因为积累的数据和研究临时分析将确定研究是否需要让整个群体入学,还是为了成功或徒劳而及早停止。 另一个不利之处是在决定继续临时分析后可能出现业务上的偏差,因为一个地点或申办者员可以得出结论认为,影响规模不够大,无法停止研究。
重新评估
B. 这是一种常见的草率（facile）谬误，即在一项确证性研究未能达到其预先规定的终点后，简单地增加更多受试者或样本量来扩大
一项结论性研究未能达到其预先规定的终点,这是继续临床调查的一个科学上有效的方法。因为错误的正面结论的机会 不再受到很好的控制仅以未事先规定的方式在最后延长一项研究的做法既不科学可靠,也不推荐。适应性设计可允许对样本规模进行重新评估,并适当控制假设测试中的I型错误,或相应的间隔估计,置信系数。可在完成具体研究特定部分之后,通过预先确定的分析来完成这项工作,以评估计划的样本规模是否足够,如果不够,这种战略可以控制得出错误积极结论的可能性,并产生科学上有效的推论。 利用这种抽样规模的重新评估(SSR)的适应性设计有助于避免研究能力不足,特别是在差异或影响大小存在重大不确定性的情况下。进行了一次或多次预先规划的临时考察,以便根据对未失明治疗小组结果的比较,有可能调整样本规模。这与第5期中节考虑的盲目的抽样规模重新评估形成对照。至关重要的是,关于临床重要影响规模的讨论应在研究规划阶段进行,而不是在有结果数据后进行。因此,适应性SSR研究设计的目的不是修复或挽救已经失败的研究,而是帮助防止最初的失败研究。具体而言,研究规划人员应提出预期的遗憾问题,即规划阶段影响较小的影响的影响,并纳入一个现实的、在研究规划中评估研究用器械的性能,而不是过于乐观。 样本量重新评估（SSR）有若干统计技术。有些方法使用条件功效，而另一些方法则使用预测概率（即两种不同形式的预测概率法）。SSR可在一项简单研究中进行,同时进行一项临时分析,或在研究期间的预定时间内进行不止一次分析。建议申办者和FDA在研究临床上重要性最小的治疗效果差异之前达成协议。任何关于某一特定差异是否在临床上很重要的决定,均应在开始时作出,而不应受到临时研究效果结果的影响。 在规划抽样规模重新评估时,应认真考虑重新评估的时间点,如果重新评估太迟,可能效率低下。由于在早期研究过程中的内在变化,早期观察可能导致确定样本规模的不足,因为早期研究过程中存在固有的差异。在不同情况下进行的分析计算或计算机模拟可有助于指导选择重新评估的最佳时间点(见第7.C节)。)对第一类误差率的实际控制将取决于所采用的抽样规模调整方法,以及用于合并适应前后的数据的预先规划的分析。 在某些情况下,如果主要终点需要很长时间观察(例如两年的终点),抽样规模的适应可能无效。对于这种情况,抽样规模的适应可以以已知与初级终点相关的中间端点为基础。关于代用药和中间端点使用情况的更多信息,见FDA指南“上市前审批和用于应对威胁生命或不可逆转地降低疾病或条件的意外医疗需要的专用新式医疗器械的快速获取”。 8 采用从中间端点和最后端点的累积数据中学习的贝叶斯模式是一种统计方法,将在下分节讨论。 在某些情况下,抽样规模重新评估比群体顺序设计更可取。 如果抽样规模的增加较小,则抽样规模的重新评估通常比较有效,如果在临时分析中需要大幅增加抽样规模,然后无论选择何种统计方法,SSR效率极低,而且更好的战略是,以更现实的方式建造一个小组的顺序设计
对治疗效果的预期大小。虽然一开始还不知道影响规模,但如果预期范围狭窄,抽样规模重新评估战略可能更有意义。
C. Bayesian 样本量适应
许多贝叶斯设计包括样本大小的适应,因为决定试样大小的若干因素,例如影响大小,在设计阶段往往不知道主要终点抽样估计的变异性以及先前所借信息的数量。随着影响大小和先前信息量的增加,抽样规模减少,抽样规模增加,抽样变异性增加。 当使用贝叶斯等级模型将当前研究的数据与先前的数据结合起来时,是否在研究开始之前就不知道先前所借信息的数量,将取决于当前研究数据与先前数据之间的相似性,数据从目前的试验中积累中学习。不论先前是否有数据,贝叶斯试验设计通常可以包括一个数学模型,预测早期测量的最终临床终点。在这种情况下,可预测性将取决于早先的计量与最终结果之间的相互关系,在设计阶段,这一相关性尚不得而知。所有这些因素都是在数据收集过程中学到的,抽样规模在收集资料时加以调整。 在其他情况下,在其中,可以建立一个数学模型,将试验过程中取得的结果与初级终点联系起来,并使用累积数据估计模型参数,预测越好,所需的样本规模越小,设计良好的贝叶斯研究计划应当能够随着信息的积累调整抽样规模。 如上所述,FDA的指南文件“上市前批准和新医疗器械快速获取用于应对威胁生命或不可逆转地降低疾病或条件的未满足的医疗需要” 97 中提到了这一想法。在临时分析中,根据截至当时积累的数据计算出试验成功概率的预测。 如果概率足够高(即高于预先规定的价值),试验可以停止,以便早日成功;如果概率太低(即低于预先规定的数值),则试验可能因徒劳而停止;如果概率在这些数值之间下降,继续试验(不论是否终止征聘,如果高于(或低于)另一个预先规定的价值),则有理由(不论是否终止征聘)。需要模拟以确定这些行动的合理阈值。 贝叶斯适应性设计应考虑模拟评估其操作特点;设计性能取决于预先选定的设计参数。 模拟用于确定预测概率的临界值,以便阻止早期成功、徒劳或停止招募新病人。关于如何进行这种模拟的更多信息,见第7.C节。在模拟之后,并为了进行更详细的讨论,请参看FDA的 " 医疗器械临床试验中使用贝叶斯统计指南 " 10。
D. 具有抽样规模重新评估的组组序列设计
共同的适应性设计将小组的顺序设计与临时外观组合在一起,不仅为了及早停止成功,而且为了重新评估和增加抽样规模
在某些情况下，样本量重新评估优于成组序贯设计。当样本量增加幅度较小时，样本量重新评估通常相对更高效。若在期中分析时需要大幅增加样本量，则无论采用何种统计方法，SSR都极为低效；更好的策略是在研究开始时采用成组序贯设计，并对治疗效应大小作出更现实的预期。虽然效应量在研究开始时未知，但若预期范围较窄，样本量重新评估策略可能更为合理。
E. 丢弃治疗臂
在一项实验性手臂不止一个的研究中,在研究过程中,如果有适当的规划,可以计划根据成效不佳的情况,投下其中一枚实验性武器。放弃这一臂,可以提高研究效率,将资源集中用于最有可能证明是有益和成功的研究方面。
F. 更改随机率
适应性随机化计划允许改变基于治疗结果的控制和治疗武器之间的随机化比率,称为反应性适应性随机化。反应性适应性随机化可以降低患者接触低效或安全性低的产品的可能性,从而减轻一些道德关切。它可以提高研究效率(例如,根据控制部门信息充足情况调整的贝叶斯方法)。这种适应性设计可以通过按计划分配在研究过程中被认为更有效或更安全的治疗,加强病人的保护。反应性适应性随机化有时会导致研究略大一些,但有助于调查员和病人入学。
G. 调查优越性和非残忍性
可以计划进行一项研究,调查一种新疗法对主动控制的优越性和非任意性。一是将研究规划为优越性试验,并有一个不过分的后推假设;另一项是计划(和规模)研究,最初作为非紧急情况进行,但允许调查优越性。 一项优越性研究,旨在调查在优越性假设失败的情况下,在预期中应计划进行一项非优越性研究;特别是,在不视而不见之前,应预先规定和事先商定非紧急情况比值。 此外,一项预期计划可以包括随着声称的改变而重新评估抽样规模。 一般而言,如果原计划是为了非紧急情况,调查优越性是有可能的,不作额外的预先规划是可能的,因为优越性比值已经预先规定。 然而,研究规划人员不妨纳入预先规划的临时评估和事先确定的抽样规模重新评估,以备中期结果具有充分希望,有可能提出优越性要求;此类调整应事先具体说明,并提供适当的分析。
H. 适应性浓缩
另一种适应性设计是,计划使用非盲目数据,在一种或多种临时外观下进行调查,预先指定的对实验器械可能有不同反应的病人分组。这种分析可以预先计划的方式使用,在进行临时分析后修改列入/排除标准。例如,假设预计性别等人口因素可能会产生差别效应。然后,在预先规划的临时审查中,可以评估差异,并有可能修改试验,从那时起只包括男子或妇女。另一种适应类型是纳入抽样规模重新评估,以确保有足够的样本,在临时数据表明这两个组不应合并的情况下,对男女分别进行分析。根据缩小人口指标的决定,预先规划的方法也可改变抽样规模。在所有情况下,都必须以预期的方式妥善控制得出错误结论的可能性(第一类误差的总概率)。
I. 依据总信息进行规划以适应
对于这种新型的设计,停止规则的依据是未视线数据中的信息数量,这种信息通常以主要终点的差异来衡量。也就是说,这项研究将持续到事先确定的资料量获得为止。因为停止规则仅以现有信息的数量为依据,因此,反复查看没有惩罚。关于何时停止的决定可以基于调查组和控制组平均答复与控制组平均答复之间差额的平均值的估计标准误差。通常,这相当于在差幅达到固定的置信宽度时停止使用。这种整体信息处理办法的保障措施是防止在非适应性设计研究中错误地区分参数。研究总能有正确的动力,对早期寻找没有统计处罚。这一设计没有受到非适应性研究设计问题的影响,因为有时研究设计太大,有时研究设计不够大;事实上,它可以保证一项研究总是“适当规模的”。 这种办法对一些单臂研究和一些诊断器械研究特别有用。 在这一设计中,必须严格遵守预先规定的停止规则。 有意超量取样规模可能造成差异,这种差异小于商定的差异,从而增加了在统计上产生重要结果的机会,从而造成临床上不重要的差异。而且,虽然这种信息总量方法的确控制了第一类误差率,但如果出现超支,则不再控制。(因此,它与第6.B节讨论的无计划的研究扩展类似。 )
J. 器械或端点的适应
关键研究很少采用预先计划的器械或终点适应。另一方面,在可行性研究中,特别是早期可行性研究中,对器械或终点进行计划外改动的情况相当普遍。关于器械或终点的意外改动,见第7.B节。建议研究规划者事先事先与FDA协商,在事先确定的统计计划中说明变化(或预期变化类型),并对此作出说明。
K. 无缝研究
器械开发和评价计划可包括可行性研究,以预先计划的方式顺利过渡到一项关键研究,如果器械或研究没有发生重大改变,则无缝研究的可行性部分可包括几种可能的器械配置;只有在可行性阶段显示最有利结果的配置才能(无缝)继续(继续)进入关键研究。在这种情况下,如果研究的设计是“必然无缝”的,所有数据都可以列入最后分析。(a) 应在以不视不觉的方式获得可行性数据之前,进行将可行性和关键研究阶段结合起来的前瞻性研究规划;该计划需要控制合并两个阶段的第一类总误差。如果将这两项研究合并起来用于业务目的,但必然是不同的,那么这不应被视为适应性设计。 7. 特殊考虑
A. 改变非事先计划使用盲数据的主要临床研究
在某些情况下,即使研究设计没有预先计划,也可以考虑对研究设计作出一些科学上有效的修改。这种改变应利用按处理组对结果的完整掩蔽,这样,任何代表申办者(或FDA)的人都无法获得治疗小组的编码或未视结果。进行一项研究,对编码或非盲目治疗小组的结果进行严格保密,其主要好处是完全根据外部信息对研究进行修改,可以合理地加以考虑。例如,如果只有独立的统计家和疾病监测委员会能够通过编码或无盲治疗小组获得结果,而且申办者能够提供证据证明结果仅限于这些人,申办者或指导委员会可以完全根据从外部获得的资料,对研究的设计提出科学上有效的修改建议。请注意,对于能够按治疗小组,包括灾害监测委员会,获得结果数据的人来说,就研究修订提出建议或提供投入是不适当的。每当根据临时分析建议进行计划外修订时,无论建议在何处产生,通货膨胀类型I错误都可能发生。第10B节进一步讨论了为防止不适当披露信息而讨论防火墙问题。适当情况下未经规划的研究变化在科学上是可行的,在执行前应与FDA讨论,供其批准。
B. 改变非计划前用无盲数据进行规划的枢临床研究
如果结果没有被蒙蔽或遮蔽(如公开标签研究),由于研究的科学完整性可能受到威胁,因此研究设计的变化成为问题。大力鼓励申办者不要实施这种改变,并在考虑进行这种改变时与FDA会晤。 一般而言,如果对方案或《统计分析计划》的任何拟议修改将影响研究中产生的数据或资料的有效性或计划的科学可靠性,则将会产生问题。 就根据一项IDE进行的研究而言,如果研究中产生的数据/信息的有效性或计划的科学可靠性受到影响,此类修改一般需要事先通过IDE标准补充文件获得批准。请注意,在5天内,在通知FDA的情况下,对紧急用途的更改,有在5天内进行更改,但需事先批准的规定除外,(a) 如果这些修改符合21 CFR 812.35 (a)(2)-(4)中规定的某些标准,则在年度报告中提交的修改和修改。根据数据对基本器械功能的改变,应限于可行性研究,如果可能的话。关键研究的允许器械更改范围有限重大器械修改可能损害关键试验数据的科学有效性和将器械前和设计后修改数据合并的合法性。鼓励申办者与 在一项研究中 可能进行的基本器械改造由于延迟披露器械变更情况可能导致审查时间延长,研究成功的可能性降低。“渐进式”器械的修改(例如:比较适合可行性研究而不是关键研究的演进算法。最终确定诊断器械的算法可能产生偏差性性能结果,因此建议不予采用,除非进行预先计划的分析,以控制第一类误差率。在确定从不同器械版本汇集数据是否可接受时,分析该器械不同版本的结果(安全性和有效性)之间是否存在同质性,正如第8.B节更广泛讨论的那样,至关重要。
C. 规划适应设计中的模拟
计算机模拟可在适应性设计中发挥关键作用,并可提供不同情景下研究设计的运作特点。模拟可以评估不同情景,临时分析的数量和时间各异,并可用于权衡不同适应性设计或适应性设计与非适应性设计相比的利弊。模拟可使人们深入了解所需的样品大小、操作特点、以及试验设计选择和病人特征之间的相互关系,而分析方法无法取得这些特征。 用于规划适应性研究设计的计算机模拟有其局限性。 首先,其实用性和质量取决于模拟现实情景的能力。 第二,模拟软件代码中申办者编程错误可能难以发现,可能导致研究设计选择不当。第三,复杂的研究设计,例如涉及多端点或复杂的无效假设界限的设计,可能难以进行。 不过,鼓励进行适应性设计试验模拟,尽管这种模拟很复杂。良好的方案拟订做法和仔细考虑试设计可有助于防止模拟中的错误。当可以涵盖足够广泛的相关假设情景时,模拟可以提供适应性试验设计、行为和分析方面的有用见解。模拟可以提供较细的参数空间覆盖(包括骚扰参数),比分析方法通常能够提供更详细的操作特征说明。
D. 安全终点的适应设计
虽然许多适应性研究的设计侧重于有效性终点,但也有可能为安全终点设计适应性临床研究。例如,可以设计一个适应性设计,以证明一个器械的总体严重不良事件率低于8%。如果严重不利事件率远远低于8%,可以采用小组顺序方法,允许进行一次或多次临时考察,并尽早终止学业,以取得成功。或者,它可以制定一项停止规则,如果预先规定的病人人数没有发生不利事件,则终止研究,但允许继续以后的一个或多个事件。预先计划的规则需要证明,它控制了错误结论的可能性,即严重不利事件率最高达8%,这个假设的例子。
E. 开放标签随机调整研究的适应设计
与药物试验不同,许多科学上有效的医疗器械研究没有或不能被忽略。医疗器械可能具有可见部件或治疗特征(例如,能够使病人和医务人员明显看出正在使用一个器械(或哪个器械),而在某些情况下,病人是第三方。
11 关于贝耶斯语模拟的一些讨论,也适用于频率学派试验,可查阅美国食品药品监督管理局(2010年)《医疗器械临床试验中使用巴耶斯统计指南》(2010年2月5日发布)附录,第40页。 71072.htm 评估员,甚至医疗服务提供者 也可以被蒙上眼睛在许多情况下,这是不可能做到的。没有出现失明现象的研究被称为“公开标签 ” 。 使用适应性设计进行公开标签研究会带来更多困难,因为当病人或试验人员知道治疗任务,并且有意识或潜意识地改变他们的行为方式时,可以引入操作上的偏见。 这种偏差的可能性并非适应性试验所独有,而是开放标签研究一般的情况。然而,如果有可能改变试学期中程,可能需要额外注意适应性设计。 预先规定的适应对于包含适应性设计内容的开放标签研究至关重要。应尽一切努力详细说明所有可能的预期修改和相应的调整,例如,对于古典团体的顺序设计,在试验开始前,应在协议中明确预先指明临时分析的数量和时间,以及相应的阿尔法支出功能。 虽然这种预先规定可能无法解决公开标签试验中操作偏差的问题,事先指定的方案大大降低了根据临时试验结论进行计划外改动的可能性。如果在公开标签研究过程中发生未经计划的修改,在规划阶段没有预料到的未经规划的修改可能会有问题。
F. 用于观察比较研究的适应设计
适应性设计也可用于设计具有历史或非随机共控同时控制的研究。通常,对处理组中的基准共变数与对照组进行比较。这种比较应事先确定,进行方式应使进行可比性评价的人员视而不见/被蒙住所有武器的结果。如果可比性评估表明控制组与使用研究用器械的治疗组不具有可比性,a 有可能更改或修改控制组。即使控制组是适当的,只要没有盲目获取结果数据,抽样规模和功率估计可以重新评估和修改。
G. 无控制的单臂研究的适应性设计
虽然应尽一切努力尽可能进行随机同时受控制的试验,有时,医疗器械试验会将治疗器与性能目标进行比较,因为使用安慰剂(沙姆)器械或有效的参照器作为控制器不符合道德或不可行。虽然单臂研究可能引入其他偏差(包括操作偏差),但仍有可能事先确定适应性设计。为了控制操作上的偏差,应谨慎限制对结果数据的了解。在每个临床现场对所有新进入的课题(包括研究中未包括的课题)进行筛选记录,可以确保没有公开选择,从而有助于减少对试验结果的可能操纵。 8. 诊断器械的额外考虑 本指南其他章节讨论的问题也普遍适用于诊断医疗器械,在诊断器械的适应性研究设计方面有一些独特的问题。关于一般设计考虑的透彻讨论见FDA的指南“医疗器械枢纽临床调查设计考虑”4,如果考虑诊断器械的适应性设计,则对审查有用。评估诊断性能时往往采用估计和信任间隔方法,而不是假设测试。如前所述,上述适应设计方法可转化为诊断研究的适当信任间隔。 第一节,本指南不适用于对混合产品的临床研究或未经批准诊断测试的药品共同开发。然而,基本原则可能适用于这类研究。 与治疗器械研究不同,在这类研究中,学习完成可能因入学缓慢或跟踪时间长而面临挑战,许多诊断器械临床性能研究是跨部门的,入学率相当快。因此,在许多情况下,对治疗器械进行适应性研究的理由可能与诊断器械的研究无关。 然而,诊断器械的范围各不相同,包括可能具有侵入性或对病人构成危险的器械(例如手术期间使用的器械)。在这种情况下,适应性设计可能是有利的,因为较少的病人可能接触到低级或较不安全的器械。诊断性临床结果研究评估了对罕见的患者的诊断结果,而患者的累积缓慢,这种诊断结果研究也可受益于适应性设计。
A. 适应流行率和整个疾病范围的适应
研究的设计可以适应研究中疾病的流行。 例如,可以对疾病流行情况进行监测(采用临床参考标准12,直至登记了必要数量的疾病和非疾病患者。 在一些诊断器械研究中,某些关键分组的频率可能低于预期;一项未来的适应性研究可使用计划的临时考察,评估和调整,以确保适当的分组代表性。此类调整可能意味着增加新的临床现场,以获得不同的病人混合,例如:如果寻求更多早期疾病患者,则增加家庭做法,而不是专科诊所。当做出适应决策的小组只知道临床参考标准结果时,就不需要对信心水平进行纠正。在假设测试对器械性能作出估计时,也可以采用类似方法。如往常一样,建议预先规定和仔细记录程序,以保持必要的失明(见第11.C节)。
为本指南的目的,临床参考标准被定义为确定目标条件对象真实状况的最佳可得方法;请参考FDA“医疗器械枢轴临床调查设计考虑”指南。
B. 根据比较器临时估计值重新评估失盲样本数量
一些诊断器械研究旨在将新的调查性诊断(或市场化的新指征诊断)与已经清理或核准的器械进行比较。在某些情况下,适应性研究设计通过预先规定临时分析和可能的抽样规模调整,可能会提高研究效率和成功的可能性。例如,如果研究或预定用途的人口的流行率与以前研究的人口的流行率不同,一项研究调整可确保有足够数量的主题具有目标利益条件。附有适当的规格说明和有据可查的失明,这种调整不需要在计算信任期时进行统计多样性调整。如果增加抽样规模的理由是基于性能而不是事先规定,可能需要作出多重调整,以保持研究的科学完整性。 评估诊断器械的研究的其他适应性设计是可行的。 鼓励申办者在提交任何适应性设计材料之前与FDA协商。 9. 适应性设计数据分析原则 虽然前几节着重谈到在适应研究的设计阶段进行预期规划的重要性,以控制操作偏差和错误结论的风险,本节审议了分析适应性设计研究数据的一些具体挑战;然而,详细讨论超出了本指南的范围。
3373750.htm. 收到吗?
A. 估计数中的比值控制
即使第一类误差率控制良好,适应性设计治疗效果的估测标准也往往有偏差。如果截停边界跨越,研究在过渡期间停止,以便取得成功,那么对治疗效果的天真(点)估计是向上偏差,尽管对研究的I类误差率进行了总体控制,但在许多信任期也存在同样的偏差。在某些情况下,偏差的程度可以通过模拟来估计。统计分析计划可以预期地规划调整这种偏差的努力(无偏见估计、偏差调整估计、反复信任间隔)。
B. 修改后结果的同质性
无论是计划或计划外的,在进行过程中经过修改的研究,应进行分析,以确定在研究参与者、研究用器械性能、研究结果、结果和结果方面是否存在可察觉的差异。或研究修改前后的其他重要研究方面。虽然这种分析可能无法发现微妙的业务偏差,但能够发现病人特征或结果的重大变化。某些调整可能会带来变化(例如,当利益群体发生变化时)。在其他情况下,在预期或希望没有差别的情况下,可能会发现前后的差异。这种结果可能表明研究在操作上的偏差,并可能损害研究的科学有效性和解释。这在非适应性设计研究中也可能是一个问题。
未作调整
C. 如果在设计的研究过程中没有进行适应性调整
FDA仍将认为这项研究是适应性的。因此,应该根据其事先确定的分析计划对这项研究进行分析,并报告给FDA。 10. 适应性研究的挑战
A. 数据监测委员会
数据监测委员会在保护试验参与者的安全方面发挥重要作用。在某些情况下,可以预期地选择管理监测中心作为执行所有预先确定的研究适应决定的适当实体。即使在另一个实体负责适应后勤的情况下,DMC的任务是保护试验参与者,并应在适应性试验期间监测他们的安全。 数据监查委员会(DMC)应适当构建,以确保其成员具备适应性研究设计所需的专门知识和经验;如果这种适应是研究计划的一部分,则在对揭盲结果进行临时分析的基础上进行适应,在开始临床试验或数据审查之前,应先制定严格、事先规定和有详细记录的程序。关键方面涵盖但不限于:(1) 保证建立坚固的防火墙,以管理对揭盲临时数据/分析的获取,由于DMC与申办者的互动有可能对研究完整性产生不利影响,(2) 尽可能保护调查人员和研究参与者了解已实施的适应变化。DMC章程应包含与执行适应性研究方案有关的标准作业程序的完整说明。方案应阐明DMC的作用,特别强调DMC将如何参与适应工作的实施/分析。说明DMC是否将审查任何临时分析,以及由谁对设计进行修改。 虽然在适应性设计临床试验期间利用灾害监测中心管理适应性调整可能是一种可以接受的选择,申办者可考虑将适应决定的责任指派给独立的统计员,即合同研究组织,或其他独立的临床试验机构。研究的基本有效性和完整性取决于适当的决策和执行,在规划适应性设计时始终应居于首位。 尽管DMC可能倾向于建议修改适应性设计或基本研究类型(例如:在进行研究期间,一旦DMC获得编码或未视结果,这些建议可能危及研究的科学完整性。从根本上说,DMC的任务是保护研究对象,并始终应据此采取行动保护试验对象。 欲了解进一步情况,请参考FDA“建立和运行临床试验申办者临床试验数据监测委员会”的指导意见。
B. 尽量减少业务偏见的技术
业务偏差是适应性设计中的一个主要问题,即使在群体顺序环境中也可能存在。一般来说,为了减少适应性设计研究中的操作偏差,应当限制编码或非盲目治疗组获得结果的机会。 这样做的一个办法是建立防火墙,保证只有那些绝对必要者才能获得这些数据。如果申办者希望保留在研究过程中建议科学上有效的设计变化的能力,就应该这样做。限制操作偏差；并视适应类型而定，建议将适应算法的具体细节与向研究者和机构审查委员会（IRB）共享的协议分开，并纳入详细的适应性设计统计分析计划。这些信息可与数据监测委员会（DMC）、IRB和FDA共享。这有助于保持研究的科学完整性，降低研究人员根据适应性方案知识“逆向工程”期中结果的能力。 一些实例说明了避免业务偏差的重要性。
在开放标签研究中采用适应性设计时，若患者或试验人员知晓治疗分组并因此有意或无意改变行为，可能引入操作偏倚。虽然并非适应性试验所独有，但在可能中途修改试验的适应性设计中，需格外注意。对于采用适应性随机化比率的研究，每个治疗组的相对性能可根据对方案的了解及观察到的研究修改进行推断。即使在传统的适应性设计（如成组序贯设计）中，也可能因推断未观察到巨大治疗效果而引入偏倚，因为研究会继续进入下一阶段，而非在期中分析时停止。 虽然不能完全消除这种信息泄漏现象,应特别注意控制信息,以便只有必须能够查阅信息的人才能知道修改试验情况。如果在临时分析后研究样本规模增加,临床研究现场人员可以继续注册科目,并被告知最终入学人数尚未达到。此外,方案可以具体规定分类抽样规模变化,而不是精确计算,使回算资料较少。在适应性随机化设计中,当使用集中随机化机制时,每个临床站点都可被告知下一项课题的治疗任务,而不能被告知随机比率的变化。对于一组小组的连续试验,并非所有主要调查人员都需知道已经进行了临时分析,并已决定继续试验到下一阶段。在背景中进行的无缝分析确保了研究遵循协议并尽量减少与临时分析有关的偏差。假设所有所需变数都是根据预先规划的规程收集的,更改的决定无需告知每个临床现场。 在进行适应性设计时,一个有效且有详细记录的防火墙增加了试验修改在科学上的有效性的可能性,保持数据和试验的完整性,并为监管目的可接受。
C. 机构审查委员会
机构审查理事会的监督(21 CFR Part 56)是确保人类研究对象在学习前和学习期间得到充分保护的一个重要组成部分。研究申办者在发起适应性临床研究之前可以采取若干步骤,以尽量减少或避免研究期间与IRB有关的重大延误。 作为寻求IRB批准的第一步,申办者应明确说明研究的适应性质,并提供一份知情同意文件,准确反映研究的风险,并满足其他知情同意要求。应当向IRB说明潜在的计划中的调整,并鼓励申办者明确阐明在何种情况下方案修正案将提交IRB审查。 IRB熟悉适应性设计临床研究,可能会影响它们审查这类研究和研究修改的效率。例如,一些投资机构可能要求重新提交研究协议,以便在作出调整时进行理事会全面审查。如果在初步批准过程中未向IRB披露事先指定的调整,则申办者可能面临与IRB有关的重大延误,从而可能阻碍研究进展。在初始知情同意文件中未披露研究的适应性质及其相关风险,可能导致由IRB授权对研究课题或与研究修改或已查明风险有关的标的通知进行重组。 与IRB的高级规划和良好沟通可以减轻与IRB有关的这些潜在问题。
D. 后勤挑战
开展适应性临床研究带来了若干后勤挑战,需要强有力的基础设施,以确保适应性设计得到适当实施。将参与管理和实施研究的所有各方应透彻了解适应性设计的原则。高效和可靠的数据管理应是一个优先事项。取样规模的中间过程变化可能会对及时提供足够数量的研究用器械造成挑战。 一套健全和全面的标准作业程序,以确保成果保持足够盲目或遮蔽。 11. 监管的考虑
A. 与FDA的互动
FDA致力于通过其IDE方案及时评价临床研究规程。- FDA的互动和沟通是最佳和最有效的方法,可确保FDA了解申办者的计划和器械发展战略,以及申办者了解FDA关于最大限度地提高研究效率和成功机会的建议。 虽然研究申办者可直接提交IDE供FDA评价,在研究规划阶段,通过与FDA相关审查司和统计工作人员的互动,成功的可能性增加。这些“提交前”会议旨在促进对话和互动交换意见,并允许申办者理解FDA对一项关键的适应性设计临床研究的期望。预... 提交方案和与美国食品药品监督管理局工作人员的会议14 " 概述了申办者在就拟议的适应性设计临床研究的具体问题征求FDA的反馈时可以遵循的程序。 申办者可以利用这一Pre-Sub,获取FDA对21 CFR 812.3(要求FDA批准一项IDE申请)所界定的重大风险(SR)器械调查研究以及美国境外将进行的非重大风险(NSR)器械研究(仅要求IRB监督)或器械研究的反馈。对于在美国进行的SR器械研究,适应性设计临床研究程序,包括统计分析计划,将记录在经核准的《IDE标准》和(或)随后的《IDE标准》补充中。申办者可选择将研究方案的最后文本作为提交提交,其中纳入FDA从提交前取得的反馈,这些文件可能有助于确保申办者和FDA对拟议研究的相互了解。 在进行涉及SR器械的适应性设计临床研究期间,15 还应使FDA了解核准的调查方案所建立和描述的违反研究防火墙的情况。
B. 申办者监测
建议申办者制定基于风险的监测计划,重点针对适应研究中特别重要的具体方面,这些方面可能不属于传统(非适应性)试验设计。FDA发布了题为“临床调查行业监督指南”的指南文件:以基于风险的监测方法”,16 其中FDA建议所有临床调查,不论是否适应性调查,申办者考虑采用基于风险的监测方法,注重关键研究参数,并依靠综合监测技术(如现场监测和集中监测)来监督研究。适应性研究的申办者
文件/UCM311176.pdf 15 请参见21 CFR 812.30,其中说明这些修改何时必须在一份IDE补充中提交。
C. 保护研究失明问题最佳做法(马斯金)
申办者应事先向FDA提供:有足够的证据证明防火墙和有文件证明的政策和信息,以确保工作人员在进行适应研究时被适当蒙上眼睛/蒙上面具。在对研究数据进行不视而不见的临时分析之后,在研究设计方面发生的未经计划的变化,不被视为适应性变化,在许多情况下,更多原则和细节见“重点临床设计考虑” 4 特别包括第9节“维持临床研究的质量”和关于处理临床数据各小节,研究、实施和研究分析,以及预测对关键性研究的改变。
D. 提交FDA的适应设计材料的内容
向FDA提交的适应性研究设计材料应明确表明临床研究采用了适应性设计,并应提供拟议适应的详情。所提供的信息应说明哪些、何时、如何和为何将开展适应工作。适应措施至少应在方案中作预期描述,并在《统计分析计划》中作详细描述,其中应包括设计的设计的操作特点。 提交的材料还应述及与研究监测有关的关键问题(见第11.B节)和灾害管理司的作用(见第10.A节)。应将决定点加以界定和记录,列入最后研究报告,作为向FDA提交的安全和有效性的证据。 如果防火墙是设计的一部分,则应提供防火墙的机制和执行计划。如果打算限制向调查人员提供的信息,可以使用一般性临床协议和单独的详细统计分析计划(SAP),计算机系统可用于监测、记录和限制访问,并可提供审计线索和防火墙。 在适应性研究结束时,应送交FDA的文件应包括如何实施适应性的描述,研究的数据集、适应前和适应后分组的基准主题特征、预先规定的统计分析,以及任何偏离方案适应计划的情况,以及补充分析如何解决这些问题。 12. 结论 结论 用于调查医疗器械的适应性临床研究设计可以提高效率,并增加在预先规定的情况下学习成功的可能性,深思熟虑 科学上有效的方式适应性研究还可优化研究科目的处理,并保障其获益,使其尽早得到无效或不安全的治疗和干预。计划周密的适应性研究,设计时深思熟虑地预见到在研究期内需要改变的情况,应制定程序,确保适当进行适应性设计的研究,以便研究能够提供有效的科学证据,供FDA用来评估调查性医疗器械的益处和风险。大力鼓励申办者事先与FDA有关审查司讨论适应性临床研究设计的规划;FDA已建立机制,使这种互动能够及时和有效地进行。 13. 参考参考资料 Campbell、G.、岳、L.、高、Y.、Ho、M.、L.、H.、M.、L.、M.、H.、Mukhi、V.、Thompson、L.、L2012年 《研究用器械豁免(IDE)关于治疗和美学医疗器械提交的质量统计审查清单》,联合统计会议记录,生物制药科,亚历山大,VA,美国统计协会,845-861。 系列方法兰集团,K.K.G.和DeMets,D.L.(1983年),“临床试验的分立顺序边界”。Biometrika 70, 659-663。 Lan, K.K.G.和DeMets, D.L.(1987年),“分组顺序程序:日历与信息时间”。 《医学统计》,8, 1191-98。 O'Brien P.C.和Fleming T.R. T.R. (1979年),“临床试验的多重测试程序”。 生物测定35, 549-556。 Pocock, S.J.(1977年),《临床试验设计和分析的分组顺序方法》,Biometrika, 64, 191-199。 Rosenberger、W.F.、Stallard、N.、Ivanova、A.、Harper、C.N.和Ricks,M.L.(2001年)。 “二进制反应试验的最佳适应设计”。 生物测定法57、909-913。 Bauer, P.和Koenig, F., 《(有或没有组顺序)的重新评估》。(2006年),“从临时数据中重新评估试验观点——批评观点”,《医学统计》,第25、23-36期。 陈、伊赫杰、德梅茨和兰、K.K.G.(2004),“在未见的中期结果大有希望时增加样本规模,”《医学统计》第23、1023-1038期,1023-1038期。 Cui, L., Hung, H. M., 和 Wang, S. (1999年),“在小组连续临床试验中修改样本规模”。 生物测定 55, 853-857。 Denne, J.S.(2001年),“使用有条件电量对大小进行抽样重新计算”,《医学统计》,20, 2645-2660。 加奥、P.、Ware、J.H.和Mehta,C.(2008年),“临床试验中适应性顺序设计的规模再估计”。《生物制药统计期刊》,第18期,第1184-1196页。 Jennison, C.和Turnbull, B.W.(2006年),“适应性和非适应性团体相继试验,”Biometrika 93(1),1-21。 Lehmacher, W.和Wassmer, G.(1999年),“按组顺序试验的适应性抽样规模计算”,“生物测定法55, 1286-1290。 ” Li、G.、Shih、W.J.、Xie、T.和Lu、J.(2002年),“根据有条件能力进行临床试验的样本规模调整程序”,生物统计学3,277-287。 Mehta, C.R.和Pocock, S.J.(2011年),“中期结果大有希望时抽样规模的迅速增加:一个带实例的实用指南”。 《医学统计》第30、3267-3284页。 Müller, H.和Schäfer, H.(2001年),“临床试验的适应性小组顺序设计:结合适应性和古典群体顺序方法的优势。"生物量度57,886 -891。 Proschan, M.A.和Hunsberger, S.A.(1995年),“根据有条件的动力指定扩大研究范围”。 生物量学51, 1315-1324。 Tsiatis, A.A.和Mehta, C.(2003年),“关于监测临床试验的适应性设计效率低下,”Biometrika 90, 367-378。 基于信息适应的Mehta, C.R.和Tsiatis, A.A.(2001年),“利用基于信息的临时监测的灵活样本规模考虑”,《毒品信息杂志》,35:1095-1112。 共同适应性随机化Efron, B.(1971年),“强制进行相继实验以保持平衡”,Biometrika 58, 403-417。 胡氏、F.和罗森伯格的应对随机化,W.(2006年),《临床试验中反应-适应性随机化理论》,纽约:Wiley。 Berry, D.A., Eick, S.G.(1995年),“临床试验中的适应性任务与平衡随机化:决定分析”,《医学统计》14, 231-246。 Bayesian (Adaptive) 设计Berry, S.M., Carlin, B.P., Lee, J.J.和Muller, P. (2010年)。 Bayesian 临床试验适应方法,Boca Raton, FL: CRC出版社。 Campbell, G.(2013年),“Bayesian医疗器械设计和适应设计之间的相似性和差异:一种监管观点,“生物制药研究统计,5,356- 368. DMC 美国食品药品监督管理局(2006年),“为临床试验申办者建立和运行临床试验数据监测委员会”(2006年3月发行)。 Antonijevic Z, Gallo P, Chung-Stein C, Dragalin V, Loewy J, Menon S, Miller E, Morgan C, Antonijevic Z, Gallo P, C, Dragalin V, Loewy J, Menon S, Miller E, Morgan C, Antonijevic Z, Gallo P, C, C, Dragalin V, Loewy J, Menon S, Miller E, Morgan C, Morgan C, Anton Z, Antonijevic Z, Gallo,& Sanchez M (2013),“关于适应性试验数据监测委员会新出现问题的意见”,治疗创新和监管科学,47: 495- 502. Sanchez-Kam M、Gallo P、Loewy J、Menon S、Antonijevic Z、Christensen J、Chung-Stein C和Laage T(2014年)。“适应性试验数据监测委员会实用指南”,治疗创新和监管科学,48: 316-326。
脚注
[^5]: 在本指南中,操作上的偏见是指部分或全部参与者(调查者、病人、病人、精神病患者、精神病研究中可按治疗组别获得研究结果,这一信息影响研究的持续运作。当确定主要结果的时间短于较长的入学率时,一项研究就很适合适应。当科目迅速入学时,可能没有足够的时间对研究设计进行修改。或者,申办者可以考虑降低入学率,以便实施研究修改。当入学和确定时间都很长,但衡量中间时间点的主要结果可以预测最后时间点,那么适应性设计可能是可行的,有关贝耶斯适应性设计的讨论,见第6.C节。· 当研究设计带有多个初级和二级端点时,可能难以确定适应性设计下的I类(或虚假阳性)错误的适当统计控制。当研究样本规模主要受安全考虑(例如:与医疗器械相关的不良事件很少见,根据有效性终点对样本规模进行调整是不可行的。