接受临床数据支持医疗器械申请和提交:常见问题：行业与FDA工作人员指南
Acceptance of Clinical Data to Support Medical Device Applications and Submissions: Frequently Asked Questions: Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff
发布日期：2018-02-21
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket、Good Clinical Practice (GCP)、Investigational Device Exemption (IDE) 案卷号：FDA-2013-N-0080
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/acceptance-clinical-data-support-medical-device-applications-and-submissions-frequently-asked PDF：https://www.fda.gov/media/111346/download
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本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。
官方文件全文
接受临床数据以支持医疗器械应用和提交常问问题
本指南代表了FDA目前对这一专题的想法。它没有规定任何人的任何权利,对FDA或公众没有约束力。您可采取另一种方式,即满足适用的法规和条例的要求。为了讨论另一种办法,请与标题页所列FDA工作人员或负责本指南的办公室联系。
I. 简介
2018年2月21日,FDA修订了关于接受医疗器械临床调查数据的规定。FDA要求美国(美国)境外临床调查提供的数据,以支持研究用器械豁免(IDE)申请,一份上市前通知(510(k))提交、一份要求De Novo分类的申请、一份上市前批准申请、一份人道主义器械豁免申请(HDE),或产品开发协议(PDP)应用,应来自根据良好临床做法进行的调查(GCP),2 最终规则中的一般CP要求包括数据质量和完整性以及器械临床调查的道德标准。 最后一条规则于公布一年后生效,其编纂为21部CFR第807、812部分,第807、812部分。其目的是帮助确保临床数据的质量和完整性,保护人体主体。我们更新了21 CFR 第814部分关于接受从进行临床调查获得的数据的要求。我们修正了21部CFR第807和812部分,以确定接受从对美国进行的临床调查以及美国(美国)境内进行的调查中获得的数据的标准,最后一条规则规定:
1 “人体主体保护;接受医疗器械临床调查数据”,83 FR 7366。 83 FR 7366。
FDA要求接受来自器械临床调查的数据,不论应用或提交类型如何,也不论在国内还是海外进行。 本指南文件旨在帮助申办者和申请者了解和遵守21份《联邦条例》第807、812和814部分的新要求。 4 报告就提交资料提出建议,无论是在IDE或营销申请或提交器械5 中,以证明当提交美国或美国境内进行的调查的临床数据以支持这种申请或提交时,调查符合FDA21部CFR第50部分(人身保护)、56部分(机构审查委员会)和812部分(研究用器械豁免)的条例,视情况而定。 本文件提到的FDA承认的标准现版见FDA公认的共识标准数据库。包括本指南在内,不确立法律上可执行的责任。相反,FDA目前对某一专题的想法,只应视为建议,除非引述具体的规章或法规要求。在FDA的指导意见中使用这个词意味着建议或建议某种东西,但并不要求。
II. 背景
FDA认识到,正在进行更多的多国临床调查,向FDA提交的更多的研究和营销申请和提交也得到这种调查的支持。新规则有助于澄清FDA接受美国和美国内部进行的临床调查所得数据的GMP标准。鉴于日益依赖外国临床数据,2012年在联邦食品、药品美国食品药品监督管理局安全和美国食品药品监督管理局 《创新法》(FDAISIA)7 这一规定要求FDA在决定是否批准或清除某种器械时,接受从进行临床调查后获得的关于个人健康调查的数据,条件是申请人证明,根据FDA适用的标准,这些数据足以支持对器械进行清理或批准。 8 虽然新规则在数据质量和完整性以及人体保护方面处理接受临床数据的问题,但新规则涉及接受临床数据的问题,还需要考虑其他因素,例如适用于美国人口和医疗实践。
4 本文件通篇引用的监管性引文反映了经新规则修正的21部CFR第807、812和814部分的条例。 7 Pub.L. No 112-144, 126 Stat.1113(2012)。 8 《FD&C法》(21 U.S.C.360bbb-8b)第569B节。
本指南仅旨在解释和澄清新规则的要求。 9 本指南中的大部分资料来自最后规则的序言,以问答形式编排,跟踪监管规定。除了处理最后规则的实质性要求外,本指南还处理提交材料方面的考虑。 FDA指出,新规则的用意是,在提交支持IDE或器械营销申请或提交时,满足FDA接受临床数据的条件。它要求申办者和申请人就进行临床调查提供说明。该规则要求申请人和申办者说明调查是否符合《联邦联邦宪法》第50、56和56部分第21部分的规定。812.10 这些条例涉及数据质量和完整性以及保护人类主题,被视为FDAGCP条例的一部分。调查已进行的个人调查,11 该规则没有具体规定应遵守的通用公平采购标准,允许申办者和申请者选择符合规则12中定义的通用公平采购标准。 我们认为,按照这种通用公平采购标准进行临床调查将有助于确保数据的完整性和质量,并保护对象,与FDA关于在美国进行调查的GCP条例相似。 FDA不打算对进行的经济调查临床调查进行管理。我们期望外国临床调查将按照当地法律和条例进行。 该规则中概述的要求允许有所需的灵活性,以适应这些法律和条例。如果地方法律和条例没有纳入全球合作点标准,则地方法律和条例将补充适用全球合作点标准。 如有必要,该规则允许申办者和申请者解释为何没有遵循GCP,并描述为确保数据和结果可信和准确以及确保各项权利、包括经济、社会和文化权利而采取的步骤,人的安全和人类主体的福祉得到充分保护。一项放弃条款允许申办者和申请者要求豁免适用规则中有关遵守GCP和提交佐证资料的一项或多项适用要求。 14 如果申办者或申请者在调查时无法达到GCP,例如,由于一国的GCP要求与规则中的定义或GCP标准不一致,申办者或申请者可以解释偏离GCP的原因,也可以要求放弃。 15 FDA在逐案考虑FDA在多大程度上可以依赖这些数据时,将考虑到这一信息。这一灵活性符合FDA确保及时提供安全有效产品的努力。
9 83 FR 7366
该规则符合FDA对医疗器械条例采取最不繁琐的办法,但不降低证明实质性等同或安全和有效性的合理保证的法定标准。 16 FDA打算确保无论是从美国境内还是境外进行的临床调查中获得的高质量数据,用于支持综合发展指标以及营销申请和提交材料。 如前所述,这一规则旨在提供可预测性,审评进程对申办者和申请者的一致性和透明度,同时允许有一定的灵活性,以满足全球合作进程的要求。
III. 讨论情况讨论
根据FDA的条例,申办者和申请者可以依靠在美国境内进行的临床调查获得的数据,美国、美国或支持研究和(或)营销申请或向FDA提交提交。一些申办者和申请者可能寻求仅仅依靠国外临床数据作为IDE或器械营销申请或提交材料的支持,17 如新规则所述,FDA将接受精心设计的数据,进行有条不紊的临床调查,以支持开发协会或器械营销申请或提交材料,如果调查是按照GCP进行的,酌情提供辅助资料,FDA能够在必要时通过现场视察核实调查所得数据。 GCP要求为21 CFR 812.28, 有助于提高临床数据的质量和完整性,保护人体主体。它们进一步帮助确保以与IDE调查要求相类似的方式进行远洋研究临床调查。根据21 CFR 812.28(a)(1)中定义的根据GCP进行临床调查的要求,意在与FDA21 CFR 50部分的GCP条例保持一致。以及临床试验的某些国际道德和政策标准(例如,国际道德和政策标准,例如,国际道德和政策标准,国际道德道德和政策标准,国际道德道德和政策标准,国际道德和政策标准标准,国际道德和政策 统一人体使用药品登记技术要求会议“临床良好做法:综合准则”(ICH E6)FDA于1997年和 " 人体医疗器械临床调查 -- -- 良好的临床实践 " 、ISO 14155:2011, 供工业使用。FDA在2012年确认为协商一致标准)。
A. 遵守全球通关
21 CFR 812.28(a)(1)将GCP定义为“设计、行为、性能、监测、审计、记录和分析的标准,以下列方式报告临床调查并报告临床调查
16 国会首次根据1997年《FDA现代化法案(FDAMA)》(第105-115号公法)对《FD&C法》增加最不繁重的规定。国会通过FDA(公法112-144)和《21世纪Cures法案法》(公法114-225),对《FD&C法外籍人民主联盟法》颁布了额外最不麻烦的规定。见第513(i)(1(D)(一)、513(a)(3)(D)(二)-(四)和513(c)(5)(A)-(D)节。 17 除了21 CFR第814部分的其他规定外,仅根据外国临床数据批准新器械的销售情况由21 CFR 812.28和814.15管理。
保证数据和结果可信和准确,以及权利、安全、GCP包括在启动调查之前由一个独立的伦理委员会审查和批准(或提供有利的意见),不断审查独立选举委员会正在进行的调查,并获得和记录主体(或主体法律授权的代表)自由作出的知情同意,(a) 当事人在启动调查之前无法提供知情同意。 19 GCP在有生命危险的情况下,如果对调查进行审查的独立选举委员会在调查开始之前发现:(a) 知情同意不可行,而且现有条件与21 CFR 50.23或50.24(a)所述条件相符,或方案或其他地方规定的措施将保护权利和安全,20 申办者和申请人在提交支持器械申请和提交材料的申请书时,必须提供说明,说明调查是否符合全球联络中心的要求。 这项规则的目的不是不允许使用某些调查中的数据,而是要确保FDA的决定以科学上有效为依据,符合GCP是帮助确保临床数据可信、准确和符合道德标准采购的一种方法。 在某些情况下,提交不完全符合全球合作进程的调查是为了支持信息、数据、数据、信息、数据、信息、Seap等信息,或提供信息、信息等信息。此类调查可能会引起人们对为证明这种申请或提交而提交的数据的可靠性和准确性的关切。条例规定,申办者或申请者有机会简要说明不按照全球合作程序进行调查的原因,并说明为确保数据和结果可信和准确以及确保权利、包括经济、社会和文化权利而采取的步骤,安全及受访者的福祉得到充分保护。如果申办者或申请者能够说明为何不需要、不能满足这一要求,则申办者或申请者可请求放弃要求,23 FDA将逐案审查解释或放弃要求,在考虑FDA可在多大程度上依赖这些数据时,考虑到所有适当情况。 提醒申办者和申请人,他们必须提交所有临床调查的数据,包括不符合21 CFR 812.28或21 CFR 第50、56或812部分要求的调查和其他资料,24(1) 关于进行临床调查的声明根据适用的条例,IDE或器械营销申请或提交书必须说明每项调查都是按照《公约》的适用要求进行的。
24 例如,见21 CFR 812.27(a)、814.20(b)(8)(二)和814.104(b)(四)(一)。
21 CFR 第50部分,机构审查委员会第56部分,21 CFR 第56部分,《保护人类标的条例》,第21部分,《保护人类标的条例》,第50部分,机构审查委员会第56部分,第21部分,第Seaa以及《研究用器械豁免条例》,载于21 CFR Part 812。 25 如果调查没有按照这些条例进行,26 进行临床调查时,为了支持IDE或器械营销申请或提交,必须说明不遵约的原因,并提交临床调查。必须有一份说明说明,说明每项调查都是按照21 CFR 812.28(a)(1)所述GCP进行的。如果调查没有按照《一般方案》进行,则按照适用的条例进行,(c) 说明未按照全球合作进程进行调查的原因,并说明为确保数据和结果可信和准确以及确保各项权利、包括《公约》所载权利,采取了哪些步骤,确保数据和结果可信和准确,以及确保:安全,主体的获益得到充分保护。 为了对美国内外的地点进行多中心调查,每个地点都需要遵守当地的要求。在美国进行的临床调查须遵守第50、56和812部分的规定。第21章CFR 812.28条不适用于在美国境外地点进行临床调查,而是规定FDA接受为支持IDE或器械营销申请或提交而调查的反贪污所得数据的标准。当一项多中心调查除了上面讨论的所需陈述之外,还包括美国内外的地点时,申办者或申请者应就调查的国际性质和地点遵守当地适用要求的情况提出说明。 (2) 使用剩余余料进行体外诊断(IVD)器械调查的特殊考虑,FDA认识到,许多对IVDs的调查使用残留的、去确认的人类标本。 FDA发布了题为 " :“采用无法单独识别的残余人类样板进行体外诊断器械研究的同意书”,29 以解决对发展中间综合征障碍的关切,并以符合良好临床实践原则的方式促进发展,在指南中,FDA表示,我们打算在准则第4节所述情况下,对知情同意的要求行使执行酌处权。 除了申办者能够对在美国进行的某些IVD调查适用指导之外,FDA表示,如果申办者和申请者遵守对进行类似的独立调查员调查的指导,只要不与当地法律和条例发生冲突,则FDA不打算反对。
28 FR 7366,见评论6。 83 FR 7366,见评论14。
B. 辅助信息(21 CFR 812.28)
提交支持信息开发局或营销申请或提交器械申请的国外临床调查的临床数据的申办者或申请者必须说明申办者或申请者为确保研究符合GCP而采取的行动。 31 说明必须提供21 CFR 812.28(b)项下的资料,如21 CFR 812.28(a)(2)所述,或与申请书或提交书中信息所在的另一部分交叉参照。 32 如果以前曾提交过这一信息,申办者或申请者可通过相互参引以前提交材料的有关章节,注明所需资料的位置。如上文第三.A.(1)节所述,如果前科临床调查不符合《GMP》,那么根据适用的条例,(a) 开发公司或器械营销申请或提交书必须包括(根据21 CFR 812.28(c))的豁免请求或解释未按照GCP进行调查的理由的说明,并说明为确保数据和结果可信和准确以及确保权利、包括获得赔偿的权利、Seap和euro等而采取的步骤;安全,主体的获益得到充分保护。 33 21 CFR 812.28所要求的所有资料的位置应在申请或提交材料中清楚标明。FDA建议,对于任何旨在支持IDE或器械营销申请或提交申请或提交申请的古代临床数据,申办者或申请者明确说明在申请或提交材料(或以前提交的材料)中何处能找到21 CFR 812.28规定的要件。如果说明未按照全球合作进程进行调查的理由,并说明为确保数据和结果可信和准确以及确保各项权利而采取的步骤,安全性、主体的获益受到充分保护、提出或提出或先前已同意放弃豁免请求,同样也应加以确定。 明确查明在哪些地方可以找到所需资料,有助于FDA审查IDE或器械销售申请或提交,使审查工作人员能够方便地确认申办者或申请者遵守21 CFR 812.28的要求。申办者或申请者也可使用申请或提交书的首函,说明申请或提交书是否载有需遵守21 CFR 812.28规定的前科临床调查数据。申请书或提交应注明页数,注明为已查明的调查分别提交的临床调查报告。 下面,我们更详细地讨论21 CFR 812.28(b)(“支持信息”)中21 CFR 812.28(a)(2)所要求的各要素。虽然我们在这些答复中通篇提到ISO 14155:2011和ICH E6的有关部分,我们提醒申办者和申请者,他们可以通过其他适当方式选择达到21 CFR 812.28的要求。
FDA鼓励申办者和申请者在提交前与FDA举行会议时,讨论他们对所需资料的格式和内容可能提出的任何问题或关切。 (1) 调查人员的姓名以及保存与调查有关的记录的研究设施和地点的名称和地址(第812.28(b)(1)节),申办者或申请者如何满足这一要求? 答复:除了调查员的姓名之外,还要求有参与调查的所有设施的姓名和地址,34 此外,如果在其他地点保存研究记录,如调查员办公室等,还必须提供这些地点的名称和地址。 35 如果记录改变地点,应通知FDA。无需提供更多资料来满足这一要求。 (2) 调查员资格(第812.28(b)(2)节) 申办者或申请者如何满足这一要求? 答复:一般说来,所提供的关于调查员资格的资料应足以表明调查员有资格根据其专门与临床调查有关的训练和经验担任调查员。 36 这类文件一般包括简历或培训和经验摘要。如果已在申请书或提交的其他地方列入了这一信息,则可以参考申请书或提交的适当章节。对于涉及新技术和(或)发病率和(或)死亡率风险增加的可能性的研究,申办者或申请者应列入其他文件,说明临床调查员在这一领域的具体经验(例如:(如最近的介绍或出版物所证明)和试刊。 此外,申办者或申请者所遵循的《全球采购指南》标准可以处理信息,以保持调查员的资格。更多信息见下文第三节B(3)。 (3) 研究设施说明(第812.28(b)(3)节)
研究设施的名称和地址是否足以满足这一要求?
34 FR 7366,见评论29。 36 FR 7366,见评论30。
答复:否,研究设施的名称和地址一般不足以满足21 CFR 812.28(b)(3)的要求。由于FDA一般不太熟悉进行调查的科研设施,因此通常需要更详细的资料。一般而言,只要确定和描述学术医疗中心、医院、医生办公室,就足够了。进行调查的临床研究单位或其他类型的设施。说明中应包括足够的资料,使FDA能够确定进行调查所需的设施是否充分,并满足调查要求(例如,现场是否配备了适当的人员和装备来进行调查,并在需要时能够提供适当的紧急或专门护理。 此外,申办者或申请者遵循的《GCP》标准可以处理信息,以保持关于调查员和研究设施选择的信息。ISO 14155:2011涉及核实和记录主要调查员的资格、研究设施是否充分以及第5.8节中选择设施的理由,9.2和9.3。 调查员的资格和对研究设施的描述也将帮助我们评估进行现场视察的必要性。 (4) 详细概述调查的记录和结果,如果提出要求,临床调查报告是否满足提供详细摘要说明调查程序及结果的要求? 答复:是,提交综合答复,详细的临床调查报告,包括详细的协议摘要和调查结果,将满足这一要求,虽然替代办法也可以接受,例如,如果某一申办者或申请者选择,FDA将接受ISO 14155:2011附件D所述的临床调查报告,作为协议和调查结果的详细摘要。 38 通常提交详细的临床调查报告供临床调查,有助于评价拟议指示器械的安全性或有效性,或以其他方式支持产品拟议标签中的信息。 提醒申办者和申请人,即使他们提交如此详细的临床调查报告,他们还必须提交21部分CFR第807、812或814部分其他地方所要求的任何补充资料。 FDA是否需要查阅调查员保存的案件记录或医院或其他机构记录等其他背景数据?
37 83 FR 7366,见评论30。 38 83 FR 7366,见评论31。
答复:是的,FDA可能需要审查原始文件,例如医疗记录,以核实数据,无论是在现场视察期间,还是应请求进行。FDA内的审查司可要求提交调查员、医院或其他机构记录。必须向FDA提供这些记录,以便FDA依靠这些数据。 40 此外,FDA认为,知情同意文件应通知主体,国际监管当局可能需要查阅主体的医疗记录,以核实临床调查程序和数据。参见ISO 14155:2011,第6.8节或ICH E6,第5.5节。 如果缺乏必要的记录,FDA可能不接受支持IDE或器械营销申请或提交材料的数据。 42 如果有记录,但申办者或申请者不能向FDA披露,因为适用的外国法律禁止披露,如下文第三节C所述,申办者或申请者可要求放弃这一要求。 例如,申办者或申请者应记录禁止披露的国家、禁令的性质、禁止的性质、禁止、以及这些禁令在多大程度上可能妨碍申办者或申请者履行关于记录查阅的其他义务。 43 申办者或申请者然后可以向FDA提出豁免请求,提交此类资料。 44 FDA要依靠这些数据,申办者或申请者以及FDA将需要商定另一种确认手段。 45 此类其他验证手段可能要求FDA与其他监管当局合作,或相互商定的其他验证手段。 46 (5) 关于器械的资料(第812.28(b)(5)节),申办者或申请者如何满足这一要求? 答复:必须说明临床调查中使用的器械与申请或提交时使用的器械相同;或详细描述调查中使用的器械,包括每一重要组成部分(包括所有材料和规格)、成分、财产、和操作原则,47 如果21 CFR 812.28(b)(5)要求的器械详细说明已经列入IDE或器械营销申请或提交书的其他章节,除了对器械的详细描述之外,还可将申请书或提交的其他部分相互参照,以满足这一要求。(b) 比较说明相似和不同之处(如果有的话),必须提供调查中使用的器械与申请或提交申请或提交所针对的器械之间的间隔。 48
41 请注意,PMA申请需提交21 CFR 814.20(b)(6)(二)规定的个案报告表(通用报告格式)。 42 如果21 CFR 812.28(a)规定的条件未得到满足,FDA可能不接受为支持IDE或器械销售申请或提交材料而进行的临床调查的数据。 83 FR 7366,见评论31。
(6) 讨论表明数据和资料构成有效的科学证据(第812.28(b)(6)节),哪些数据和资料构成21 CFR 860.7规定的有效科学证据? 答复:仅仅遵守GCP标准并不能确保所收集的数据构成有效的科学证据。有效的科学证据是来自严格监管的调查、部分监管的研究、研究和客观试验的证据,而没有相应的监管,由合格专家进行的有据可查的案件记录,以及使用市场器械的人类大量经验的报告,合格专家从中可以公平和负责地得出结论,在使用条件下,可以合理保证器械的安全性和有效性。所需证据可能因器械的特性、使用条件、警告和其他限制的存在和充分性而异,个别个案报告、随机经验、缺乏足够细节的报告,以进行科学评价,以及未经证实的意见不被视为证明安全或有效性的有效科学证据。申办者或申请方还应解释,资产资产数据如何适用于美国人口和美国的医疗实践。 (7) 审查调查的独立选举委员会的名称和地址,并说明独立选举委员会符合第812.3(t)节(第812.28(b)(7)节)的定义。 FDA认为什么是“充分构成的”独立选举委员会? 答复:FDA21 CFR 812.3(t)的条例将独立选举委员会定义为“负责确保保护权利和安全的独立审查小组。FDA认为,一个“充分组成的”信息、教育和宣传委员会由合理数目的成员组成,这些成员集体具有审查和评价科学的资格和经验,拟议的临床调查的医疗方面和道德。 FDA建议,应作出一切非歧视性努力,确保独立选举委员会的组成不仅限于一个性别,并反映研究参与者最可能来自的社区的社会文化多样性。 51 FDA还建议,只有独立于调查员和调查事项调查投票申办者的成员才能独立。 52FDA承认,由于当地需要,独立选举委员会的组织和成员可能因国家的不同而各异。
51 这些建议符合FDA对机构审查委员会的要求,见21 CFR 56.107(a)和(b)。 52 ICH E6,第3.2节(注意试验一词与ICH E6中的调查一词交替使用)。
东道国。只要独立选举委员会能够确保保护参与临床调查的人体主体的权利、安全和福祉,这种差异是可以接受的。 申办者或申请者如何满足提供一份说明,说明独立选举委员会符合第812.3(t)节的定义的要求?
答复:21 CFR 812.28(b)(7)要求申办者或申请者提供审查调查的独立选举委员会的名称和地址,并声明该独立选举委员会符合21 CFR 812.3(t)中的定义。如序言所述,除申办者或申请者外,独立选举委员会可以同意提交一份声明,说明审查调查的独立选举委员会符合规则中独立选举委员会的定义。 53 申办者和申请者也可以考虑放弃要求,如第三.C节所述,如果他们不能说明独立选举委员会符合第812.3(t)节的定义。替代关于独立选举委员会符合第812.3(t)节的定义的说法,说明独立选举委员会的组织和作业符合其运作所在国适用的法律和条例,并说明了独立选举委员会的组织和作业所依据的法律和条例。 54 FDA将逐案决定是否批准或拒绝放弃豁免,考虑到所有适当情况。 申办者或申请者如何满足关于保持资料以支持第812.28(b)(7)节要求的说明的要求,即独立选举委员会符合第812.3(t)节的定义? 答复:如21 CFR 812.28(b)(7)所述,申办者或申请人必须保持记录,证明IEC符合第812.3(t)节关于IEC定义的说法,包括说明独立选举委员会所有成员的资格(如职业、培训和经验)的记录,如果由于与隐私有关的管辖法律无法做到这一点,则必须提供这些记录,供机构应要求审查。FDA建议申办者和申请者清楚记录为获得独立竞争委员会成员资格而作的尝试,并解释为什么不能获得或披露独立竞争委员会成员的资格。 55 这些资料随后可在豁免请求中提交FDA,FDA将考虑到所有适当情况,逐案决定是否批准或拒绝放弃豁免。对于进行器械性急性呼吸道感染临床调查,FDA不要求提交信息、教育和宣传委员会成员的姓名。 (8) IEC决定批准或提供赞同意见的决定摘要:申办者或申请人应提供多少关于独立选举委员会决定的细节?
53 53 FR 7366,见评论37。 55 83 FR 7366,见评论39。
答复:在大多数情况下,简要概述信息、教育和宣传委员会批准、修改和批准临床调查的行动或对临床调查表示赞成意见的行动就足够了。例如,就审查调查的独立选举委员会的每个名称和地址,向FDA提供一份独立选举委员会的行动和日期清单(例如:或向FDA提供核准函(译为英文、(如果适用的话)来自信息、教育和宣传委员会(包括方案修正案)。如果FDA确定需要补充资料来了解独立选举委员会关于临床调查的决定,FDA将要求申办者或申请者提供这一资料。 在提交IDE文件或器械营销申请或提交文件后,申办者或申请者是否须向FDA提交独立选举委员会关于不断审查的行动? 答复:否,虽然根据21 CFR 812.28(a)(1) 21 CFR 812.28(b)(8) 21 CFR 812.28(b)(8) 的要求,需要独立选举委员会继续进行审查,但无需提交这种审查的文件。然而,这种不断审查的资料应予保留,并应要求提供给FDA。 (9) 说明如何获得知情同意(第812.28(b)(9)节)
答复:关于如何获得知情同意的说明应针对谁获得知情同意(确保获得知情同意的人了解调查情况并能够回答所有问题),当同意获得时(确保同意是在当事人参加调查之前,例如在任何研究程序之前获得的),56 说明如何获得知情同意的可接受方法实例包括提交知情同意程序文件,详情如下:ICH E6,第4.8节,或ISO 14155:2011,第4.7和9.5节。 (10) 说明向主体提供参与奖励的情况(第812.28(b)(10)节) 申办者或申请者如何满足这一要求? 答复:FDA认为,在申办者或申请者如何遵守21 CFR 812.28(b)(10)方面应有一定的灵活性。申办者或申请者可遵循ISO 14155:2011或ICH E6,通过提供一份样本或示范知情同意表,说明向参与调查的主体提供的任何奖励措施,以履行21 CFR 812.28(b)(10)57。
56 83 FR 7366,见评论42。 57 83 FR 7366,见评论44。
或者,申办者或申请者可提交简短的叙述性说明,说明向参与调查的主体提供的任何奖励,以此满足这一要求。 FDA认为,奖励措施可能影响所有调查的完整性。然而,FDA只是要求为重大风险器械调查提交任何奖励措施的说明。 58次非重大风险和豁免器械调查,应FDA的要求,必须提供关于奖励措施的资料。 59 (11) 说明申办者如何监测调查并确保调查符合协议(第812.28(b)(11)节),申办者或申请者如何满足这一要求?
答复:申办者或申请者应说明用于监督临床调查和报告调查数据的方法。申办者和申请者在选择监测办法方面有灵活性,并可以采用FDA题为 " FDA " 的指南文件中所述的基于风险的监测办法。" 临床调查监督----基于风险的监测方法 " ,条件是它符合调查所在国的法律和规章。 60 ISO 14155:2011中说明了监测调查的其他考虑因素。第8.2.4节 ICH E6第5.18节。 (12) 说明如何培训调查人员遵守全球联络中心的规定,并按照方案(第812.28(b)(12)节)进行调查,申办者或申请者如何满足这一要求? 答复:提交有关调查员培训的说明(即:是否为准备调查员和使性能标准化而举行了调查员会议或其他步骤,这是遵守21 CFR 812.28(b)(12)的可接受的办法之一,但声明必须说明如何培训调查人员遵守GMP并依照方案进行调查,说明中还说明是否得到了调查人员关于遵守全球合作进程和方案的书面承诺。FDA提供了与GCP培训机会有关的材料,61 FDA也通过临床试验转变倡议参与,内
60 83 FR 7366,见评论46。 指南文件可在以下网址查阅: _ 61 详情见:[参见原文脚注]
拟订建议,确定为调查人员提供全球联络中心培训的原则。 62 21 CFR 812.28(b)(12)是否要求申办者获得调查人员签署的承诺,以遵守GCP及其方案?
答复:否,虽然FDA鼓励申办者从调查人员那里获得书面承诺,但在一些国家可能不需要甚至可能禁止这种承诺。21 CFR 812.28(b)(12),申办者或申请者必须提交一份声明,说明调查人员是否获得关于遵守全球联络中心和方案的书面承诺,如果获得,将此种承诺保留在档案中,以便应FDA请求提供,对于ISO 14155:2011或ICH E6的申办者,应提供此种承诺。这些文件要么随临床调查报告一并提交,要么保存在申办者或申请人的档案中。 (13) 由谁负责为进行临床调查确定重大风险/非重大风险(第812.28(a)(2)节)? 答复:FDA不打算由外国独立经济委员会对这一决定进行监督。 63 FDA认识到,外国独立经济委员会可能不熟悉FDA有关重大风险和非重大风险器械调查的术语。根据IDE条例,申办者可以作出初步决定。申办者或申请者可自行作出初步确定并着手进行。 64 如果该申办者或申请者根据自己的确定行事,FDA可能根据21 CFR 812.28(a)(2).65 21 CFR 812.28(a)(2).65提出请求,因此,它们应保留关于确定理由的文件。 在向FDA提交调查数据后,如果申办者或申请者认定其为非重大风险器械,则向FDA提交数据,如果FDA确定调查是一个重大风险器械,而不是一个非重大风险器械,FDA可能要求提供重大风险器械调查所需的额外佐证信息(见下文Q/A)。 66 关于包括美国境内地点在内的多国调查,应当利用监督美国各场址的机构审查委员会的确定。 67 此外,申办者和申请者可通过Q提交方案68 要求FDA作出确定,正如他们在美国进行调查一样。
63 83 FR 7366,见评论7。 68 请求就医疗器械提供反馈:提交:Pre-Sub方案以及与美国食品药品监督管理局工作人员举行的会议,见 https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/requests-feedback-and-meetings-medical-device-submissions-q-submission-program
在21 CFR 812.28之下,必须向FDA提交哪些资料,以便进行重大风险、非重大风险和豁免器械调查? 答复:与非重大风险确定和豁免地位相比,风险很大,涉及21 CFR 812.28下要求申办者和申请者提交的证明资料。 该规则要求提交和申请的申办者和申请人,包括为支持信息开发公司或器械营销申请或提交材料而进行的包括临床调查在内的个人防护材料和申请的申办者和申请人提供资料,说明这些调查如何符合《一般国家方案》69第21章CFR 812.28(a)(2),根据调查的风险程度,确定此类调查所需的不同辅助信息;具有重大风险器械调查需要申请或提交和器械调查中最有佐证的信息,且符合21 CFR 812.2(c)规定的豁免标准,通常在申请或提交中要求最起码的佐证信息。
- 重大风险器械调查(21 CFR 812.28(a)(2)(i))——第812.28(b)节所述的辅助信息必须在信息数据开发公司或器械营销申请或提交材料中提交。
- 非重大风险器械调查(21 CFR 812.28(a)(2)(2)(二))-第812.28(b)(1)、(b)(4)、(b)(5)、(b)(7)、(b)(8)、(b)(8)、(b)(9)节所述辅助资料(b) (11) 必须在IDE或器械营销申请或提交申请或提交时提交。 第812.28(b)(10)节所述的辅助信息以及确定调查理由的理由均是非重大风险器械,除非FDA提出要求,否则不需要在第812.28节下,在信息化产品或器械营销申请或提交材料中提交。
- 豁免调查(21 CFR 812.28(a)(2)(三))——第812.28(b)(1)、(b)(4)、(b)(5)、(b)(7)、(b)(8)、(b)(8)、(b)(9)、(b)(10)和(b)(11)节所述的佐证资料,以及确定调查的理由符合第82.2(c)节规定的豁免标准,除非FDA提出要求,不要求根据第812.28节在IDE或器械营销申请或提交申请或提交申请。
C. (21 CFR 812.28(c))
FDA预计,许多申办者和申请者已经按照全球气候监测方案进行临床调查,因此,此外,最后规则允许有一定程度的灵活性,以便在没有达到全球气候常委会的情况下,声明可以列入上市前提交和申请,供FDA审议,解释为什么调查没有按照GMP进行,并说明为确保数据和结果可信和准确以及确保各项权利,采取了哪些步骤,因此,FDA预计不会有很多放弃要求。
不过,申办者或申请者可要求FDA放弃21 CFR 812.28(a)(1)和(b)下适用的任何要求,根据21 CFR 812.28(c)下提出豁免请求。FDA将逐案决定是否批准或拒绝放弃豁免,同时考虑到所有适当情况。 FDA预计,例如,在以下情况下,可以要求放弃豁免:* 如果FDA要求调查员保存的案件记录或医院或其他机构记录等其他背景数据,但这些文件无法按照21 CFR 812.28(b)(4)的要求提供,因为管辖法律禁止披露。申办者或申请者应证明外国实体(例如禁止披露的国家、禁止的性质、禁止的性质、禁止以及这些禁令可能在多大程度上妨碍申办者或申请者履行要求记录查阅的其他义务)。 70 申办者或申请者随后可在向FDA提出的豁免请求中提交此类资料。FDA要依靠受影响的数据,申办者或申请者以及FDA就需要商定一个备选的验证程序。
- 如果申办者或申请者不是所提交调查的申办者,而且没有关于是否遵守GCP的资料,可要求放弃调查。 (1) 放弃请求的必要内容和提交(第812.28(c)(1)节) 答复:根据21 CFR 812.28(c)(1),要求放弃请求必须至少包含以下一项:(一) 解释为什么申办者或申请者遵守这一要求没有必要或无法实现;(二) 说明满足要求目的的备选提交材料或行动方针;或(三) 说明放弃要求的其他理由的其他资料。 何时和如何提交放弃要求? 答复:放弃请求可作为提交前、原IDE或器械营销申请或提交、补充申请或提交、72 在开始调查之前,可以要求放弃权利。受影响的申请或提交应包括一封附函,其中明确指出,根据21 CFR 812.28(c) 21正在放弃豁免
70 83 FR 7366,见评论31。
请求的附函应指明受影响的调查以及申请或提交的有关章节。如果FDA已经要求并批准放弃,应在随函中提及以前提交的材料,其中包括放弃要求。 此外,FDA认识到,在某些情况下,在提交放弃要求之前,可能存在下列情况:申办者或申请者不妨与FDA讨论他们是否有能力满足21 CFR 812.28规定的所有规章要求。根据具体情况,这些问题可在提交前提交,并酌情在提交前会议期间与FDA讨论。 73 担保国或申请者是否应期待对放弃请求作出答复? 答复:FDA将书面通知申办者或申请者放弃要求是否获准或被拒绝。 如果申办者或申请者没有听到FDA就豁免请求提出的回信,怎么办? 答复:申办者或申请者应与接受豁免请求的FDA审查司联系,询问豁免请求的现状。申办者或申请者不应假定没有答复就意味着放弃请求已经获准。 (2) 放弃要求对公共健康的影响(第812.28(c)(2)节),在什么情况下可以给予放弃? 答复:FDA如果认为这样做符合公共卫生的利益,可以准予放弃。 74 条例允许FDA逐案决定是否批准或拒绝放弃,考虑到所有适当情况。
D. (21 CFR 812.28(d))
申办者或申请者必须保留21 CFR 812.28所要求的记录多久? 答复:如果提交反转临床调查是为了支持器械营销申请或提交申请,担保国或申请者必须在FDA就申请或提交申请作出决定后至少保留所需记录两年,或如果调查是在IDE终止或完成后提交以支持IDE的,则在IDE终止或完成后两年内提交。
73 医疗器械反馈请求:与美国食品药品监督管理局工作人员举行Pre-Sub方案和会议
E. 执行 执行 执行
这项规则何时生效? 答复:生效日期定为联邦登记册公布该规则一年后,以便给申办者和申请者更多的时间进行任何必要的修改,例如,其内部业务程序、研究规划等,纳入GCP的原则,并遵守调查规则的要求,以支持信息、数据、信息等。 这一规则是否将适用于生效日期之前开始的临床调查? 答复:FDA正在执行临床调查规则,在规则生效日期或之后登记第一个科目。当主体同意参加临床调查时,我们会考虑注册的主体(或主体的法律授权代表),如果主体无法提供知情同意)签署知情同意文件,或参加符合第50.24条要求的临床调查。 如果在美国境外进行的调查在该规则生效日期之前已登记第一个调查对象,然后适用规则生效日期之前第814.15节的要求。如果在本条规则生效日期之前在美国境外进行的临床调查数据已纳入第一个科目的,为了支持PMA申请,FDA将接受数据, " 如果数据有效,调查员按照`赫尔辛基宣言 ' 或研究所在国的法律规章进行研究,凡是对人给予更大保护者,如果采用国家标准,申请者应详细说明这些标准与 " 赫尔辛基宣言 " 之间的任何差异,并解释它们为何为人类主体提供更大的保护。 76 "
脚注
[^2]: 21 CFR 812.28(a)(1)。
[^5]: 为本指南的目的,所有提及器械之处均包括由CDRH和CBER控制的器械,除非另有说明。营销申请和提交器械申请包括上市前通知(510(k))提交、要求De Novo分类、上市前批准申请、产品开发协议(PDP)应用和人道主义器械豁免(HDE)应用。
[^10]: 21 CFR 807.87(j)(1)、812.27(b)(4)(i)和814.104(b)(4)(i)这些要求与21 CFR 814.20(b)(6)(ii)(A)和(B)中的要求相同。
[^11]: 21 CFR 807.87(j)(2)、812.27(b)(4)(二)、812.28(a)和(b)、814.20(b)(6)(二)(C)和814.104(b)(4)(一)。
[^12]: 21 CFR 812.28(a)(1)。
[^13]: 21 CFR 807.87(j)(2)、812.27(b)(4)(二)、814.20(b)(6)(二)(C)和814.104(b)(4)(一)。
[^14]: 21 CFR 812.28(c)。
[^15]: 21 CFR 807.87(j)(2)、812.27(b)(4)(二)、814.20(b)(6)(二)(C)和814.104(b)(4)(一)。
[^18]: 21 CFR 812.28(a)。
[^19]: 21 CFR 812.28(a)(1)。
[^21]: 21 CFR 807.87(j)(2)、812.27(b)(4)(二)、812.28(a)(1)、814.20(b)(6)(二)(C)和814.104(b)(4)(一)。
[^22]: 21 CFR 807.87(j)(2)、812.27(b)(4)(二)、814.20(b)(6)(二)(C)和814.104(b)(4)(一)。
[^23]: 21 CFR 807.87(j)(2)、812.27(b)(4)(ii)、812.28(c)、814.20(b)(6)(ii)(C)和814.104(b)(4)(i)。
[^25]: 21 CFR 807.87(j)(1)、812.27(b)(4)(i)、814.20(b)(6)(ii)(A)和(B)以及814.104(b)(4)(i)。
[^27]: 21 CFR 807.87(j)(2)、812.27(b)(4)(二)、814.20(b)(6)(二)(C)和814.104(b)(4)(一)。
[^31]: 21 CFR 812.28(b)。
[^33]: 21 CFR 807.87(j)(2)、812.27(b)(4)(二)、814.20(b)(6)(二)(C)和814.104(b)(4)(一)。
[^39]: 21 CFR 812.28(a)(3)和(b)(4)。
[^47]: 21 CFR 812.28(b)(5)。
[^49]: 21 CFR 860/7(c)(2)。
[^50]: 根据21 CFR 814.15,如果PMA应用完全基于远东临床数据,则除其他标准外,该应用可以获得批准,条件是:急性呼吸道感染临床数据适用于美国人口和美国的医疗实践。
[^58]: 21 CFR 812.28(a)(2)。
[^62]:
[^69]: 21 CFR 812.28(a)。
[^72]: 21 CFR 812.28(c)。
[^74]: 21 CFR 812.28(c)(2)。
[^75]: 21 CFR 812.28(d)。
[^76]: 21 CFR 814.15(b)