关于生产方法或工艺变更的30天通知、135天上市前批准(PMA)补充申请和75天人道主义器械豁免(HDE)补充申请：行业与FDA工作人员指南
30-Day Notices, 135-Day Premarket Approval (PMA) Supplements and 75-Day Humanitarian Device Exemption (HDE) Supplements for Manufacturing Method or Process Changes: Guidance for Industry and FDA Staff
发布日期：2019-12-16
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket、Administrative / Procedural、Device & Drug Safety、HUD/HDE、Premarket Approval (PMA) 案卷号：FDA-1998-D-0281
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/30-day-notices-135-day-premarket-approval-pma-supplements-and-75-day-humanitarian-device-exemption PDF：https://www.fda.gov/media/72663/download
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本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。
官方文件全文
2024年2月2日，FDA在21 CFR 第820部分（89 FR 7496，自2026年2月2日起生效）公布了修订质量管理体系法规的最终规则。经修订的21 CFR Part 820现题为 " 质量管理体系法规 " 。QMSR统一了质量管理体系的要求,以参考方式纳入了国际标准化组织(标准化组织)为医疗器械质量管理体系制定的国际标准,ISO 13485:2016. FDA确定,ISO 13485中的要求如果全部采用,与质量管理体系法规（QSR）的要求基本相似,在企业的质量管理体系中提供类似程度的保证,并有能力始终如一地制造安全和有效的、在其他方面符合FD&C法的器械,(FD&C法)。 本指南文件是在最后规则生效日期之前印发的。FDA鼓励制造商审查当前的质量和质量管理体系,以确保遵守相关监管要求。 2024年11月26日,FDA发布了一项题为“关于第三类器械环氧乙烷消毒设施的改变的过渡性执行政策”的指导。实际上，如果希望FDA考虑在实行某些类型的灭菌场所改造方面行使执法酌处权是否适当,则可以提及灭菌设施临时减少手术。 2023年11月2日,FDA发布了一项题为 " 核准预先批准或人道主义器械豁免的某些补充材料的执行政策 " 的指导。 该指导澄清了FDA的政策和监管审查预期,涉及某些有限的修改,这些修改影响到获得核准的预先批准或人道主义器械在COVID-19公共卫生紧急情况结束时必须获得核准的HDE的安全和有效性,或该器械的安全性和可能的好处。
30天通知、135天上市前批准补充材料和75天制造方法或工艺变化人道主义器械豁免补充材料
本指南代表了FDA目前对这一专题的想法。它没有规定任何人的任何权利,对FDA或公众没有约束力。您可采取另一种方式,即满足适用的法规和条例的要求。为了讨论另一种办法,请与标题页所列FDA工作人员或负责本指南的办公室联系。
I. 简介
《联邦食品、药品和化妆品法》（FD&C法）规定,对经批准申请、但影响安全或有效性的器械进行任何改变,均需对PMA进行补充,除非这种改变是对制造程序或制造方法的修改。 1 该法规定,如果制造程序或制造方法的改变影响到安全或有效性,则需提前30天通知。如果FDA认为这种通知不充分,FDA将通知申请人,必须提交135天的PMA补充材料或75天的HDE补充材料。 2 HDE持有人必须根据21 CFR 814.39规定的PMA要求提交补充材料。但是,审查《HDE》补充的时限是75天。如果修改需要135天的补充,而需要135天的补充来补充一个PMA,则需要75天的补充来补充一个HDE。
2002年《医疗器械使用者费用和现代化法》(P.L.107-250)修正了《FD&C法》,规定FDA新的责任和权力。该法案的一项重要规定经MDUFMA修订后,第738.5节要求FDA为2002年10月1日或该日之后收到的某些上市前提交或补充品收取使用费。 MDUFA规定的用户收费率因提交申请的类型而异。 然而，根据MDUFMA，30天通知最初不属于须缴纳使用费的申请类型；后来对该法进行了修正，30天通知亦须缴纳用户费。
FDA的指南文件,包括本指南,没有规定法律上可执行的责任。相反,FDA目前对某一专题的想法,只应视为建议,除非引述具体的规章或法规要求。在FDA的指导意见中使用这个词意味着建议或建议某种东西,但并不要求。
II. 提交30天通知的哪些修改符合条件?
可能影响该器械安全或有效性的变更,可能有资格作为30天通知提交,这些变更包括:
• 改变制造程序;或
• 制造方法的变化;
但是,如果这些变化也改变完成器械的性能或设计规格或指定的物理或化学规格,7 在这种情况下,PMA持有人应提交180天PMA补充8或实时审查PMA补充9。在这种情况下,HDE持有人必须提交75天的HDE补充材料。 10以下的例子包括制造程序变化或制造方法变化,当它们影响器械的安全或有效性时,很可能有资格得到30天的通知。
5 本指南文件中所有提及第738节之处均指《联邦食品、药品和化妆法》(《FD&C法》)第738节。 21 U.S.C.379j。 7 改变器械的性能或设计规格、电路、部件、成分、操作原理或物理布局,须作为PMA补充提交。 21 CFR 814.39(a)(6)。 8 第515节项下的180天补充是对经核准的上市前申请或上市前报告的补充,不是小组轨道补充,要求对其组成部分作重大修改,21 U.S.C. 379i(4)(C)。 9 实时补充是对经核准的上市前申请或上市前报告的补充,其中要求对该器械稍作改动,例如对器械的设计、软件、灭菌或标签稍作改动,申请方已请求,而且FDA已批准举行会议或类似论坛,共同审查和确定补充的状况。 21 U.S.C. 379i(4)(D)。 同一设施内的灭菌过程参数
一般而言，对下列变更宜提前30天通知：
- 灭菌剂量检查；
- 灭菌地点使用的曝气时间。
制造程序
一般而言，若您变更下列程序，可能需要提前30天通知：
- 将自动切割过程改为人工切割过程；
- 将手动控制机械加工改为使用计算机数字控制（CNC）的制造工艺；
- 将手工缝纫改为自动化缝纫过程；
- 在现有手工焊接工艺基础上，增加将高压电容器导线连接到高压印刷电路板组件的替代自动焊接工艺。
焊接工艺
一般而言，若您变更下列内容，可能需要提前30天通知：
- 在将导线连接到可植入脉冲发生器（IPG）连接线的电阻焊接工艺中，增加点激光焊接；
- 将制造过程从电阻焊接改为激光焊接。
（注：以使用与最初经过验证的参数相同的器械替换器械的有效变更，不需要30天通知。）
清洁方法
一般而言，若采用清洁方法清除制造残留物，下列变更可能需要提前30天通知：
- 改变PCBA（印刷电路板组件）的洗涤程序，以提高程序效率并降低费用；
- 用半自动基底清洗器取代目前用于去除器械中剩余制造材料的人工清洁程序。
材料
一般而言，对下列事项的变更，似宜提前30天通知：
- 润滑油；
- 用于回流焊的助焊剂。
制造、储存或分销设施的环境条件
一般而言，下列情况可能适宜提交30天通知：
- 在现有制造空间上增加新的洁净室变更；
- 从ISO第4类环境改为ISO第5类环境；
- 将配方室迁至制造设施内。
供应商
- 若部件、材料或服务供应商的规格一般未变，下列情况下可酌情提前30天通知：
- 使用另一供应商对部件进行激光焊接；
- 增加原材料供应商；
- 为紫外染色光谱增加另一供应商，以采购眼内透镜；
- 改变灭菌测试样品的灭菌测试场地。
这些改动应作为30天通知提交,但只有材料对器械的性能至关重要,如制造商确定的那样。如果材料对器械的性能并不关键,则任何改动均应作为定期报告的一部分提交(通常称为年度报告)。
但请注意，如果制造变更涉及为关键部件增加第二个供应商，且该部件规格不同，则30天通知不合适，因为规格已经改变。 21 CFR 814.39(a)(6)。PMA持有人应酌情提交180天PMA补充或实时审查PMA补充。同样,在这些情况下,HDE持有人应提交一份75天HDE补充材料。 21 CFR 814.108。
就本指南文件而言,供应商是指独立于制造商提供制造商部件的质量管理体系的任何人,其中包括可能属于制造商组织的一部分、但根据单独的质量管理制度运作的供应商。换言之,如果供应商不是制造商内部审计(质量审计)范围的一部分,然后,供应商接受一个单独的质量管理制度,并被视为内部供应商。对内部供应商的控制方式与对外部供应商的控制方式相似,需要30天的通知,以修改通常提交供更换供应商的改动。
一般而言，对于变更进货部件、原材料、在制品、加工中器械或已完成器械的质量控制测试，可能宜于提前30天通知，例如：
- 在灭菌前对非灭菌样品进行终端产品热质检测；
- 消除某些在工艺中或最终器械上的试验，以减少试验冗余、浪费，或更高效地使用在工艺中选定的试验样品；
- 取消某一过程内检查步骤中接受部件的拒收标准；
- 增加检查步骤，直接应对器械的现场故障。
改变所用工艺类型（例如将某一部件从机加工改为注射成型），可能适于作为30天通知提交。
符合21 CFR 814.39(d)(2)下“特殊PMA补充物——影响的变化”的修改,以适应质量控制或制造工艺的变化,增加新的规格或测试方法,或另外提供纯度、身份、强度的保证,器械的可靠性可以作为“特殊PMA补充材料—— 正在发生的变化”或30天通知提交。可以作为特别PMA补充加以审查的制造变化一般是那些在质量控制或制造过程中增加一个步骤以加强安全但不影响有效性的制造变化。如果有效性也受到影响,这些改动应作为30天通知提交。
上述例子只是说明性的,并非详尽无遗。FDA题为 " 30天通知 " 的指南中载有适合提交30天通知的改动的更多例子。“需上市前批准器械的修改——PMA补充决策程序。”
III. 哪些变更不符合30天通知提交条件？
FDA认为不符合提交30天通知条件的变更实例包括为满足以下变化而对制造进行的任何必要变更:
• 完成器械的制造/消毒地点;
• 器械设计或性能规格;
• 材料规格或
• 器械操作软件。
FDA建议,为这些变化提交的材料的形式是180天的PMA补充材料、实时补充材料、工地改变补充材料或75天的HDE补充材料,关于适当补充类型的补充资料,参考FDA指南“需上市前批准器械的编码——上市前核准器械补充决策过程”15 以及关于工地变动的补充资料。
14 CFR 21 § 820.3(l)将完成的器械定义为适合使用或能够起作用的任何器械的任何器械或附属器械,无论是否包装,贴标签或灭菌 内容和提交材料。”
在定期报告中必须提交对制造程序或制造方法的修改,但不影响器械的安全或有效性,17 根据该法第515节须在上市前获得批准的器械,也须遵守PMA批准令规定的定期报告要求。 18 FDA通常规定,PMA持有人应在原PMA批准之日起一年后提交报告,此后每年提交报告。因此,定期报告通常称为年度报告。关于年度报告的补充资料,请参看FDA的指南文件“核准上市前批准申请年度报告”。 19
如果30天通知除制造变化外还包含器械设计或标签变更,然后,提交将自动转换为180天的PMA或75天的HDE补充材料,并相应审查。
IV. 30天通知的内容
30天通知必须载有:21
o 对变化的描述(还应包括任何说明性说明);
o 支持这一变化的数据或信息摘要,例如,一些简要的页面,概述主要结果;
o 说明更改是根据FD&C法第520(f)节和21 CFR.第820部分的要求作出的。
30天通知还应载有:
o 器械说明;
o 确定将进行变革的制造设施;
o 变化的原因,包括说明所发生的任何不利事件或实地故障;
o 酌情提供辅助数据附录。
支持变更的数据或资料摘要应包括:
为识别、记录、验证、审查和核准30天通知中提交的制造变化而确立的程序摘要;
上市前批准前的决策过程
o 说明您将如何监测和控制您打算改变的任何制造工艺;
o 已完成的验证研究摘要,其中表明,在不显著改变最终器械的操作的情况下,可以进行制造变化。 这一摘要应包括:
• 关于接受标准的说明;
• 说明抽样规模统计理由的资料;
· 所发生任何偏离清单;
· 确定偏离结果的影响;
• 解释如何执行变更控制程序,包括是否修改了制造指令或质量控制指令,或制造规格。
此外,如果制造变化涉及:
• 改变对器械性能至关重要的部件或原材料供应商;或
• 使用新的承包商进行制造工艺或质量控制测试。
您还应描述对部件或原材料实行控制的类型和程度,包括所收到材料的规格和即将接受活动的说明。此外,您还应描述为评价部件或材料的使用情况而完成的任何测试,并包括数据摘要。如果合同制造商正在制造21 CFR 820.3(l)中定义的成品器械,然后,30天的通知是不适当的,变更应作为制造工地变更补充材料提交。
V. 就30天通知、135天PMA补充或75天HDE补充采取行动
如果变更符合30天通知的条件，且您已在30天通知中向FDA提交了完整资料，您可在FDA收到通知之日起30天后分发该器械，除非FDA通知您该30天通知不充分。
不过,如果您所提供的资料不够充分,在收到后30天内,FDA将通过电子邮件23或信件通知你,一份135天的PMA补充或一份75天的HDE持有者补充。
需要提交75天HDE补充材料的监管通信，应说明接受该变更所需的补充资料或行动。
若在收到30天通知和支付用户费后30天内未采取任何行动,可不经FDA进一步采取行动分发该器械。
VI. 提交30天通知
为便于审查您的30天通知，您应在随函中清楚、显著地标明该提交为30天通知；使用“30-Day Notice”等大字体和粗体是可取的。如未能正确识别提交类型，FDA可能将其作为PMA或HDE补充申请处理。
申请人须向适当中心提交一份电子副本(eCopy):
• 对于由CDRH监管的器械,将其发送到CDRH eCopy提交地址显示的当前地址。
• 对于受CBER监管的器械,发送到CBER eCopy提交地址/ucm385240.htm上显示的当前地址。
eCopy必须附上你签名的附信的单一纸面副本。 26 30天通知的现行收费结构见:
VII. 30天通知用户收费例外
根据该法第738(a)(2)(B)条,下列提交材料无须缴纳使用费。
• HDE和HDE补充品,包括作为30天通知报告的有害物质补充品;
• 专门为儿科人口提供的任何PMA或PMA补充;或
• 由州或联邦政府实体提交的PMAs或PMA补充材料,除非所涉器械要商业分发。
§ 25 第515(d)(6)(A)(二)节和738(a)(2)(A)(六)节。 26 请参考FDA的指导意见,“医疗器械提交eCopy计划”([参见原文链接]),有关 eCopy 程序的更多信息。
脚注
[^1]: 21 U.S.C.360e(d)(6)(A)
[^2]: 21 CFR 814.39(f)、814.108
[^3]: 21 CFR 814.108
[^4]: 21 CFR 814.108和814.114. 该文件旨在就FDA认为符合30天通知条件的变化和一般不符合条件的变化提供指导。
[^6]: 21 U.S.C. 379j(a)(2)(A)(六)
[^10]: 21 CFR 814.108
[^11]: 为本指南的目的,现有制造空间可以包括新建的空间或建筑物,只要这些空间或建筑物包括在单一的 " 机构标识符（FEI） " (FEI)之下。
[^12]: 21 CFR 814.39(b)o 细菌内毒素试验试验实验中变化的样本大小;
[^16]: 补充 - 内容 - 提交 -
[^17]: 21 CFR 814.39(b)、814.126(b)(1)
[^18]: 21 CFR 814.82(a),21 CFR 814.84(b)
[^19]: 上市前批准前的申请 -pma
[^20]: 21 CFR 814.39(a)
[^21]: 21 U.S.C.360e(d)(6)(A)(一)和21 CFR § 814.39(f)。o 取样方法的统计依据,如果您计划通过例行取样和独立测量来核实改变的过程;
[^22]: 21 CFR 814.39(a)(3)
[^23]: 关于与CBER的电子邮件通信的更多信息,请见SOPP 8119:电子邮件的使用
[^24]: 21 CFR 814.39(f)、814.108