COMBINE 计划安全报告赞助商指南深度解读：CTR、MDR 与 IVDR 联合研究的安全事件管理
文件来源： COMBINE Programme - Project 2: Safety Reporting in Combined Studies - Sponsors' Guide (September 2026)
发布机构： 临床试验协调与咨询组 (CTAG) 与医疗器械协调组 (MDCG) 联合背书
适用范围： 同时受 CTR (EU) No 536/2014、MDR (EU) 2017/745、IVDR (EU) 2017/746 多部法规管辖的联合研究 (Combined Studies)
一、背景与意义
1.1 什么是联合研究？
联合研究 (Combined Studies) 是指同时受多个法律框架管辖的临床研究，具体涉及以下法规的任意组合：
| 法规 | 适用领域 | 核心文件术语 |
|---|---|---|
| CTR (EU) No 536/2014 | 药物临床试验 | 方案 (Protocol) |
| MDR (EU) 2017/745 | 医疗器械临床调查 | 临床调查计划 (CIP) |
| IVDR (EU) 2017/746 | 体外诊断性能研究 | 临床性能研究计划 (CPSP) |
典型场景： 伴随诊断 (CDx) 与治疗药物的联合临床试验、使用医疗器械给药系统的药物研究、同时评估 IVD 设备与药物疗效的研究等。
1.2 为什么需要本指南？
三大法规在安全事件定义、报告时限、严重性标准和因果关系评估方面存在显著差异。在联合研究中，申办者 (Sponsor) 需要同时满足所有适用法规的要求，协调各法规之间的差异。COMBINE 计划第 2 期项目旨在澄清如何在联合研究中统一适用 CTR、MDR 和 IVDR 的安全报告要求。
二、三大法规安全报告体系对比
2.1 核心定义差异
| 概念 | CTR | MDR | IVDR |
|---|---|---|---|
| 不良事件 (AE) | 受试者出现的任何不利医学事件（包括异常实验室发现），不论是否与治疗有因果关系 | -- | -- |
| 严重不良事件 (SAE) | 导致死亡、危及生命、需要住院/延长住院、永久性严重残疾、先天性异常、需要干预的重要医学事件 | 导致死亡、健康状态严重恶化（包括致命或危及生命的疾病、永久性身体功能损害、需要医学/手术干预以防上述情况） | 同 MDR |
| 器械缺陷 (DD) | -- | 器械特性或性能的不足/缺陷，包括使用错误、已提供信息的不充分性 | 同 MDR |
| 严重性判定 | SAE 标准列表 | 严重事件标准不完全与 CTR 一致 | 同 MDR |
2.2 严重性标准统一建议
本指南的核心贡献之一是提出了联合研究中统一的严重性判定方法：
- 生命威胁 (Life-threatening)： CTR 严格定义为"事件发生时患者处于即刻死亡风险"；MDR/IVDR 则涵盖更广泛的健康状态严重恶化
- 住院标准： CTR 明确区分首次住院与延长住院；MDR/IVDR 使用"需要医学或手术干预"
- 统一原则： 在联合研究中，研究者应按最严格的标准评估严重性，即只要满足任一法规的严重性标准即应报告为严重事件
三、研究者职责
3.1 严重性评估
研究者必须依据方案中定义的严重性标准评估每个安全事件。对于联合研究，方案应清晰描述如何将三部法规的严重性标准协调一致。
3.2 因果关系评估
研究者需要评估安全事件与以下各要素之间的因果关系：
| 评估对象 | CTR | MDR | IVDR |
|---|---|---|---|
| 试验用药物 (IMP) | 必须 | -- | -- |
| 辅助药物 (AxMP) | 必须 | -- | -- |
| 试验用器械 (IMD) | -- | 必须 | -- |
| 试验用 IVD (IIVD) | -- | -- | 必须 |
| 研究程序 | 必须 | 必须 | 必须 |
关键注意事项：
- 不同法规使用不同的因果关系术语：CTR 使用"合理的可能性 (reasonable possibility)"，MDR/IVDR 使用"直接或间接归因于 (directly or indirectly attributable to)"
- 研究者应对所有适用的因果关系维度进行独立评估
- 对于双赞助/多赞助研究，需要建立跨赞助者的通信机制
3.3 报告时限
| 法规 | 首次报告 | 后续更新 |
|---|---|---|
| CTR (SUSAR) | 致命/危及生命: 7 天; 其他 SAE: 15 天 | 有新信息时: 8 天（致命/危及生命）或 15 天 |
| MDR (SAE + DD) | 致命/危及生命: 7 天; 其他严重事件: 15 天 | 有新信息时更新 |
| IVDR (SAE + DD) | 致命/危及生命: 7 天; 其他严重事件: 15 天 | 有新信息时更新 |
联合研究中的时限统一建议： 本指南建议将所有法规的报告起始点 (Day 0) 统一为研究者首次知悉事件的日期，并使用所有适用法规中最短的时限。
四、赞助者职责
4.1 因果关系评估审核
赞助者必须审核研究者的因果关系评估。如果赞助者不同意研究者的评估，以下原则适用：
- CTR： 如果赞助者认为有合理可能性，即使研究者否认，仍需报告为 SUSAR
- MDR/IVDR： 如果研究者或赞助者中任一方认为有因果关系，均需报告
4.2 安全信息报告流程
本指南详细区分了五种报告场景：
场景 1：仅与 IMP 相关的 SAE
- 按 CTR 要求向 EudraVigilance 报告
- 通知器械/IVD 赞助者（如为不同赞助者）
场景 2：仅与器械 (IMD) 相关的严重事件 + DD
- 按 MDR 要求向国家主管部门 (NCA) 报告
- 通知药物赞助者
场景 3：仅与 IVD (IIVD) 相关的严重事件 + DD
- 按 IVDR 要求向 NCA 报告
- 通知药物赞助者
场景 4：与 IMP 和 IMD/IIVD 均相关的联合事件
- 同时按 CTR 和 MDR/IVDR 各自的要求报告
- 向所有相关赞助者通报
- 需要特别说明联合因果关系
场景 5：与研究程序相关但与 IMP/IMD/IIVD 无关的事件
- 根据各法规对"研究程序相关事件"的具体要求处理
- CTR: 视方案是否有豁免条款
- MDR/IVDR: 通常需要报告
4.3 安全报告时限统一方案
本指南最重要的创新之一是提出了联合研究安全报告的统一时限框架。鉴于三部法规的报告时限并非完全一致，指南建议：
- 致命或危及生命事件：赞助者在 Day 0 后 7 个日历日内向相关机构报告
- 其他严重事件：赞助者在 Day 0 后 15 个日历日内报告
- 后续更新：有新的有意义信息时，在 8 个日历日内提交更新报告
- 定期安全报告 (PSR/DSUR)：按各法规要求的周期提交
注意： 本指南中对报告时限的统一修改仅适用于指南而非主要立法中规定的时限。当立法本身明确规定的时限与指南建议不一致时，以立法为准。
五、紧急安全措施 (Urgent Safety Measures)
当研究中出现可能对受试者安全构成即刻风险的情况时：
- CTR： 赞助者可立即采取临时安全措施，并在实施后通知有关成员国
- MDR/IVDR： 赞助者可中止或暂停临床调查/性能研究
联合研究中的协调原则：
- 如果安全问题涉及药物和器械/IVD 两个组件，两个赞助者需要协调紧急措施的实施
- 一个组件的安全问题可能影响另一个组件的获益-风险评估
- 所有紧急措施的决定及其理由应同时通知所有适用的 NCA
六、特殊场景指南
6.1 伴随诊断 (CDx) 性能研究中仅使用剩余样本
当 CDx 性能研究仅使用已采集的剩余样本（非专门为研究采集），且不影响患者管理决策时：
- IVDR 安全报告义务大幅减轻
- 仍需遵守各国家层面的特殊要求（详见指南附件 2）
6.2 非 MDR 第 62(1) 条目的的临床调查
对于不属于合格评定程序的临床调查（如纯学术研究性质）：
- MDR 安全报告要求可能不完全适用
- 需要参考各成员国的国家法规要求
七、附件：各国安全报告路径差异
7.1 MDR 临床调查安全报告（附件 1）
指南附件 1 详细列出了各欧盟成员国在以下三类临床调查中的具体安全报告要求：
- MDR 第 62(1) 条和第 74(2) 条临床调查：用于合格评定目的的调查或 CE 标记器械超出预期用途使用
- MDR 第 74(1) 条临床调查：涉及额外侵入性或负担性程序的 PMCF 调查
- MDR 第 82 条临床调查：可能适用国家立法的调查
报告内容要求根据 MDCG 2020-10/1 rev.1 指南：
- SAE + DD 报告（按器械因果关系）
- 定期安全报告
- 结束/暂停通知
- 其他类型的安全报告（如偏差报告）
7.2 IVDR 性能研究安全报告（附件 2）
附件 2 同样详细列出了各成员国在以下类型性能研究中的安全报告要求：
- IVDR 第 58(1) 和 58(2) 条：涉及 CDx（非仅使用剩余样本）的性能研究
- IVDR 第 70(2) 条：CE 标记器械超出预期用途的性能研究
- IVDR 第 70(1) 条：涉及额外侵入性或负担性程序的 PMPF 研究
- 仅使用剩余样本的 CDx 性能研究：根据国家立法确定
八、对制造商的实务建议
8.1 方案设计阶段
- 强烈建议采用单一方案方法：将 Protocol、CIP 和 CPSP 整合为一份文件
- 方案中必须明确描述各法规的安全定义、严重性标准、因果关系评估方法和报告时限
- 建立跨赞助者的通信机制和职责分工
- 明确研究者的记录和报告义务
8.2 研究实施阶段
- 确保所有研究者充分了解联合研究的安全报告特殊要求
- 建立双向沟通机制：研究者<->赞助者、赞助者<->赞助者
- 对安全事件及时进行多维度评估（严重性、因果关系、器械缺陷）
- 使用适当的系统和工具记录和报告
8.3 报告工具选择
| 法规 | 报告系统 | 表单 |
|---|---|---|
| CTR | CTIS (EudraVigilance) | CIOMS 表格 |
| MDR | 各国 NCA 系统 / EUDAMED（未来） | MDCG 2020-10/1 表格 |
| IVDR | 各国 NCA 系统 / EUDAMED（未来） | MDCG 2024-4 表格 |
8.4 避免重复报告
指南特别指出，同一安全事件可能需要通过不同系统向不同机构报告。赞助者应：
- 在各报告中明确标注该事件已通过其他法规渠道报告
- 使用统一的事件标识符以便交叉引用
- 避免同一事件在同一法规下通过不同渠道重复报告
九、对行业的深远影响
9.1 规范统一化的里程碑
COMBINE 计划的安全报告指南是欧盟医疗产品监管一体化进程中的重要里程碑。它首次在官方层面提供了跨 CTR/MDR/IVDR 三大法规的安全报告协调指南，为联合研究的合规实施提供了急需的实务指引。
9.2 伴随诊断开发的推动
随着精准医疗的发展，CDx + 药物联合研究日益增多。本指南为此类研究的安全报告提供了清晰框架，将有助于：
- 降低赞助者在联合研究中面临的合规不确定性
- 简化多法规安全报告的操作流程
- 促进更多 CDx 产品的开发和上市
9.3 尚未解决的问题
指南明确指出，当前法律框架下无法完全解决的问题正在收集整理，将通过利益相关者协商形成反思文件 (Reflection Paper)，为未来联合试验专门立法框架的制定提供依据。
十、关键术语表
| 缩写 | 全称 | 中文 |
|---|---|---|
| IMP | Investigational Medicinal Product | 试验用药物 |
| AxMP | Auxiliary Medicinal Product | 辅助药物 |
| IMD | Investigational Medical Device | 试验用医疗器械 |
| IIVD | Investigational In Vitro Diagnostic Medical Device | 试验用体外诊断医疗器械 |
| CI | Clinical Investigation | 临床调查 |
| PS | Performance Study | 性能研究 |
| CDx | Companion Diagnostic | 伴随诊断 |
| AESI | Adverse Event of Special Interest | 特别关注的不良事件 |
| SUSAR | Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction | 可疑的非预期严重不良反应 |
| DD | Device Deficiency | 器械缺陷 |
| NCA | National Competent Authority | 国家主管部门 |
| CTIS | Clinical Trials Information System | 临床试验信息系统 |
| PMCF | Post-Market Clinical Follow-up | 上市后临床跟踪 |
| PMPF | Post-Market Performance Follow-up | 上市后性能跟踪 |
本文基于 COMBINE Programme Project 2 Sponsors' Guide (September 2026) 进行深度解读。该指南经临床试验协调与咨询组 (CTAG) 和医疗器械协调组 (MDCG) 背书，但不代表欧盟委员会的官方立场，不具有法律约束力。